巨噬细胞源性外泌体在慢性肺疾病发生发展中的作用.pdf

巨噬细胞源性外泌体在慢性肺疾病发生发展中的作用李慧妍 王丹心 张伟 肖丽 莫晓婷 周向东 李琪:./.项目基金:国家自然科学基金(.)海南省教育厅重大课题(.)作者单位:.海南 海口海南医学院第一附属医院呼吸内科.海南 海口海南省呼吸系统疾病中心.海南 海口海南医学院第一附属医院护理部.海南 海口海南医学院急诊创伤学院通信作者:李琪:.巨噬细胞是先天性免疫和获得性免疫最重要的控制者由不同的内源性和外源性信号激活以介导免疫稳态 外泌体是细胞释放的纳米级囊泡其核心作用是作为细胞间通讯的介质 这些细胞外囊泡在炎症过程中起着关键作用 因此巨噬细胞来源的外泌体作为慢性呼吸系统疾病的生物标志物和治疗工具具有广阔的应用前景 本综述系统地讨论了巨噬细胞源性外泌体与慢性呼吸系统疾病的内在关联性一、巨噬细胞及其外泌体的来源与功能 巨噬细胞的来源与功能巨噬细胞是起源于骨髓祖细胞的免疫细胞是抵御入侵病原体的第一道防线在外周血中循环并能迁移到不同的组织中去 巨噬细胞是炎症、组织修复和免疫功能的主要介质也是先天免疫和获得性免疫的最重要控制者能够分泌一系列可溶性细胞因子、趋化因子和生长因子由不同的内源性和外源性信号激活以介导免疫稳态 不同组织中的巨噬细胞有不同的名称:促进组织重塑和免疫反应的肝巨噬细胞称为 细胞通过消除死神经元来维持大脑免疫力的巨噬细胞称为神经元巨噬细胞或小胶质细胞消除功能失调或衰老的红细胞的巨噬细胞称为脾巨噬细胞而吞噬肺组织中死细胞或细菌的巨噬细胞被称为肺巨噬细胞 在不同的局部环境因素刺激下巨噬细胞可分为两种不同的极化状态:经典激活表型()和交替激活表型()与促炎症反应密切相关而 在抗炎症反应中起关键作用 外泌体的来源与功能细胞外囊泡()是膜封闭的囊泡根据其大小可分为大肿瘤体(约 )、凋亡体(约 )、微囊泡(约 )、外泌体(约 )其中的外泌体由 及其同事在培养绵羊网织红细胞时首次发现 年 将其命名为外泌体()在细胞内活化在生理条件下衰老和凋亡时释放外泌体是由腔内囊泡()产生的它是由晚期内体的膜向内和反向出芽产生 的 此 时 称 为 多 泡 体()一旦释放 被称为外泌体 更具体地说当来自细胞膜向内萌发的早期内体成熟为晚期内体时外泌体的生物生成就开始了在这个过程中晚期内体在其腔内积累了 由早期内体膜向内出芽形成的 封存了蛋白质、脂类和细胞膜 然后 可以与溶酶体融合确保其内容的降解或者通过与肌动蛋白和微管细胞骨架的相互作用被运送到质膜上以释放外泌体外泌体被认为是介导细胞间通讯、信号转导以及向免疫细胞发出调节信号的重要工具 多种免疫细胞可分泌外泌体包括 淋巴细胞 淋巴细胞巨噬细胞()树突状细胞()和自然杀伤细胞()等 免疫细胞来源的外泌体具有许多重要的生理和病理功能包括抗原呈递、免疫抑制、细胞对 细胞的极化和抗炎作用以增强或抑制免疫活性 巨噬细胞来源的外泌体巨噬细胞的任何异常反应都可能导致炎症和免疫紊乱这与许多组织炎症疾病和纤维化有关激活的巨噬细胞通过细胞间的直接接触和/或释放细胞因子和外泌体与靶细胞沟通发挥其免疫调节功能 研究也表明外泌体可能是巨噬细胞极化的信号通路 因此已被广泛用作疾病生物标志物和治疗工具 并且外泌体包裹的蛋白质和()是细胞间串扰和疾病发病机制的新调节器 等人证明了富含 的巨噬临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期细胞源性外泌体通过旁分泌功能调节成纤维细胞的增殖和活化以降低急性心肌梗死后心脏破裂发生率改善心功能 等人研究发现脂多糖刺激的巨噬细胞 细胞系分泌的外泌体通过将小胶质细胞功能极性将促炎 表型转为抗炎 表型来预防脑缺血二、巨噬细胞源性外泌体在慢性肺部疾病中的研究巨噬细胞外泌体在各种肺部疾病尤其是慢性肺部疾病的发生发展中起着关键作用 如特发性肺间质纤维化、慢性阻塞性肺疾病和哮喘等慢性肺部疾病 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病()是一种常见的慢性气道疾病以不可逆的、进行性的气流受限和反复的气道炎症为特征严重降低患者的呼吸功能影响患者的生活和工作 支气管肺组织由于长期受到有害刺激产生肺实质和周围小气道炎症和小气道的重塑导致肺功能下降 上皮细胞表型改变逐渐出现纤维化和气道重塑多项研究表明外泌体可能在 的发生和发展中起着至关重要的作用 例如香烟烟雾提取物诱导的人原代支气管上皮细胞()衍生的外泌体 的下调可以驱动气道重塑中肌成纤维细胞的分化并抑制肺成纤维细胞()中自噬相关蛋白()的表达从而直接控制自噬过程可见外泌体有助于跟踪 分化纤维过程 而肺泡巨噬细胞()是肺内产生外泌体的原代细胞之一同样可以诱导炎症反应并促进 的发生发展 首先巨噬细胞来源的外泌体通过介导 诱导未成熟单核细胞分化为巨噬细胞然后外泌体 和 通过在无菌刺激下介导整合素 来促进巨噬细胞迁移最后外泌体 和 刺激促炎细胞因子的分泌从而激活 经过一系列分化、迁移和激活后 招募中性粒细胞 和 以促进炎症 早期有研究发现巨噬细胞衍生的细胞外囊泡具有抗原呈递能力可降低相关的巨噬细胞转移特异性免疫 以上研究表明外泌体的增加在肺部巨噬细胞调节肺部炎症方面具有实际意义 哮喘哮喘是另一种常见的慢性肺部疾病表现为喘息、呼吸困难和胸闷等临床症状 支气管上皮细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和 细胞等多种细胞参与其中并释放细胞因子 嗜酸性粒细胞的外泌体激活肺部结构细胞促进哮喘的发生 已发现哮喘患者血清中含有 的外泌体水平较高 可作为哮喘严重程度的标志 一项针对小鼠哮喘模型的研究显示 巨噬细胞源性的外泌体具有保护作用 巨噬细胞源性的外泌体可以使 信号通路失活通过抑制 或 过表达减轻了卵清蛋白()诱发的小鼠肺组织纤维化和炎症反应并抑制了血小板衍生生长因子()处理的原代小鼠气道平滑肌细胞()的异常增殖、侵袭和纤维化相关蛋白的产生从而对哮喘模型小鼠起到了保护作用从病理生理学角度看哮喘通常与气道炎症和气道重塑有关 而上皮间充质转化()经常发生在气道重塑中 有研究发现体外培养的肺泡巨噬细胞在 的刺激下可以分泌出含有 高表达的外泌体 通过/信号通路下调 来促进大鼠气管上皮细胞的 而这一过程可以被 抑制剂所阻断 最近的一项研究表明来自 巨噬细胞的外泌体诱导先天淋巴细胞()祖细胞分化为 型先天淋巴细胞()是哮喘中免疫效应细胞因子的有效来源 特发性肺间质纤维化特发性肺间质纤维化()是一种慢性、进行性和特发性的肺部疾病其特点是健康组织逐渐被改变的细胞外基质和受损的肺泡结构所取代起病隐匿当患者出现症状时已经伴有明显的肺功能损害和肺组织破坏 的治疗目前主要集中在通过延缓疾病进展来延长患者的预期寿命 虽然近年来有吡非尼酮、尼达尼布以及 乙酰半胱氨酸抗氧化药物等新药逐渐应用于临床一定程度上有助于改善患者肺功能的情况但仍缺乏特效性不同患者反应性不一整体预后仍较差 为此亟需较特异的生物标志物和更具靶向性的药物以期能做到早预警、早诊断、早干预及早治疗有研究表明巨噬细胞参与肺部损伤和修复的临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期各个阶段并能促进或抑制纤维化 基于人类肺泡腔内的 的表面标记 为 高 水 平 表 达 的、低水平表达的、而肺间质巨噬细胞()的表面标记为高水平表达的、低水平表达的、这是两个主要的不同的巨噬细胞群体有助于肺部的平衡 在包括特发性肺纤维化()的间质性肺病()中抗炎性 巨噬细胞的比例更高增强 巨噬细胞极化被认为是通过产生趋化因子、基 质 金 属 蛋 白 酶()、金属蛋白酶组织抑制剂()、纤维蛋白以及 分化为表达胶原蛋白的纤维细胞样细胞的能力来抑制炎症反应和/或直接调节肺部纤维化疾病的发展和进展 有研究发现外泌体 与间质性肺疾病有关包括肺结节病和特发性肺纤维化 同时研究者们也对巨噬细胞衍生的外泌体()在肺纤维化中的作用产生了兴趣 其实验在 大鼠模型中 表达下调而 表达上调并且观察到 与 之间的 靶 点 关 系 此 外 过 表 达 和 沉默分别被认为促进肺间质成纤维细胞增殖和猴 型胶原蛋白、型胶原蛋白和 的表达 体外及体内实验都表明 巨噬细胞源性外泌体过表达 可增强肺间质成纤维细胞增殖并促进 的进展 研究发现 能促进肺成纤维细胞的增殖和激活并通过介导 信号参与 的发生 在另一项研究中发现两种类型的 与 有关:()中痰液巨噬细胞含有高水平的外泌体()巨噬细胞源性的外泌体通过传递抗纤维化的 能抑制或延缓肺纤维化产生肺部保护作用 研究与 相关的巨噬细胞源性外泌体不仅仅期望用于疾病的干预治疗也可用于探寻与肺促纤维化相关的外泌体靶标 有研究证明来自巨噬细胞的含血管紧张素 型受体()的外泌体通过上调肺成纤维细胞或纤维化肺组织中的血管紧张素()/轴表现出促纤维化作用 反过来增加的 导致巨噬细胞增加外泌体的产生 其结果表明通过抑制 诱导的巨噬细胞分泌外泌体可能也是预防和治疗肺纤维化的一种方法三、结论巨噬细胞是维持体内平衡和对外部环境的免疫反应的关键参与者之一 巨噬细胞的促炎和抗炎功能取决于细胞微环境这使得其可以根据稳态需要微调转录组和功能反应 这种平衡中的任何失调都可能导致、哮喘、肺纤维化等慢性肺部疾病的发生发展 因此巨噬细胞是慢性肺部疾病的潜在治疗靶点 然而缺乏复制巨噬细胞的有效模型限制了它的临床应用价值 而源自巨噬细胞的外泌体因其具有产量高、品质高、稳定性高、来源广、易获得、不易被污染等特点可被作为疾病生物标志物和潜在治疗工具 总之巨噬细胞以及巨噬细胞源性外泌体可用于确定选定表型的特定治疗方法并了解其病理生理学机制以改善患者临床结局 随着研究的广泛开展和深入其在慢性肺部疾病的诊断和治疗中也终将会逐渐展现出良好的前景参考文献 .():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期.:.():.(/):.():.():.:.():.(/):.():.:.:.():./.():.():.():.():.:.():.():.:.():.():.:.:.():.():./.():.:.():.:.:.():.:.():.():.:.:.():.():.(下转第 页)临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 .:?.():.:.():.():.:.():.():.():.:?.():.:.():.收稿日期:(上接第 页).:.:.():.:.():.:.:.:.:.():.:?.():.?.():.:.():.():.():.:.():.():.():.():.():.()():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期