结直肠癌肺转移的发生机制及治疗策略.pdf

结直肠癌肺转移的发生机制及治疗策略徐国徽1,2，马德宁1,21浙江省肿瘤医院结直肠外科浙江杭州3100222中国科学院杭州医学研究所浙江杭州310018马德宁浙江省肿瘤医院结直肠外科副主任医师，医学博士，副教授，硕士研究生导师。是浙江省551高层次人才“医坛新秀”，浙江省肿瘤医院人才振兴“30计划”青年骨干，曾获得第四届“钱潮杯”手术视频结直肠外科组一等奖。担任浙江省抗癌协会大肠癌专委会青年委员会副主任委员、肿瘤微创诊治专委会青年委员会委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专家委员会委员，中国NOSES联盟浙江省分会青年委员会理事。主持国家自然科学基金青年项目1项，浙江省自然科学基金项目1项，卫生厅课题1项，临床横向课题1项。参与十三五重点研发专项肺癌和结直肠癌筛查多中心随机对照研究及卫生经济学评价，以及多项国家自然科学基金面上项目。结直肠癌全球发病率居恶性肿瘤第三位1，国内居恶性肿瘤第二位2，死亡率也较高。结直肠癌患者就诊初治时的肿瘤状态和分期，影响着患者的治疗决策和预后。目前结直肠癌患者的5年生存率约为65.1%，但 晚 期 即 期 患 者 的 5 年 生 存 率 仅 为15.1%3。初次就诊时有10%22%的结直肠癌患者发生肺转移，而手术治疗是目前结直肠癌肺转移的主要手段，患者术后 5 年总生存（overall survival，OS）率可达50%，但术后复发率仍高达68%，主要复发部位是剩余的肺组织4。结直肠癌肺转移的治疗是外科医师面临的难题，本文结合文献就结直肠癌肺转移的发生机制及治疗策略综述如下。1发生机制肿瘤的转移不仅依赖于癌细胞本身，肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）在其中也发挥重要作用，肿瘤在发展过程中，会与TME基质不断地相互作用。肿瘤相关成纤维细胞（cancer associated fibroblasts，CAF）作为基质中的主要细胞，通过摘要结直肠癌发病率逐年上升，且死亡率位于肿瘤疾病的前五位。远处转移和复发是影响结直肠癌患者预后的主要因素，肝脏是结直肠癌患者转移最常见的靶器官，其次是肺脏。未经治疗的结直肠癌肺转移患者5年总生存（overallsurvival，OS）率不足5%，对于肺转移患者的积极治疗是十分有必要的。目前结直肠癌肺转移的主要治疗方式是手术切除，其他治疗方式也在不断发展。本文结合文献对结直肠癌肺转移的发生机制及治疗策略进行综述。关键词结直肠癌；肺转移；预后；手术；化疗DOI:10.19668/ki.issn1674-0491.2023.03.002中图分类号:R735.3文献标志码:A通信作者，E-mail：Advances in the mechanism and treatment strategy of colorectal cancer lung metastasisXu Guohui1,2,Ma Dening1,21 Department of Colorectal Surgery,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,Zhejiang,China;2 Hangzhou Institute of Medical Research,Chinese Academy of Sciences,Hangzhou 310018,Zhejiang,ChinaAbstractThe incidence of colorectal cancer has been increasing year by year,and its mortality rate ranks among the top fivefor cancer diseases.Distant metastasis and recurrence are major factors that affect the prognosis of colorectal cancer patients,with the liver being the most common organ for metastasis,followed by the lung.The 5-year overall survival(OS)rate for untreated colorectal cancer with lung metastasis is less than 5%,highlighting the need for aggressive treatment in patients withlung metastasis.While surgical resection remains the primary treatment for colorectal cancer lung metastasis,significant advancements have also been made in other treatment modalitie.This article provides a comprehensive review of the mechanism andtreatment strategy advances in colorectal cancer lung metastasis,based on relevant literature.Keywordscolorectal cancer,lung metastasis,prognosis,surgery,chemotherapy结直肠肛门外科 2023年6月 第29卷 第3期Journal of Colorectal&Anal Surgery Vol.29 No.3 Jun.2023206多种途径和肿瘤细胞相互作用，促进或抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。目前认为 CAF 主要来源于组织驻留成纤维细胞，在肿瘤细胞的不断刺激下转化为CAF5，其他来源包括骨髓来源的间充质基质细胞转化6，脂肪细胞的转化7等。CAF通过不同的分类方式被分为多种亚型，但是在结直肠癌中，CAF主要被分为CAF-A和CAF-B这两种不同基因表达的亚型8。CAF是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的主要成分和ECM重塑的主要作用细胞，以保持基质稳定。CAF可以促进免疫逃逸，在结直肠癌中能够募集单核细胞并促进其黏附于肿瘤细胞从而发挥抑制自然杀伤细胞（NK细胞）的作用，创造了免疫抑制环境9。此外CAF还可促进巨噬细胞极化为免疫抑制和肿瘤促进表型10-11。结直肠癌肿瘤细胞和TME共同促进了结直肠癌的肝转移、肺转移。2手术治疗2 2.1 1手术原则手术原则对于结直肠癌肺转移患者，既往的切除标准是：（1）所有的肺转移病灶可切除；（2）患者可以耐受手术；（3）原发病灶可以得到控制；（4）胸外没有转移病灶（可切除的肝转移病灶除外）。NCCN指南12提出结直肠癌肺转移的手术治疗策略：（1）根据肺转移病灶的解剖位置和程度，能够完全切除转移病灶并保证足够的肺功能；（2）原发肿瘤必须可实现R0切除；（3）对于可切除的病灶，可以考虑单独或与原发病灶共同手术切除。中国肿瘤整合诊治指南（CACA）中关于肺转移的手术原则是：（1）可切除性肺转移，推荐R0切除；（2）肺外有不可切除病灶时不建议手术切除；（3）肺转移病灶切除后剩余肺组织必须能维持足够的肺功能；（4）肺外可切除病灶可同期或分期处理。结直肠癌肺转移的切除标准经过多年的发展逐渐完善，手术主要强调达到R0切除的同时保留患者足够的剩余肺组织和肺功能，以保证患者的生活质量13。近年来随着手术技术的进步及胸腔镜的应用，术者可以在达到R0切除的情况下，尽可能保留健康肺组织，且术后患者的生存情况得到明显的改善。因此应尽可能有效地评估患者情况，积极给予患者手术机会。2 2.2 2手术方式手术方式开胸根治性肺切除术一直以来是转移性肺肿瘤的标准治疗方法14。该术式具体的手术入路方式取决于肺转移瘤的大小、数量和部位15，常见的手术方式包括楔形切除术、肺叶切除术、肺段切除术和全肺切除术。近年来微创胸腔镜手术（video-assistedthoracoscopic surgery，VATS）逐渐成熟，并发展为临床标准手术方式16。行VATS的患者切口小，恢复快，但无法双手触诊，存在遗漏不可见的微小转移病灶的可能17；随着影像学技术的不断进步，高分辨率CT可以有效地发现肺内亚厘米级转移病灶，为手术提供精确的指导。对于多发或深部转移患者，激光切除是更好的选择，但无法实现R0切除18。2 2.3 3手术切除的预后手术切除的预后R0切除后的结直肠癌肺转移患者5年OS率远高于仅接受化疗的患者19-20。既往回顾性研究结果表明结直肠癌肺转移切除术后患者的5年OS率为35%45%，10年OS率为20%30%4,21-22。我中心收集了2006年9月至2022年8月的1 402例结直肠癌肺转移患者的临床资料进行分析，其中124例接受了肺转移瘤切除术，生存预后分析结果显示接受肺转移瘤切除术患者的生存期远优于其他治疗方式（图 1A）。一项纳入19952006年期间的1 684例患者的荟萃分析在预后研究中纳入了人口统计学特征、原发肿瘤特征、肺转移瘤特征、转移时间、开胸前的CEA水平及原发病灶和肺转移病灶的不同类型等内容进行分析，结果发现肿瘤的多发转移、胸淋巴结受累及开胸前的CEA水平升高与结直肠癌肺转移患者较差的预后有关23。结直肠癌肺转移患者预后的影响因素除与转移病灶有关外，和原发病灶的位置也有一定的关系。研究表明，左半结肠癌和直肠癌患者转移瘤切除术后的生存期要优于右半结肠癌患者24，其他研究也发现远端结肠癌和直肠癌的转移瘤患者的生存期更长25-26。目前关于结直肠癌肺转移患者的生存预后分析均为回顾性研究，证据级别不够。但公认通过手术尽可能地R0切除肺转移病灶，保留健康的肺组织能够延长患者的生存期。3局部治疗3 3.1 1经皮消融经皮消融经皮消融是指直接应用能量或化学疗法来破坏局部肿瘤。经皮消融必须在影像学技术（如，CT、MRI、US）引导下，将涂药器置入肿瘤内部从而发挥破坏局部肿瘤的作用。该过程可以在全身麻醉或清醒镇静状态下进行。临床应用最早的是射频消融（radiofrequency ablation，RFA）技术，其目前应用也 较 广 泛。其 他 微 波 消 融（microwave ablation，MWA）和冷冻消融等消融技术也得到发展并应用于结直肠肛门外科 2023年6月 第29卷 第3期207临床。一项纳入566例结直肠癌肺转移患者的研究发现，该566例患者出现1 037处肺部转移病灶并接受RFA 治疗，报告的生存结局与手术获得的结局相当，RFA后观察到的中位OS为62个月，5年OS率为51.5%27。在肿瘤复发较少的情况下，RFA的良好耐受性，很可能为患者多次治疗和延迟恢复全身治疗提供可能。RFA对于23 cm的肺转移病灶有良好的效果，且其良好的耐受性，可使多次反复治疗成为可能27。因此对于不可切除的肺转移病灶，RFA是一种能够良好地改善患者预后的治疗方式。但是RFA治疗对于肺转移的具体疗效目前没有明确的证据，已有正在进行中的前瞻性试验以期明确RFA的疗效28-29。MWA 是一种较新的热消融技术，对比 RFA，MWA除可以通过电解质离子震荡产热外，还可以通过极性分子的高速旋转产热30。因此MWA可以产生比RFA更均匀的消融区31。3 3.2 2放疗放疗立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）是一种无创的局部治疗方法，将辐射能量定向准确地投放到靶点以达到杀灭肿瘤的目的。对于肺转移，SBRT可以治疗RFA难以治疗的转移病灶，对于邻近血管的肿瘤和较大的肿瘤有更好的效果32。SBRT治疗后2年内表现出良好的局部控制33。一项纳入388例结直肠癌转移患者（共500个病灶，肺脏n=209，肝脏n=291）的回顾性研究对SBRT的治疗效果进行了报告，报告的中位随访时间为12.1个月，结果表明肝转移患者的复发率为31.3%，肺转移患者的复发率为10%，在放疗后转移灶得到控制的病例中观察到生存获益34。我中心53例接受放疗的结直肠癌肺转移患者的预后明显优于未行治疗的患者（P=0.003），但是差于手术切除肺转移病灶的患者（图1A）。因此对于无法手术治疗的患者，SBRT和RFA也是有效的治疗方式。近几年新出现的放射性粒子植入技术在治疗腹部切口转移和局部复发的结直肠癌方面表现出了足够的安全性和效果35-36。但应用于结直肠癌肝转移和肺转移中的安全性和良好的效果需要更加进一步的验证和探索。4化疗及其他全身治疗4 4.1 1化疗化疗4.1.1可切除肺转移病灶的化疗针对可切除肺转移病灶的化疗主要分为新辅助化疗和术后辅助化疗。对于可切除的肺转移病灶，新辅助化疗的主要目标是最大程度地缩小肿瘤以实现根治性切除。在这种情况下，首选治疗方案对应于转移性结直肠癌最有效的一线治疗，这是根据患者和肿瘤特征确定的。在治疗期间，应每812周定期对患者重新进行评估，并进行多学科讨论，以确定最佳反应和最合适的手术时机。一项对比新辅助化疗和术后辅助化疗（纳入3 038例结直肠癌患者）的研究发现，对于肝转移或肺转移的患者，新辅助化疗后手术较术后辅助化疗的OS显著改善（47.90个月 vs.42.35个月，HR=0.775，95%CI0.6780.887，P0.002）37。4.1.2不可切除肺转移病灶的化疗对于不可切除肺转移病灶的患者，目前推荐根据患者年龄、体力状况、器官功能和肿瘤负荷选择双药或三药化疗。三药FOLFOXIRI的客观有效率、无进展生存期（progression-free-survival，PFS）均优于双药化疗，但不良反应尤其是骨髓抑制更明显，所以只适用于体力状况（performance status，PS）评分01分、年龄70岁、器官功能佳、肿瘤负荷大的患者。对于不适合强烈治疗者，如年龄70岁、体力状况或器官功能欠佳和肿瘤较小且生长缓慢者，目前推荐的是卡培他滨或5-FU联合贝伐珠单抗治疗6。结直肠癌肺转移患者的具体的化疗方案和疗效目前缺少有力的临床证据，目前多采用肝转移治疗方案，在临床也证明了其具有一定的有效性。但是未来仍需要大样本临床试验来支持肺转移患者的治疗选择。本中心1 402例结直肠癌肺转移患者中，接受化疗的877例患者的OS优于未行化疗患者（P0.0001）（图1B）。造成这种差异的原因考虑可能为部分患者因转移瘤的位置、数量、大小等因素无法行肺转移瘤切除术，其中因术前化疗使原本无法手术的患者获得手术机会后，改善了这部分患者的预后。4 4.2 2靶向和免疫治疗靶向和免疫治疗靶向和免疫治疗由于其特殊性，针对特定患者能够取得较好的治疗效果。一项期试验使用Atezolizumab（一种PD-L1抑制剂）及FOLFOXIRI和贝伐珠单抗的联合疗法改善了既往未经治疗的结直肠癌转移患者的生存期38，其他另有研究发现西妥昔单抗在化疗的同时降低了转移性结直肠癌进展的风险39。曲妥珠单抗-deruxtecan（一种将曲妥珠单抗与拓扑异构酶抑制剂deruxtecan连接起来的结合物）对既往接受过HER2治疗的结直肠癌转移患者有良好的反应40。2018徐国徽等:结直肠癌肺转移的发生机制及治疗策略208609000.250.500.751.00生存率12030手术放疗未行治疗 =0.03 =0.003手术vs 放疗放疗 vs 未行治疗 手术 vs 未行治疗 0.0001时间/月PPP609000.250.500.751.00生存率12030化疗未行化疗 0.0001时间/月P时间/月609000.250.500.751.00生存率12030无肝转移合并肝转移 0.0001P609000.250.500.751.00生存率12030先发生肺转移先发生肝转移 =0.018时间/月P年的一项临床试验证明了西妥昔单抗联合FOLFOX是RAS野生型结直肠癌转移患者的有效标准一线治疗方案41。目前这一治疗方案已被NCCN指南和中国肿瘤整合诊治指南（CACA）推荐为一线治疗方案。而在CSCO指南根据CheckMate 142研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者也被列为一线治疗方案42。此外针对不适合强烈治疗（MSS或MSI-L/pMMR，不限RAS和BRAF突变状态）的患者，根据SOLSTICE研究曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗也被纳入一线推荐治疗43。5结直肠癌肺转移和肝转移的关系结直肠癌肺转移和肝转移的高发病率导致部分患者出现肺转移和肝转移同时存在的情况。因此我中心对结直肠癌肺转移是否合并肝转移进行分析，纳入研究的1 402例肺转移患者中，860例患者在疾病进程中未合并肝转移，其余542例患者发生了肝转移，两组患者的多种临床病理特征存在差异，生存分析结果发现只有肺转移的患者预后明显优于合并肝转移的患者（P0.001）（图1C）。在240例明确肝转移和肺转移发病顺序的患者中，200例患者先发生肝转移，40例患者先发生肺转移，两组患者的临床病理特征只有CEA水平具有统计学意义（P=0.004），其他特征均无明显差异，生存分析表明先发生肺转移患者的预后优于先发生肝转移患者（P=0.018）（图1D）。图图1 1不同结直肠癌肺转移患者的生存曲线图不同结直肠癌肺转移患者的生存曲线图A.手术、放疗和未行治疗患者的生存曲线；B.化疗和未行化疗患者的生存曲线；C.合并肝转移和无肝转移患者的生存曲线；D.先发生肝转移和先发生肺转移患者的生存曲线。CBAD6小结结直肠癌最常转移的器官是肝脏，因此结直肠癌肝转移一直是研究者所关注的重点。近年来结直肠癌肺转移也逐渐得到重视，不断有新的研究聚焦在肺转移，但目前临床所采用的治疗方案仍多沿用肝转移。结直肠癌肝转移的患者的手术目前主要采用保留肝实质的切除术（PSH），研究报告采用PSH和解剖切除的结直肠癌肝转移患者的OS没有明显的区别44，但是非PSH术式与较多的术后并发症及术后短期死亡有关21。关于手术切除范围与肺转移患者术后生存的关系目前缺少有力的研究证据，但目前肝转移相关研究表明，尽可能保留健康组织可以改善患者的预后，因此这一选择在肺转移患者中也可得到应用。未来仍需要大样本的临床研究针对结直肠癌肺转移患者的治疗方案进行验证与选择，以确定最佳的治疗方案。此外，随着对基因突变对肿瘤患者影响的了解逐步加深，临床医师可更深刻地理解转移发生的分子机制，从而对患者进行更加精确的个体化治疗。利益冲突声明利益冲突声明全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。结直肠肛门外科 2023年6月 第29卷 第3期209参考文献1SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global cancer statistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA:a cancer journal for clinicians,2021,71(3):209-249.2ZHENG R,ZHANG S,ZENG H,et al.Cancer incidence andmortality in China,2016J.Journal of the National Cancer Center,2022,2(1):1-9.3Colorectal Cancer Cancer Stat FactsEB/OL.(2023-01-01)2023-05-06.https:/seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html.4INOUE M,OHTA M,IUCHI K,et al.Benefits of surgery for patientswithpulmonarymetastasesfromcolorectalcarcinomaJ.The Annals of thoracic surgery,2004,78(1):238-244.5SAHAI E,ASTSATUROV I,CUKIERMAN E,et al.A framework for advancing our understanding of cancer-associated fibroblastsJ.Nature reviews Cancer,2020,20(3):174-186.6RAZ Y,COHEN N,SHANI O,et al.Bone marrow-derived fibroblasts are a functionally distinct stromal cell population in breastcancerJ.The Journal of experimental medicine,2018,215(12):3075-3093.7BOCHET L,LEHUD C,DAUVILLIER S,et al.Adipocyte-derived fibroblasts promote tumor progression and contribute to thedesmoplastic reaction in breast cancerJ.Cancer research,2013,73(18):5657-5668.8LI H,COURTOIS E T,SENGUPTA D,et al.Reference component analysis of single-cell transcriptomes elucidates cellular heterogeneity in human colorectal tumorsJ.Nature genetics,2017,49(5):708-718.9ZHANG R,QI F,ZHAO F,et al.Cancer-associated fibroblastsenhance tumor-associated macrophages enrichment and suppressNK cells function in colorectal cancerJ.Cell death&disease,2019,10(4):273.10 COMITO G,GIANNONI E,SEGURA C P,et al.Cancer-associated fibroblasts and M2-polarized macrophages synergize duringprostate carcinoma progressionJ.Oncogene,2014,33(19):2423-2431.11 TAKAHASHI H,SAKAKURA K,KUDO T,et al.Cancer-associated fibroblasts promote an immunosuppressive microenvironmentthroughtheinductionandaccumulationofprotumoralmacrophagesJ.Oncotarget,2017,8(5):8633-8647.12 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines).Rectal Cancer.Version 2.2023.EB/OL.(2023-04-25)2023-05-06.https:/www.nccn.org/login?ReturnURL=https:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/rectal.pdf.13 樊代明.中国肿瘤整合诊治指南(CACA)M.天津:天津科学技术出版社,2022.14 RIQUET M,FOUCAULT C,CAZES A,et al.Pulmonary resection for metastases of colorectal adenocarcinomaJ.The Annalsof thoracic surgery,2010,89(2):375-380.15VILLENEUVEP,SUNDARESANR.Surgicalmanagementofcolorectal lung metastasisJ.Clinics in colon and rectal surgery,2009,22(4):233-241.16 MENG D,FU L,WANG L,et al.Video-assisted thoracoscopicsurgery versus open thoracotomy in pulmonary metastasectomy:ameta-analysis of observational studiesJ.Interactive cardiovascular and thoracic surgery,2016,22(2):200-206.17 PERENTES J Y,KRUEGER T,LOVIS A,et al.Thoracoscopic resection of pulmonary metastasis:current practice and resultsJ.Critical reviews in oncology/hematology,2015,95(1):105-113.18 ROLLE A,PERESZLENYI A,KOCH R,et al.Is surgery formultiple lung metastases reasonable?A total of 328 consecutive patients with multiple-laser metastasectomies with a new1318-nm Nd:YAG laserJ.The Journal of thoracic and cardiovascular surgery,2006,131(6):1236-1242.18 OKUMURA T,BOKU N,HISHIDA T,et al.Surgical outcomeand prognostic stratification for pulmonary metastasis from colorectal cancerJ.The Annals of thoracic surgery,2017,104(3):979-987.20 HEINEMANN V,VON WEIKERSTHAL L F,DECKER T,etal.FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumabas first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer(FIRE-3):a randomised,open-label,phase 3 trialJ.TheLancetOncology,2014,15(10):1065-1075.21 DENG G,LI H,JIA G,et al.Parenchymal-sparing versus extended hepatectomy for colorectal liver metastases:a systematicreviewandmeta-analysisJ.Cancermedicine,2019,8(14):6165-6175.22 KECK J,GAEDCKE J,GHADIMI M,et al.Surgical therapy in patients with colorectal liver metastasesJ.Digestion,2022,103(4):245-252.23 PFANNSCHMIDT J,DIENEMANN H,HOFFMANN H.Surgicalresection of pulmonary metastases from colorectal cancer:a systematic review of published seriesJ.The Annals of thoracicsurgery,2007,84(1):324-338.24 CORSINI E M,MITCHELL K G,CORREA A,et al.Effect ofprimary colorectal cancer tumor location on survival after pulmonary metastasectomyJ.The Journal of thoracic and cardiovascular surgery,2021,162(1):296-305.25 YU W S,BAE M K,CHOI J K,et al.Pulmonary metastasectomy in colorectal cancer:a population-based retrospective cohortstudy using the Korean national health insurance databaseJ.Cancer research and treatment,2021,53(4):1104-1112.26 ENGSTRAND J,NILSSON H,STRMBERG C,et al.Colorectal cancer liver metastases a population-based study on incidence,management and survivalJ.BMC Cancer,2018,18(1):78.27 DE BARE T,AUPRIN A,DESCHAMPS F,et al.Radiofrequency ablation is a valid treatment option for lung metastases:experience in 566 patients with 1037 metastasesJ.Annals ofoncology,2015,26(5):987-991.28 GURUSAMY K,CORRIGAN N,CROFT J,et al.Liver resection surgery versus thermal ablation for colorectal liver metastases(LAVA):study protocol for a randomised controlled trialJ.Trials,2018,19(1):105.29 COLLISION TRIAL GROUP,PUIJK R S,RUARUS A H,etal.Colorectal liver metastases:surgery versus thermal ablation(COLLISION)a phase single-blind prospective randomized controlled trialJ.BMC Cancer,2018,18(1):821.30 XIONG L,DUPUY D E.Lung ablation:whats new?J.Journal徐国徽等:结直肠癌肺转移的发生机制及治疗策略210of thoracic imaging,2016,31(4):228-337.31 WRIGHT A S,SAMPSON L A,WARNER T F,et al.Radiofrequency versus microwave ablation in a hepatic porcine radiologyJ.Radiology,2005,236(1):132-139.32 MCPARTLIN A,SWAMINATH A,WANG R,et al.Long-termoutcomes of phase 1 and 2 studies of SBRT for hepatic colorectal metastasesJ.International journal of radiation oncology,biology,physics,2017,99(2):388-395.33 AITKEN K,TREE A,THOMAS K,et al.Initial UK experienceof stereotactic body radiotherapy for extracranial oligometastases:can we change the therapeutic paradigm?J.Clinical oncologyRoyal College of Radiologists(Great Britain),2015,27(7):411-419.34 KLEMENT R J,ABBASI-SENGER N,ADEBAHR S,et al.Theimpact of local control on overall survival after stereotactic bodyradiotherapy for liver and lung metastases from colorectal cancer:a combined analysis of 388 patients with 500 metastasesJ.BMCCancer,2019,19(1):173.35 WANG H,SHI H B,QIANG W G,et al.CT-guided Radioactive 125I Seed implantation for abdominal incision metastasesof colorectal cancer:safety and efficacy in 17 patientsJ.Clinical colorectal cancer,2022,22(1):136-142.36 WANG L,WANG H,JIANG Y,et al.The efficacy and dosimetry analysis of CT-guided 125I seed implantation assisted with3D-printing non-co-planar template in locally recurrent rectalcancerJ.Radiation oncology,2020,15(1):179.37 HAO Z,PARASRAMKA S,CHEN Q,et al.Neoadjuvant versusadjuvant chemotherapy for resectable metastatic colon cancer innon-academic and academic programsJ.The oncologist,2023,28(1):48-58.38 ANTONIOTTI C,ROSSINI D,PIETRANTONIO F,et al.Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer(AtezoTRIBE):a multicentre,open-label,randomised,controlled,phase 2 trialJ.The Lancet Oncology,2022,23(7):876-887.39 ERIC V C,CLAUS-HENNING K,ERIKA H,et al.Cetuximaba