抗-HBs联合抗-HBe对HBsAg_HBeAg_抗-HBc阳性患者HBeAg血清学转换的预测价值.pdf

?：抗联合抗对 抗阳性患者血清学转换的预测价值谭 亚 峰，孙 凤 兰，夏巍，欧 阳 耀 灵，李 承 彬，陈 珍 霞，吴松，余 运 运，江涛长 江 大 学 附 属 荆 州 医 院医 学 检 验 部，妇 科，湖 北 荆 州；通 信 作 者：江 涛，（：）摘 要：目 的 建立 抗 阳性（以下简称“大三阳”）抗 阳性模式患者 血清学转换预测模型，并验证其预测价值。方 法 选取 年 月 日 年 月 日于长江大学附属荆州医院行乙型肝炎血清标志物和 定量检测的乙型肝炎患者 例，根据不同乙型肝炎血清学指标模式分为 组：阴性组、抗 抗 阳性组、大三阳 抗 阳性组、大三阳 抗 阳性组和大三阳组。分析不同乙型肝炎血清学指标模式的特点及不同组别中 水平的差异。非正态分布的多组连续性变量组间比较采用 检验。计数资料组间比较采用 检验。采用线性回归分析不同组别 水平差异。采用 回归筛选独立影响因素，获得最优预测因子。通过受试者工作特征曲线（曲线）验证预测效能。使用 建立预测模型并验证。结 果 与大三阳模式相比，大三阳 抗 阳性、大三阳 抗 阳性模式患者 水平均降低（值均 ）。多因素 回归分析显示，抗 是 血清学转换的独立影响因素（）。回归分析筛选结果显示，大三阳 抗 阳性患者发生 血清学转换的最优预测因子为抗 抗 。曲线结果显示，抗 抗 的 为 （：，）。纳入抗 抗 建立预测模型，其区分度（）、准确度（，）、检测效能及稳定度（加强 检验 ）均表现良好。结 论乙型肝炎患者体内抗 或抗 的出现均促进 水平下降，且抗 促进 水平下降的能力强于抗 。抗 抗 可用于大三阳 抗 阳性模式患者 血清学转换的预测。关 键 词：乙型肝炎抗原；血清转换；预测基 金 项 目：荆州市科技计划项目（），（，）：，（：）：，临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，；（），（）（），（）（：，），（），（，），（），：；：（）成 人 感 染后，大 多 数 患 者 可 通 过 自 身 免 疫清 除 病 毒，仅 的 患 者 发 展 为 慢 性 乙 型 肝炎。、阳 性 能 够 反 映 患 者 体 内 存 在 病毒 复 制，抗、抗 及 抗 是 患 者 免 疫 应答 产 生 的 抗 体。血 清 学 转 换 通 常 是 指消 失 后 抗 出 现，是 临 床 抗 病 毒 治 疗 的 重 要 目 标之 一。国 内 外 相 关 研 究 显 示，抗阳 性（以 下 简 称“大 三 阳”）乙 型 肝 炎 患 者血 清 学 转 换 受 病 毒 及 宿 主 双 方 面 的 影 响：（）病 毒 方面，、及 水平 变 化 对血 清 学 转 换 有 一 定 的 预 测 价值；宿 主 方 面，抗 及 其 水 平 变 化 对血 清 学 转 换 也 有 一 定 预 测 价 值。随 着 检 测 技术 的 进 步，越 来 越 多 特 殊 的 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式被 发 现，包 括 大 三 阳抗 阳 性 模 式 和 大 三阳抗 阳 性 模 式。目 前，鲜 有 文 献 报 道 上 述 特殊 模 式 中 抗、抗 对水 平 的 影 响，也 尚 未 见 有 研 究 探 讨 抗 对 乙 型 肝 炎 患 者血 清 学 转 换 有 无 预 测 价 值。本 研 究 通 过 分 析不 同 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式，探 讨 抗、抗对水 平 的 影 响，建 立 预 测 模 型，为 此 类 乙型 肝 炎 患 者 的 疾 病 转 归 监 测 提 供 依 据。资 料 与 方 法 研 究 对 象选 取年月日 年月日 于 长 江 大 学 附 属 荆 州 医 院 行 乙 型 肝 炎 血 清 标 志 物和 定 量 检 测 的 乙 型 肝 炎 患 者。乙 型 肝 炎 诊断 标 准 参 照 中 华 医 学 会 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南（年 版）。排 除 标 准：、感 染，自 身免 疫 性 肝 病 以 及 药 物 性 肝 损 伤、酒 精 性 肝 损 伤 等。根据 不 同 的 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式，将 研 究 对 象 分 为组：（）阴 性 组；（）抗 抗阳 性（以 下 简 称“小 三 阳”）组；（）大 三 阳抗阳 性 组；（）大 三 阳抗 阳 性 组；（）大 三阳 组。研 究 方 法 观 察 指 标 及 检 测 仪 器乙 型 肝 炎 血 清 标 志 物采 用 全 自 动 化 学 发 光 法 免 疫 分 析 仪（日本 希 森 美 康 公 司）检 测；血 清 定 量 采 用实 时 荧 光 定 量 聚 合 酶 链 式 反 应（）仪（美 国公 司）检 测；采 用 全 自 动 免 疫 分 析仪（瑞 士 罗 氏 公 司，定 量 方 法）检 测。肝 功 能谭 亚 峰，等抗 联 合 抗 对 抗 阳 性 患 者血 清 学 转 换 的 预 测 价 值指 标 采 用全 自 动 生 化 分 析 仪（美 国 贝 克 曼 库 尔特 公 司）检 测。所 有 仪 器 和 试 剂 经 过 性 能 验 证，均 符 合医 学 实 验 室 质 量 及 能 力 认 证 要 求。阳 性 判 断 标 准（）血 清 标 志 物 阳 性 判 断 标准 为：、抗 、抗 抑 制 率（）、抗 。所 有 乙 型 肝 炎 特 殊 模 式 样 本 均 重 复 检测 且 通 过方 法 复 核 确 认；及 抗 为定 量 检 测，其 单 位 分 别 为 及；乙 型 肝 炎血 清 标 志 物 半 定 量 结 果 依 据 阴 性 质 控 品（）（的 发 光 强 度）及 阳 性 质 控 品（）（的 发 光强 度）计 算 获 得，通 过 质 控 品 的 发 光 强 度 计算 临 界 值（），即（的 发 光 强 度 的 发光 强 度）的 发 光 强 度；然 后 计 算 检 测 样 本 的临 界 值 指 数（），即（样 本 发 光 强 度 的发 光 强 度）（的 发 光 强 度），为 阳 性。抗 单 位 为，（的 发光 强 度样 本 发 光 强 度）（的 发 光 强 度 的 发光 强 度），抗 为 阳 性。抗 通过 质 控 品 的 发 光 强 度 计 算，（的 发 光 强度 的 发 光 强 度）的 发 光 强 度，然 后 计 算检 测 样 本 的，（样 本 发 光 强 度 的 发 光强 度）（的 发 光 强 度），为 阳性。（）临 界 值 判 断 标 准 为：为 阳 性。血 清 定 量 检 测 采 用实 时 定 量法，扩 增 曲 线 呈“”形，根 据阳 性 参 考 品 曲 线 自 动 换 算 出 载 量 水 平，提 示 阳 性，低 于 检 测 下 限 用 表 示。（）临界 值 判 定 标 准：。（）肝 功 能 临 界 值 判定 标 准，男 性：、；女 性：、。统 计 学 方 法采 用 软 件 进 行 统 计 学分 析。计 量 资 料 以（）表 示，组 间 比 较 采 用 检 验。计 数 资 料 组 间 比 较 采 用检 验。采 用回 归 筛 选 独 立 影 响 因 素，增 加（惩 罚 函 数）消 除 共 线 性 干 扰 获 得 最 优 预 测 因子，通 过 受 试 者 工 作 特 征 曲 线（曲 线）验 证 预 测 效能。使 用 建 立 预 测 模 型 并 验 证。为差 异 有 统 计 学 意 义。结 果一 般 资 料共 纳 入 例 患 者，阴 性 组 例，小 三 阳 组 例，大 三 阳抗 阳 性组例，大 三 阳抗 阳 性 组例，大 三 阳 组例。在 大 三 阳抗 阳 性 中 筛 选 出 同 期 行 乙 型肝 炎 血 清 标 志 物、及 肝 功 能 检 测 的 患者，最 终 观 察 到例 发 生血 清 学 转 换，其 中例 获 得阴 转。本 研 究 根 据例 大 三 阳抗 阳 性 患 者血 清 学 转 换 前 后 数 据 行单 因 素、多 因 素回 归 及回 归 分 析，筛 选出 最 优 预 测 因 子，应 用 最 优 预 测 因 子 建 立 大 三 阳抗 阳 性 患 者血 清 学 转 换 的 预 测 模 型并 验 证。不 同 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式 患 者 各 项 指 标 水平 比 较不 同 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式 患 者 各 项 指标 水 平 差 异 均 有 统 计 学 意 义（值 均）（表）。不 同 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式 患 者水 平比 较分 层 分 析 显 示：（）大 三 阳抗 阳 性 患者 由 于 抗 的 出 现，其含 量 较 大 三 阳 组 低（）。（）大 三 阳抗 阳 性 患 者 由 于抗 的 出 现，其含 量 较 大 三 阳 低（）。（）大 三 阳抗 阳 性 模 式 患 者 较 大 三阳抗 阳 性 模 式 患 者含 量 下 降 的 更 明显。（）大 三 阳、大 三 阳抗 阳 性、大 三 阳抗 阳 性 与 小 三 阳种 模 式水 平 呈 阶 梯式 降 低 趋 势。大 三 阳抗 阳 性 患 者 发 生血 清 学转 换 的 最 优 预 测 因 子 筛 选 及 验 证根 据 已 出 现血 清 学 转 换 的 三 阳抗 阳 性 患 者 数 据进 行 探 讨，如 表所 示，单 因 素 回 归 分 析 显 示，所 有 观察 指 标 均 不 是 大 三 阳抗 阳 性 患 者 发 生血 清 学 转 换 的 独 立 影 响 因 素（值 均）；多 因 素 回 归 分 析 显 示，抗 是血 清 学 转 换的 独 立 影 响 因 素（）。提 示 抗 在 其 他因 素 的 协 同 作 用 下 可 促 进血 清 学 转 换。临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，表不 同 乙 型 肝 炎 血 清 学 指 标 模 式 患 者 各 指 标 水 平 比 较 指 标阴 性 组（）小 三 阳 组（）大 三 阳抗阳 性 组（）大 三 阳抗阳 性 组（）大 三 阳 组（）统 计 值值性 别（例）男女年 龄（岁）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）抗（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）抗（）（）（）（）（）（）抗（）（）（）（）（）（）注：与 大 三 阳 组 比 较，）。表发 生血 清 学 转 换 的 大 三 阳抗阳 性 患 者 的 单 因 素 及 多 因 素 回 归 分 析 因 素单 因 素 回 归 分 析（）值多 因 素 回 归 分 析（）值性 别（）年 龄（岁）（）（）（）（）（）（）（）抗（）（）抗（）（）（）抗（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）本 研 究 进 一 步 增 加 抗 与 抗、抗的 不 同 协 同 模 式 及 性 别、年 龄、抗、抗、抗、及均 纳 入回 归 分 析，应 用 惩 罚 函 数 消 除 共 线 性 干 扰，最 终 筛 选出 促 进血 清 学 转 换 最 优 预 测 因 子 为 抗 抗（图）。曲 线 分 析 显 示，抗 抗预 测 大 三 阳抗 阳 性 患 者 发 生血清 学 转 换 的 （：，）（图）。谭 亚 峰，等抗 联 合 抗 对 抗 阳 性 患 者血 清 学 转 换 的 预 测 价 值大 三 阳抗 阳 性 患 者 发 生血 清 学转 换 预 测 模 型 的 建 立 及 验 证列 线 图 分 析 显 示，抗 抗 是血 清 学 转 换 的 良 好 预 测 指标（图）。该 模 型 的 区 分 度 良 好（）（图）、准 确 度 良 好（，）（图）、检 测 效 能 良 好（图）及 稳 定 度 良 好（加 强检 验 ，检 验 曲 线 与 模 型 校 准 曲 线 贴 合良 好）（图）。讨 论抗、抗 和 抗 是 患 者 免 疫 应 答过 程 中 产 生 的 抗 体，抗 出 现 最 早，抗 常出 现 于消 失 后，抗 可 出 现 于 健 康 人 群 疫苗 接 种 后 或 感 染病 毒 完 全 康 复 后。在 临 床实 践 中 常 见 大 三 阳抗 阳 性 和 大 三 阳抗阳 性 模 式 的 患 者，其 发 生 机 制 尚 不 清 楚，此 特 殊模 式 出 现 对水 平 的 影 响 以 往 鲜 有 文 献 报 道。本 研 究 分 层 分 析 乙 型 肝 炎 不 同 模 式 对水 平 的影 响，证 实 了 乙 型 肝 炎 患 者 体 内 抗 或 抗 的 出 现 均 促 进水 平 的 下 降，且 抗 促 进水 平 的 下 降 的 效 能 强 于 抗。炎 症与 免 疫 反 应 相 关 研 究 显 示，抗 为 依 赖淋 巴 细 胞 介 导 的 特 异 性 抗 体，对具 有 较 强 的 中和 作 用。故 本 研 究 认 为 大 三 阳抗 阳 性 患 者水 平 下 降 的 原 因 可 能 是 患 者 体 内病 毒 仍处 于 高 复 制 状 态，而 体 内 产 生 的 抗 对具有 一 定 的 清 除 作 用，最 终 表 现 为水 平 下 降 且 处于与 抗 动 态 平 衡 状 态。另 有 国 内 外 多项 研 究 显 示，患 者 发 生血 清 学 转 换（消 失 后 出 现 抗）或血 清 学 转 换（消 失 后 出 现 抗）过 程 中 可 观 察 到：细 胞因 子 水 平 升 高，细 胞 的 活 化 性 受体、样 受 体 表 达 上 调 及 表 达 降 低，图最 优 预 测 因 子 的回 归 分 析 筛 选 图各 项 预 测 因 子 的曲 线 图 基 于 抗 抗的血 清 学 转 换 列 线 图 预 测 模 型 临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，注：，模 型 区 分 度（曲 线）；，准 确 度（校 准 曲 线）；，模 型 检 测效 能（决 策 曲 线）；，稳 定 度（加 强检 验）。图基 于 抗 抗的 预 测 模 型 的 区 分 度、准 确度、检 测 效 能 和 稳 定 度 曲 线 ，细 胞 数 量、病 毒 特 异 性 淋 巴 细 胞数 量 增 加 及 调 节 性淋 巴 细 胞 数 量 减 少 等 现 象。本研 究 推 测，大 三 阳抗 阳 性 患 者水 平 下降 的 原 因 可 能 是 患 者 免 疫 力 较 以 前 增 强，促 进 了细 胞、特 异 性 淋 巴 细 胞 数 量 的 升 高 及 调 节 性淋 巴 细 胞 数 量 减 少 等 而 间 接 增 强 了 机 体 清 除病毒 的 能 力，从 而 促 使 了含 量 下 降。但 该 阶 段 患者 体 内 产 生 的 抗 为 非中 和 抗 体，不 能 直接 中 和，因 此 该 模 式 促 进含 量 下 降 的 效能 较 大 三 阳抗 阳 性 模 式 弱。大 三 阳抗 阳 性 模 式 出 现 的 原 因 已 有 学者 探 讨，有 学 者认 为 是 由 基 因 变 异 引 起，即区突 变、区 双 突 变 等，是免 疫 逃 逸 的 体 现。另 有 学 者认 为 大 三 阳抗 阳 性 是 感 染 了不 同 亚 型 导 致 产 生 的抗 无 法 中 和 体 内 的所 致。还 有 学 者指 出与 抗 是 患 者 体 内 病 毒 复 制 和 免 疫清 除 动 态 平 衡 的 体 现，认 为 大 三 阳抗 阳 性 模式 的 出 现 是 患 者 发 生血 清 转 化 的 过 渡 阶 段。本 研 究 追 溯 到例 大 三 阳抗 阳 性 模 式 患 者发 生血 清 学 转 换，且 有例 获 得转 阴，验 证 了 大 三 阳抗 阳 性 模 式 可 发 生血清 学 转 换，支 持 大 三 阳抗 阳 性 模 式 的 出 现 是患 者 发 生血 清 学 转 换 的 过 渡 阶 段 的 观 点。慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南（年 版）指 出抗 是 大 三 阳 患 者血 清 学 转 换 的 影 响 因素，即消 失 后 出 现 抗 为 传 统 的血 清 学 转 换 方 式。但 大 三 阳抗 阳 性 模 式未 消 失 体 内 便 已 出 现 抗，其 能 否 发 生血 清 学 转 换、转 化 方 式 是 否 具 有 特 殊 性、有 无良 好 的 预 测 因 子 等 方 面 值 得 深 究。本 研 究 验 证 了 大三 阳抗 阳 性 模 式 可 发 生血 清 学 转 换，回 归 分 析 结 果 表 明，大 三 阳抗 阳 性 模 式 仅抗 在 其 他 因 素 的 协 同 作 用 下 可 促 进血清 学 转 换。本 研 究 增 加 抗 与 其 他 抗 体 不 同 的协 同 模 式 后，将 所 有 影 响 因 素 均 纳 入回 归 分 析，筛 选 出 最 优 预 测 因 子 为 抗 抗。曲线 分 析 证 实，相 较 于 抗，抗 抗 是大 三 阳抗 阳 性 模 式 发 生血 清 学 转 换更 优 的 预 测 因 子，基 于 抗 抗 建 立 的 预测 模 型，其 区 分 度、准 确 度、检 测 效 能 及 稳 定 度 均 表 现谭 亚 峰，等抗 联 合 抗 对 抗 阳 性 患 者血 清 学 转 换 的 预 测 价 值良 好，可 用 于 此 类 乙 型 肝 炎 患 者 治 疗 过 程 的 监 测。综 上 所 述，本 研 究 再 次 证 实 了 乙 型 肝 炎 患 者 体 内抗 或 抗 的 出 现 均 会 促 进水 平 下降，抗 促 进水 平 的 下 降 的 效 能 强 于 抗，首 次 探 寻 出 抗 抗 是 大 三 阳抗 乙 型 肝 炎 患 者血 清 学 转 换 的 最 优 预测 因 子。但 本 研 究 也 有 局 限 性：首 先，药 物 对血 清 学 转 换 具 有 一 定 的 影 响，拉 米 夫 定、恩 替 卡 韦、阿 德福 韦 酯、替 比 夫 定 治 疗 的年 累 计血 清 学 转 换率 分 别 为、和，但本 研 究 未 将 药 物 对血 清 学 转 换 的 影 响 纳 入 研究 模 型。其 次，基 因 型 及 突 变 对血 清 学转 换 也 有 影 响，型感 染 的血 清 学 转 换率 最 高，为，其 次 为型 及型，和突 变 有 利 于血 清 学 转换。而 本 研 究 未 行 基 础 实 验，未 获 得基因 型 及 基 因 突 变 等 预 测 因 子 的 支 持。本 研 究 还 缺 乏多 中 心 研 究 数 据 支 持，未 行 外 部 验 证。后 期 笔 者 团 队将 增 加 基 础 实 验 并 开 展 广 泛 合 作，建 立 多 中 心 数 据 库进 行 模 型 开 发 与 验 证。伦 理 学 声 明：本 研 究 方 案 于年月日 经 由 长江 大 学 附 属 荆 州 医 院 伦 理 委 员 会 审 批，批 号：，所 纳 入 患 者 均 签 署 知 情 同 意 书。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。作 者 贡 献 声 明：谭 亚 峰、孙 凤 兰 负 责 课 题 设 计，资 料 分析，撰 写 论 文；夏 巍，欧 阳 耀 灵 负 责 收 集 数 据 和 统 计 分析；李 承 彬、陈 珍 霞、吴 松 负 责 指 导 数 据 统 计 分 析；江涛 负 责 拟 定 写 作 思 路，指 导 撰 写 文 章 并 最 后 定 稿。谭亚 峰、孙 凤 兰 对 本 文 贡 献 等 同，同 为 第 一 作 者。参 考 文 献：，（）：段梦夕，谷娅楠，于淼琛，等 慢性乙型肝炎患者 与抗 双阳性的原因与临床意义 中华医院感染学杂志，（）：，；，（），（）：中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会 慢性乙型肝炎防治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：，（）：顾子杨，王安辉，何文昌，等 慢性乙型肝炎患者 血清学转换影响因素的研究进展 临床肝胆病杂志，（）：，（），（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（），：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（），：，（），（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，谭 亚 峰，等抗 联 合 抗 对 抗 阳 性 患 者血 清 学 转 换 的 预 测 价 值 ，（）：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：安选，刘书宏，夏莉娜，等 双阳性慢性乙型肝炎患者不同抗病毒方案疗效及临床转归分析 陆军军医大学学报，（）：，（）：，：罗琳，张廷超，刘书刚 与抗 双阳性的慢性乙型肝炎患者临床特征分析 分子诊断与治疗杂志，（）：，：，（）：王虹，王红萍，钱琳妍，等 乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎 抗原双阳性的乙型肝炎病毒携带产妇进行母乳喂养的安全性 中华传染病杂志，（）：，（）：，：，（）：，：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：邢翔宇引 证 本 文：，（）：谭亚峰，孙凤兰，夏巍，等 抗 联合抗 对 抗 阳性患者 血清学转换的预测价值临床肝胆病杂志，（）：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，