具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型.pdf

应用数学MATHEMATICA APPLICATA2023,36(4):1034-1041具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型丁佳璇,石磊,刘志宏,陈子昂,李迎春(桂林理工大学理学院,广西 桂林 541004)摘要:本文基于HIV病毒在人体内的动态变化过程和人体的两类免疫机制，提出了一种具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型.利用比较原理和极值原理证明了该模型非负解的存在性及有界性.通过定义不同患病阶段下两个关键阈值，并利用李亚普诺夫理论分析了无病平衡点和两类患病平衡点的全局动力学行为.最后，利用数值实例子验证了理论结果正确性.关键词:HIV;反应扩散;Lyapunov函数;稳定性中图分类号:O175.12AMS(2010)主题分类:92D30文献标识码:A文章编号:1001-9847(2023)04-1034-081.引言艾滋病(AIDS)是一种对人体危害性极大的传染病,它由HIV病毒引起.该病毒将人体免疫系统中淋巴细胞作为主要攻击目标,通过破坏大量靶向免疫细胞使得人体丧失免疫功能,从而对人的生命健康造成极大威胁1.由于HIV病毒在人体感染过程极为复杂,病毒动力学模型作为一种工具被越来越多地广泛应用到探究疾病致病机理的研究中来.在早期关于病毒在人体内复制和传播的机理动力学研究,学者们普遍使用Andrei Korobeinikov1于2004年提出的经典病毒模型来分析病毒在人体内感染正常细胞导致患病的过程,HIV病毒在人体内有两种传播方式:1)感染细胞释放病毒后,由病毒感染易感细胞2;2)感染的细胞直接感染易感细胞23.LAI等人4将这两种传播途径全部加入对HIV病毒动力学研究的模型中dSdt=S 1SV 2SI,dIdt=1SV+2SI dI,dVdt=bI V,(1.1)其中,S:=S(t),I:=I(t),V:=V(t)分别代表了易感细胞、受感染细胞、病毒颗粒在t时刻的浓度.易感细胞以的速率繁殖再生,以的速率死亡,以1的速率与游离的病毒颗粒结合转化为受感染的细胞,以2的速率受到受感染细胞的传染转化为受感染的细胞,感染细胞以速率d死亡,病毒颗粒再生速率为b,在自然状态下其以的速率失去活性.近年来,学者们关注用动力学数学模型分析免疫系统对人体内HIV病毒的影响(免疫系统对HIV识别及其清除功能)56,其关注的免疫机制分为两种:1)体液免疫:主要指人体内B细收稿日期:2022-11-08基金项目:广西自然科学基金面上项目(2022GXNSFAA035584)作者简介:丁佳璇,女,汉族,山西人,研究方向:生物数学.通讯作者:石磊.第 4 期丁佳璇等:具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型1035胞产生的抗体与游离的病毒颗粒结合使其失去感染细胞的能力7;2)细胞免疫:体内的特异性免疫细胞可以识别并清除受HIV感染的细胞8.针对体液免疫对人体内HIV病毒的影响,宋利杰7提出如下常微HIV病毒模型S=S 1SV 2SI,I=1SV+2SI dI,V=bI V mV L,L=1V L 1L,(1.2)其中,L:=L(t)为t时刻抗体在体内的浓度.入侵人体的病毒激活免疫反应后,病毒颗粒以m的速率被抗体中和,B细胞以1速率产生抗体,并以1速率被清除.针对系统免疫对人体内HIV病毒的影响,Elaiw8提出如下常微分HIV病毒模型S=S 1SV 2SI,I=1SV+2SI dI IC,V=bI V,C=2IC 2C,(1.3)其中,C:=C(t)为t时刻CTL细胞在体内的浓度.入侵人体的病毒激活免疫反应后,已感染的细胞以速率被免疫细胞甄别出并清除掉,细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)以2速率扩充,并以2速率消亡.模型(1.2)和模型(1.3)分别刻画了HIV病毒在人体引发的两种免疫机制,并未综合考虑两个种免疫机制对人体内HIV病毒影响.因此,非常有必要分析人体内两类免疫机制如何共同影响HIV病毒在人体内的传播行为.此外,人体内细胞和病毒都会随着时间推移自由扩散,且其相关空间运动对人体内病毒传播起着至关重要的作用910.关于考虑空间扩散因素的HIV病毒模型的研究已有一些成果,比如Nauman Ahmed9等人研究了CD4+T细胞扩散二维反应扩散HIV病毒模型、LAI10、秦春阳11等人通过一种具有趋化现象的反应扩散HIV病毒模型研究了免疫细胞的趋化运动对HIV-1感染动力学的影响.然而,现有关于空间扩散的HIV病毒模型鲜有考虑上述两种免疫机制对人体内HIV病毒传播影响.因此,将含有免疫机制常微分HIV病毒模型如(1.2)和(1.3)推广到考虑细胞和病毒扩散行为的反应扩散HIV病毒模型是有意义的.综上所述,本文综合考虑模型(1.2)和模型(1.3)涉及的两种免疫机制,并进一步结合细胞和病毒在人体的局部空间扩散行为提出如下反应扩散HIV病毒模型S d1S=S 1SV 2SI,I d2I=1SV+2SI dI IC,V d3V=bI V mV L,L d4L=1V L 1L,C d5C=2IC 2C,(1.4)其中,S:=S(x,t),I:=I(x,t),V:=V(x,t),L:=L(x,t)和C:=C(x,t)分别表示t时刻x处易感染细胞的密度,感染细胞的密度,病毒颗粒的密度,B细胞释放的抗体的密度和细胞毒性T淋巴细胞CTLs的密度.d1,d2,d3,d4,d5分别对应于各自的扩散系数且均为正常数.系统(1.4)的边界条件为Sn=In=Vn=Ln=Cn=0,和初始条件为S(x,0)=S0(x)0,I(x,0)=I0(x)0,V(x,0)=V0(x)0,L(x,0)=L0(x)0,C(x,0)=C0(x)0.是Rn(n 1)中的一个有界区域,同时的边界是光滑的,是边界上的单位外法向量.论文结构安排如下:第二部分,系统(1.4)解的适定性的证明;第三部分,理论分析模型的1036应用数学2023动力学行为;第四部分,数值实验验证理论结果;第五部分,总结与展望.2.非负解的存在性和有界性生物意义上,总是假设系统(1.4)的初始条件非负.显然,系统(1.4)右端反应函数关于状态变量是利普希茨连续的且一阶可微的,由文14中定理4.9.6可知,系统(1.4)的解存在且唯一.下面给出系统(1.4)有界性的定理.定理2.1设(x,t)=(S(x,t),I(x,t),V(x,t),L(x,t),C(x,t)是系统(1.4)具有非负初始条件的解,则(x,t)非负有界,即存在正常数M 0使得0 S(x,t),I(x,t),V(x,t),L(x,t),C(x,t)6 M,(x,t)0,T.证因为系统(1.4)的初始条件非负,则由极值原理(见文12引理2.1.2)可得S 0,I 0,V 0,L 0,C 0的解是非负的.下证系统解的有界性.由系统(1.4)的第一个方程可得:S d1S 6 S.因此有S(x,t)6S0p(),=M1.将系统(1.4)中第一和第二个方程相加可得:S+I d1S d2I=S dI IC 6 h(S+I),则有S(x,t)+I(x,t)6S0+I0p(),h=M2.因为S有界,则I也是有界的:I(x,t)6I0p(),M2 M1=M3.(2.1)由第三个方程式可得V 也是有界的:V(x,t)6V0p(),bM3q=M4.(2.2)系统(1.4)中的L(x,t),C(x,t)分别来源第三个方程的状态V(x,t)和第二方程中的状态I(x,t),由(2.1)和(2.2)可知,存在正常数M3 0,M4 0,使得limtV(x,t)M4和limtI(x,t)M3.因此,有L(x,t)6L0p(),M41=M5,C(x,t)6C0p(),M32=M6.令M=maxM1,M1,M2,M3,M4,M5,M6,则M为系统(1.4)任意非负解中任一状态变量的上界,证毕.下面讨论系统(1.4)的平衡点(常稳态解).令系统(1.4)右端项等于0,求解相应的线性方程组可获得三种情形下平衡点.(i)当HIV病毒不存在时,则不存在感染的细胞,也不存在受激的免疫细胞与抗体,该系统存在无病平衡点E0:E0=(S0,I0,V0,L0,C0)=(,0,0,0,0).(ii)当HIV病毒入侵人体时,人体内的两种免疫机制启动,B细胞释放的抗体与特异性T细胞参与对感染细胞以及游离的病毒颗粒的消灭与清除.此时,可能存在两种免疫均参与的染病平衡点,其应满足以下方程:S 1SV 2SI=0,1SV+2SI dI IC=0,bI V mV L=0,1V L 1L=0,2IC 2C=0.(2.3)第 4 期丁佳璇等:具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型1037解方程(2.3),得S1=12112+212+12,I1=22,V1=11,L1=b21 121m2,C1=1221+2212 1d122 2d122 d2122(112+212+12).记两种免疫均参与的染病平衡点为:E1=(S1,I1,V1,L1,C1).根据HIV病毒动力学系统(1.4),由下一代矩阵法可得基本再生数:R1=(FV1)=b1S1(d+L1C1)(+mL1)+2S1C1+d.显然,R1的第一部分与通过病毒到细胞的传播途径造成的受感染细胞的平均浓度有关,而第二部分则与通过细胞到细胞的方式造成的受感染细胞的平均浓度有关.(iii)HIV病毒对人体的免疫系统有致命性的打击,例如文13中相关研究结果表明患有HIV病毒的患者在疾病后期免疫功能急剧下降.这是因为HIV病毒可直接感染和损害树突状细胞的功能、能破坏免疫细胞的免疫活性,使机体免疫功能低下或缺失,成功躲过人体免疫系统对它的杀灭和清除,并在人体的细胞内生存复制,引起发病.由此,可能存在不引起免疫反应的染病平衡点,即系统(1.4)中L2 0,C2 0.同理,易得无免疫感染平衡点:E2=(S2,I2,V2,L2,C2),其中,S2=d1b+2,I2=b1+2 dd(1b+2),V2=b(b1+2 d)d(b1+2),L2=0,C2=0.定义阈值:R2=1bd+2d.注意:与R1不同的是,R2不涉及两种免疫机制相关参数.3.动力学理论分析本节将利用Lyapunov函数技巧、LaSalle不变原理分析系统(1.4)全局动力学行为.定理3.1对于系统(1.4),1)当R2 1时,两种免疫机制均参与下的染病平衡点E1是全局渐近稳定的:3)当R2 1时,无任何免疫机制均参与下的染病平衡点E2是全局渐近稳定的.证1)首先,定义Lyapunov函数:LV0(x,t)=(S S0 S0lnSS0)dx+Idx+1V dx+m11Ldx+2Cdx.求Lyapunov函数沿系统(1.4)的导函数,并化简得dLV0(x,t)dt|(1.4)=(S S0)2S+d(R2 1)I m11L 2Cdx 0(S0S2d1|S|2)dx.显然,当R2 1时,dLV0(x,t)dt|(1.4)=0时,当且仅当I=L=C=0,S=S0时dLV0(x,t)dt=0.因此,根据LaSalle不变原理14,当R2 1时,染病平衡点E1是全局渐近稳定的.3)定义Lyapunov函数:LV2(x,t)=(S S2 S2lnSS2)dx+(I I2 I2lnII2)dx+1S2(V V2 V2lnVV2)dx+m11S2Ldx+2Cdx.该Lyapunov函数关于时间t求偏导:dLV2(x,t)dt|(1.4)=(1 S2S)(S 1SV 2SI)+d1Sdx+(1 I2I)(1SV+2SI dI IC)+d2Idx+1S2(1 V2V)(bI V mV L)+d3Vdx+m1S21(1V L 1L)+d4Ldx+2(2IC 2C)+d5Cdx.将平衡点下E2中S2,I2,V2,L2,C2代入上式并化简整理,可得:第 4 期丁佳璇等:具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型1039dLV2(x,t)dt|(1.4)=u(S S2)2S+1S2V2(3 S2SSV I2S2V2IV2II2V)+2S2I2(2 S2SSS2)+22(22I2 1)C+m11S21(11V2 1)Ldx(S2d1S|S|2+I2d2I|I|2+V2d3V|V|2)dx.显然,导函数dLV2dt 1时,无免疫机制参与的有病平衡点E2是全局渐近稳定的,证毕.4.数值模拟本节将利用例子数值讨论理论结果,系统(1.4)各参数值见下表.表4.1系统(1.4)参数值系数单位取值范围来源103+57680.63006602.2564细胞*ul1天10-10文9天10.0001-10文91ul*天10.0001-10文92ul天11 105 10文9d天10.01-10给定ul天10.01-1文9b天11-100给定天10.1-20文9mul天10.01-10给定1ul天10-1文91天10.1-10给定2ul天10.01-10给定2天10.1-1给定固定空间有界域=0,则空间长度为,时间单位为1周.参照文911关于HIV模型中扩散系数值的选取,设扩散系数为d1=0.4,d2=0.2,d3=0.01,d4=0.3,d5=0.2.图4.1和图4.4为两种免疫机制均参与的系统(1.4)状态变量变化的数值模拟图.令初值为S0=500(正常成人的CD4阳性的T淋巴细胞浓度范围为500-1600个/ul)、I0=200、V0=0.1(在正常水平下,人体内HIV病毒载量通过普通的检测血液中浓度应为0.1个/ul)、L0=400、C0=400.通过数值计算,求解阈值R1=1.637,以及无病平衡点E1=(S1,I1,V1,L1,C1)=(122.94,13.49,10.00,182.91,0).根据定理3.1,图4.1和图4.4显示E1是全局渐近稳定,这意味着HIV病毒最终将会在人体中一直存在.图4.5和图4.6为无任何免疫机制参与的系统(1.4)状态变量变化的数值模拟图.根据基本参数的设定以及具体数值,在无免疫应答方式参与的艾滋病晚期各类细胞浓度的初值设置为S0=200(对于长期感染HIV病毒的患者CD4阳性的T淋巴细胞浓度则会降低到200个/ul以下)、I0=1000、V0=3、L0=60、C0=40,求得此该情况下的阈值R2=1.834,以及无病平衡点E2=(S2,I2,V2,L2,C2)=(5.14,40.49,944.75,0,0).根据定理3.1,图4.5和图4.6显示E2是全局渐近稳定的.在此过程中,两种免疫应答方式的抗体及细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)受到HIV病毒攻击很难对病毒进行甄别、清除,导致免疫方式几乎失效,病毒将在人体中长久存在.1040应用数学2023图4.1已感染的细胞浓度随时间t在空间内的模拟图图4.2游离病毒颗粒浓度随时间t在空间内的模拟图图4.3B细胞释放抗体浓度随时间t在空间内的模拟图图4.4T淋巴细胞CTLs浓度随时间t在空间内的模拟图图4.5已感染的细胞浓度随时间t在空间内的数据仿真模拟图图4.6游离病毒颗粒浓度随时间t在空间内的数据仿真模拟图5.总结与讨论本文在以往HIV病毒动力学模型中添加了细胞与细胞之间的传播方式,综合考虑体液免疫与细胞免疫两种免疫机制,引入空间扩散行为,建立了描述HIV病毒传染过程的反应扩散模型.建模中在时空上同时考虑两种免疫机制对HIV病毒在人体内病毒传播的影响,这增加理论分析的难度,比如主要定理证明中Lyapunov函数构造是极其复杂的,且其涉及的推导过程也是非常繁琐的.为了分析本文提出的反应扩散HIV模型的动力学行为,定义了2个阈值,并从理论上和数值上详细讨论了:当R1 1时,HIV病毒将持久稳定的存在,虽然病毒与人体免疫系统造成第 4 期丁佳璇等:具有体液免疫和细胞免疫的反应扩散HIV病毒模型1041继续性损伤并两者可以维持一个平衡状态:当R2 1,此时人体内免疫系统几乎被HIV病毒完全破坏从而失去对病毒的任何抵抗功能,人体容易受到外界各种其他病毒与细菌的感染,是极其危险的.参考文献:1 KOROBEINIKOV A.Global properties of basic virus dynamics modelsJ.Bulletin of MathematicalBiology,2004,66(4):879-883.2 MAZUROV D,ILINSKAYA A,HEIDECKER G,et al.Quantitative comparison of HTLV-1 andHIV-1 cell-to-cell infection with new replication dependent vectorsJ.PLoS Pathogens,2010,6(2):e1000788.3 PHILLIPS D M.The role of cell-to-cell transmission in HIV infectionJ.Aids,1994,8(6):719-732.4 LAI X,ZOU X.Modeling cell-to-cell spread of HIV-1 with logistic target cell growthJ.Journal ofMathematical Analysis and Applications,2015,426(1):563-584.5 李琳,李益群,李建全.具有潜伏期和免疫应答的HIV感染模型的全局稳定性J.应用数学,2017,30(1):203-208.6 马霞,曹慧.Threshold Dynamics of Discrete HIV Virus Model with TherapyJ.应用数学,2020,33(1):1-11.7 宋利杰.具有潜伏感染和免疫反应的HIV-1病毒动力学模型研究D.信阳:信阳师范学院,2018.8 ELAIW A M,ALSHAMRANI N H.Global stability of HIV/HTLV co-infection model with CTL-mediated immunityJ.Discrete&Continuous Dynamical Systems-B,2022,27(3):1725.9 AHMED N,RAFIQ M,ADEL W,et al.Structure preserving numerical analysis of HIV and CD4+T-cells reaction diffusion model in two space dimensionsJ.Chaos,Solitons and Fractals,2020,139:110307.10 LAI X,ZOU X.A reaction diffusion system modeling virus dynamics and CTLs response with chemo-taxisJ.Discrete and Continuous Dynamical Systems-B,2016,21(8):2567.11 秦春阳.具有两种感染模式的HIV模型的动力学分析D.信阳:信阳师范学院,2020.12 叶其孝.反应扩散方程引论M.北京:科学出版社,2019.13 NOWAK M A,MCMICHAEL A J.How HIV defeats the immune systemJ.Scientific American,1995,273(2):58-65.14 HALE J K,LUNEL S M V.Introduction to Functional Differential EquationsM.Boston:SpringerScience and Business Media,2013.Reactive Diffusion HIV Virus Model with Humoral andCellular ImmunityDING Jiaxuan,SHI Lei,LIU Zhihong,CHEN Ziang,LI Yingchun(School of Science,Guilin University of Technology,Guilin 541004,China)Abstract:In this paper,based on the dynamic process of HIV virus and two types of immunemechanisms in human body,a reactive diffusion HIV virus model with humoral and cellular immunity isproposed.The existence and boundedness of the non-negative solution of the model are proved by using thecomparison principle and the extreme value principle.By defining two critical thresholds under differentdisease stages and using Lyapunovs theory,the dynamic behaviors of the disease-free equilibrium pointand the two types of diseased equilibrium points are analyzed.Finally,the correctness of the theoreticalresults is verified by using numerical real examples.Key words:HIV;Reaction diffusion;Lyapunov function;Stability