拉莫三嗪可能诱发噬血细胞综合征1例.pdf

病例专栏拉莫三嗪可能诱发噬血细胞综合征例裴得玉，伍卫 摘要：噬血细胞综合征是一类由原发性或继发性免疫异常导致过度炎症反应的急危重症疾病，儿童较成人常见。本文报告例癫痫性精神病患者在使用拉莫三嗪等抗癫痫药物治疗过程中出现反复发热、皮疹，外周血两系减少（白细胞、血小板），肝功能受损，脾大，铁蛋白增加，骨髓穿刺发现嗜血细胞，明确诊断为噬血细胞综合征，使用糖皮质激素治疗效果显著。本病例提出了拉莫三嗪可能导致严重免疫系统反应嗜血细胞性淋巴组织增多症，早期快速鉴别、诊断、治疗，可显著改善患者结局。关键词：拉莫三嗪；免疫系统；噬血细胞综合征中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，：，（），：；噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（）是一种免疫介导危及生命的急危重症疾病，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，儿童较成人常见，若不能得到有效救治，预后极差，往往早期死亡。根据病因不同，将分为原发性和继发性。原发性是一种常染色体或性染色体隐性遗传病。继发性与各种潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病、妊娠、药物、器官和造血干细胞、代谢性疾病等多种病因启动免疫系统活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。本病例为例药物治疗诱发，属于继发性。目前国内相关研究较为少见，现以病例形式报道，希望引此为诫，互相学习，避免此类事件发生。作者单位：湖北省公安县人民医院精神科通信作者：裴得玉，：病例 临床资料患者，男，岁，因反复肢体抽搐年，言行异常年入院。曾使用左乙拉西坦片、丙戊酸钠缓释片、卡马西平片、苯妥英钠片、富马酸喹硫平片、阿普唑仑片等药物治疗。于年月日由家属送入湖北省公安县人民医院精神科。既往无特殊病史，无药物及食物过敏史。入院体格检查未见明显异常。辅助检查入院后血常规：白细胞计数 ，中性粒细胞计数 。肝肾功能、电解质、血糖、血脂均未见明显异常。乙肝三系示表面抗体阳性，余阴性，梅毒抗体、抗体阴性，结核抗体阴性。胸片、头颅未见明显异常。诊疗过程入院后给予丙戊酸钠缓释片（，次）、托吡酯片（，次）、阿普唑仑片（，次晚）等对症治疗。因患者癫痫反复发作，年月日停用托吡酯片，加用拉莫三嗪片（，次）口服治疗。于年月日开始患者出现反复阵发性腹痛，以肚脐周围为主，中腹部下腹部检查提示少量盆腔积液，腹部彩超未见明显异常，血常规、反应蛋白正常，考虑肠痉挛。年月日因患者反复癫痫发作将拉莫三嗪片剂量改为，次 进行治疗，同日患者出现畏寒、发热，体温达，无鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰症状，无腹痛腹泻，无尿痛及血尿，全身无皮疹，查腹部立位片、腹腔彩超、胸部未见明显异常，血常规：白细胞计数 ，中性粒细胞计数 临床精神医学杂志年第卷第期，血红蛋白浓度 ，血小板计数。血沉正常，肝功能：谷草转氨酶 ，血清总胆红素、白蛋白正常，肌酐正常，尿酸 ，反应蛋白 。电解质正常。予以抗感染（注射用头孢噻肟钠 ，次）、抗病毒（磷酸奥司他韦胶囊，次）、保肝（注射用还原型谷胱甘肽 ）、补液等对症支持治疗。年月日患者仍持续畏寒、发热，体温达，伴全身皮疹，查体：全身皮肤见较密集的红色斑丘疹，颈部可扪及较多黄豆大小淋巴结，心肺腹未及异常，病理征阴性。年月日血常规：白细胞计数 ，中性粒细胞计数，血红蛋白浓度 ，血小板计数 ，异淋。年月日抗核抗体、抗双链抗体阴性；丙肝抗体阴性，流感病毒抗体检测均阴性；降钙素原正常。胸腹部示双肺淤血样改变，考虑心功能不全，双侧少量胸腔积液，脾大。年月日停用拉莫三嗪片，改为托吡酯片（，次）口服。年月日血常规：白细胞计数 ，中性粒细胞计数，血红蛋白浓度 ，血小板计数 。反应蛋白 。凝血功能：血浆凝血酶原时间 ，国际标准化比值，活化部分凝血活酶时间 ，纤维蛋白原含量 ，二聚体 。铁蛋白 。肝功能：谷丙转氨酶 ，谷草转氨酶 ，谷氨酰转肽酶 ，碱性磷酸 ，总蛋白 ，白蛋白 ，球蛋白 ，亮氨酸 ，总胆汁酸 。电解质：钙 。年月日骨髓穿刺结果示此次骨髓组织细胞增多约占，可见嗜血细胞。考虑诊断：。予以激素（地塞米松注射液 ，每 减，共，之后改为醋酸泼尼松片 ，每 减，共）、抗感染（注射用头孢噻肟钠 ，次）、抗癫痫（丙戊酸钠缓释片 ，次；托吡酯片，次）、护肝（注射用还原型谷胱甘肽 和注射用门冬氨酸钾镁 ）、护胃（注射用泮托拉唑钠，次）、营养支持等对症治疗。年月日复查血常规、肝肾功能提示正常；肺部提示双肺未见明显活动性病变。月日骨穿结果提示未见嗜血细胞。综合检查及诊疗过程，考虑由药物拉莫三嗪诱发的继发性。讨论无论儿童还是成人患者，诊断标准是目前唯一国际公认，纳入国际共识和中国专家共识的诊断标准：发热：体温 ，持续 ；脾大；血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白 ，血小板 ，中性粒细胞 且非骨髓造血功能减低所致；高三酰甘油血症和或低纤维蛋白原血症：三酰甘油 或高于同年龄的个标准差，纤维蛋白原 或低于同年龄的个标准差；在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到嗜血细胞；血清铁蛋白升高：铁蛋白 ；细胞活性减低或缺如；可溶性白细胞介素受体（）升高。本病例符合上述诊断标准，故判断为。拉莫三嗪与的关系从年月至年月，例在儿童或成人患者上确定或怀疑与拉莫三嗪相关的报告被国际上其他国家监管机构和科学文献确认，所有国外病例报告均为严重报告且需要住院，在例报告中，患者通过对的治疗及停止服用拉莫三嗪后症状得到改善，另外例报告患者死亡，所有患者骨髓活检结果均为阳性并伴有嗜红细胞现象，且所有病例均与拉莫三嗪使用有合理的时间相关性。年月美国食品药品管理局发布一份安全通报，指出拉莫三嗪可引起罕见但严重的免疫系统反应噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，同时表示有关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的风险警告将被添加到拉莫三嗪药物标签的处方信息中。国内各项研究中，邱波等认为拉莫三嗪可引起严重免疫相关不良反应，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增长症等。时文娟等也提出抗癫痫药拉莫三嗪可引起综合征、中毒性表皮坏死松解症、嗜酸性粒细胞增多症等系统症状、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和亚急性皮肤红斑狼疮等严重免疫系统不良反应。拉莫三嗪片的中文说明书中“特别警示”一项提及“本药可导致严重皮疹（包括综合征、中毒性表皮坏死松解症），如出现皮疹，应立即停药。除年龄因素外，以下情况亦可能增加发生严重皮疹的风险：与丙戊酸钠联用；超出本药推荐初始剂量或递增剂量”。说明书中“不良反应”一项提及“免疫系统（包括发热、肝脾肿大、皮疹、淋巴结病、神经症状、血细胞减少、血清铁蛋白升高、高三酰甘油血症、肝功能异常、凝血功能异常）”。年等研究发现一名岁的高加索女性，既往有广泛焦虑和严重抑郁症病史，在发病前天开始服用拉莫三嗪后很快演变成多器官衰竭，心脏骤停，肾和肝衰竭，在开始指导治疗并停止拉莫三嗪后，患者完全康复。该病例不仅提出了拉莫三嗪诱发 ，合并心肌病，同时提出鉴于快速正确诊断的困难，进行超声心动图以寻找心肌病的迹象是一种快速且无创的测试，如果呈阳性，可以帮助诊断，而且考虑并发心肌病及心脏骤停的风险，可在的初步评估时通过超声心动图及遥测监测。年等发现一名岁的女性诊断为部分复杂性癫痫发作和颞叶癫痫，她在使用拉莫三嗪周后出现发烧、弥漫性皮疹、关节痛和意识模糊，实验室结果显示血细胞减少、血清转氨酶升高、低纤维蛋白原血症和铁蛋白升高；脑脊液分析提示无菌性脑膜炎；抗核抗体和类风湿因子血清学阳性，补体水平降低，抗组蛋白抗体阴性；骨髓活检显示有噬血细胞巨噬细胞。该病例提出拉莫三嗪不仅诱发无菌性脑膜炎和，同时诱发了患者潜在未确诊的狼疮，这可能与患者潜在的自身免疫性疾病有关。结论在本病例报告中，一名被诊断为癫痫性精神病的岁患者，因反复癫痫发作使用拉莫三嗪片与丙戊酸钠缓释片联合治疗 后，出现发热、全身皮疹，外周血两系减少，肝功能受损，铁蛋白增加，脾大，骨髓穿刺发现嗜血细胞，考虑拉莫三嗪诱发，经停用拉莫三嗪、使用糖皮质激素等积极治疗，患者完全康复。就该病例进行反思，得出以下点：使用药物治疗前应详尽熟读药品说明书，了解针对不同人群药物的使用方法、药物相互作用、可能出现的不良反应及处理方法；年幼患者使用拉莫三嗪较成人发生皮疹风险高，应小剂量开始服用，间隔周后每 周缓慢加量；丙戊酸盐与拉莫三嗪联用，因丙戊酸盐可通过抑制拉莫三嗪的肝脏代谢使其浓度增加，出现严重皮疹风险增加，合用时应减少拉莫三嗪剂量，从小剂量开始缓慢加量；若初始剂量大，递增速度快、量大，出现严重免疫相关不良反应的风险愈高；该患者出现发热、白细胞减少时未能立即评估，尽早识别早期体征，及时进行停药处理，从而出现继发性免疫异常导致过度炎症反应，故应早期快速鉴别、诊断、治疗，对改善的预后和减低死亡非常重要。参考文献：，：，（），（）：，（）：，：，（）：（）（）：；：（）（）：邱波，周娟，田月洁拉莫三嗪严重免疫相关不良反应文献分析中国药物警戒，（）：时文娟，谭秀艳，李中东拉莫三嗪致严重免疫系统不良反应中国临床神经科学，（）：，：，（）：，（）：（收稿日期：修回时间：）临床精神医学杂志年第卷第期