血清淀粉样蛋白A在急重症感染患者中的意义.pdf

fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz1278中华急诊医学杂志 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期 Chin J Emerg Med,September 2023,Vol.32,No.92010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010J.Lancet,2012,380(9859):2095-2128.DOI:10.1016/S0140-6736(12)61728-0.52 White NJ,Ward KR,Pati S,et al.Hemorrhagic blood failure:oxygen debt,coagulopathy,and endothelial damageJ.J Trauma Acute Care Surg,2017,82(6S Suppl 1):S41-S49.DOI:10.1097/TA.0000000000001436.53 de Wit TR,van Mourik JA.Biosynthesis,processing and secretion of von Willebrand factor:biological implicationsJ.Best Pract Res Clin Haematol,2001,14(2):241-255.DOI:10.1053/beha.2001.0132.54 Chang R,Cardenas JC,Wade CE,et al.Advances in the understanding of trauma-induced coagulopathyJ.Blood,2016,128(8):1043-1049.DOI:10.1182/blood-2016-01-636423.55 Johansson PI,Srensen AM,Perner A,et al.Disseminated intravascular coagulation or acute coagulopathy of trauma shock early after trauma?An observational studyJ.Crit Care,2011,15(6):R272.DOI:10.1186/cc10553.56 Naumann 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的基因及蛋白结构1.1SAA 的基因结构人类 SAA 基因位于 11 号染色体 p15.1 区域，大小为 150 kb，包 含 SAA1、SAA2、SAA3 和 SAA4 四 种 基因。除了含 3 个外显子、2 个内显子的 SAA3 基因，其余SAA 基因由 4 个外显子和 3 个内含子组成1。SAA1 和SAA2 启动子区域包含核因子 B（nuclear factor kappa-B,NF-B）和 NF-IL6 转录因子识别序列，能够被 IL-1、IL-6 和 TNF-诱导激活2。SSA1 和 SSA2 含有等位基因SAA1、SAA1、SAA1、SSA2 和 SAA2。SAA3位于 SAA4 基因下游，大小为 110 kb，最初认为它是一个假基因。SSA4 位于 SAA2 基因下游，仅 9 kb，与其他 SSA综述fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz1279中华急诊医学杂志 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期 Chin J Emerg Med,September 2023,Vol.32,No.9基因不同之处在于其启动子区域仅包含截短的 NF-B 识别序列，没有 IL-6 识别序列。1.2SAA 的蛋白结构不同的 SSA 基因编码不同的蛋白质：SSA1、SSA2、SSA3 和 SSA4。成熟 SAA1 和 SSA2 蛋白由 104 个氨基酸构成，彼此间相同序列超过 90%。起初认为 SAA3 基因几乎不表达，然而 Larson 等3在两个人类乳腺上皮细胞系中检测到 SAA3mRNA，预测其编码由 42 个氨基酸构成的多肽。SAA3 是非人类哺乳动物 SAA 的主要表达形式，在牛、马和羊的初乳中已经检测到相当水平的全长 SAA3 蛋白4。成熟 SAA4 蛋白由 112 个氨基酸多肽构成，52%的 SAA4氨基酸序列和 SAA1 相同。与主要在炎症发生时诱导的SAA1 和 SAA2 蛋白不同，SAA4 蛋白存在于血液中5。因此，SAA4 被称为“结构型 SAA”或“C-SAA”，SAA1 和SAA2 被称为“急性期 SAA”或“A-SAA”。A-SAA 是与高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）结合的主要载脂蛋白，从而部分取代载脂蛋白 A1。2 SAA 的表达特点和其他急性期蛋白一样，SAA 合成的主要部位是肝脏，A-SAA 表达主要由 IL-1、IL-6 和 TNF-所诱导。这些细胞因子可以相互或与糖皮质激素协同作用，极大地促进A-SAA 产生6。SAA mRNA 和（或）蛋白质，A-SAA 和（或）SAA4 在正常人体组织中均有特异性表达，主要在上皮组织中表达。生理状态下血清 SAA 浓度差异很大，这种差异可能是亚临床感染或炎症的结果，也可能是用于检测血清 SAA的抗体缺乏特异性引起。SAA 与 HDL 的结合可能掩盖抗体识别的表位，导致对 SAA 浓度的低估。其他可能影响 SAA浓度的因素有性别、年龄、妊娠和体重指数。健康人血清SAA 浓度约为 12 g/mL，各种疾病如急性细菌或病毒感染、炎症和自身免疫疾病、肿瘤、创伤和手术期间 SAA 浓度增加，可升高至 10500 g/mL，甚至达 1 mg/mL7。3 SAA 在急重症感染患者中的意义感染性疾病是急诊科常见疾病之一，严重感染，尤其是脓毒症，其发病率、病死率形势严峻，2017 年全球统计脓毒症患者约为 4 890 万，其中死亡约 1 100 万，占全球死亡人数的 19.7%8。早期识别感染、明确病原体类型和疾病进展，对急重症感染患者治疗和预后评估具有重要意义。感染生物标志物能够帮助医生快速判断感染的存在以及推断可能导致感染的致病原，是目前研究的热点。临床广泛应用的标志物包括 C 反应蛋白（c-reactive protein,CRP）和降钙素原（procalcitonin,PCT）。CRP 是一种重要的急性期反应蛋白，是感染早期诊断的常用指标之一。研究显示，CRP 鉴别细菌或病毒感染的特异度不高，评估疾病转归的特异度不高，对重症感染、血流感染的预测价值有限；全身细菌感染或炎症侵袭时，PCT 会在 24 h 内升高，治疗有效后迅速下降，可作为细菌感染的特异性标志物，但 PCT 在病毒感染中一般不升高，局部细菌感染、慢性炎症以及轻微感染也不会导致 PCT 变化9。SAA 在急性感染时迅速升高，随着疾病好转迅速下降，可作为急重症感染患者以及新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019,COVID-19）患者的诊断、病情危重程度评估及预后判断的敏感指标10-11。3.1SAA 对感染的诊断价值机体发生感染时，血清 SAA 会在 46 h 内迅速升高，清除病原体后则迅速降至正常水平。SAA 对轻微炎症刺激比 CRP 更敏感，可用于病毒感染，以及非侵入性和早期侵入性细菌感染的诊断12。病毒感染时，SAA 浓度是 CRP浓度的 511 倍，细菌感染时，SAA 浓度变化与 CRP 相似。在病毒感染过程中，血清 SAA 比 CRP 消失的更快。无论 CRP 水平有无显著变化，SAA 似乎都是临床上急性病毒感染有用的炎症标志物13。SAA 联合 CRP 检测可区分合并感染与细菌感染14。有研究证实，与 CRP、PCT 相比，SAA 用于诊断肺部病毒感染和肺部细菌感染的 AUC 最大，分别为 0.825 和 0.943，当将 SAA 与 CRP、PCT 联合应用时，可用于肺部病毒感染和肺部细菌感染的早期诊断15。但值得注意的是，当 SAA/CRP 比值高于 8.44 时，SAA 比CRP 更能预测炎症16。另外，基于 SAA、铁蛋白和中性粒细胞百分比的评分系统也有助于从不明原因发热中区分细菌感染，对减少抗生素的过度使用有积极的作用17。而将SAA1 与 PCT、CRP、肝素结合蛋白联合应用时，可显著提高在感染初期后者的诊断价值18。研究报道，在细菌感染早期，PCT 的诊断价值优于CRP、IL-6 和 SAA，是诊断发热患者细菌感染的一个有价值的标志物19。然而，另有研究显示，针对老年肺炎，SAA、CRP、PCT 均无法准确诊断20。但是，针对脓毒症，SAA的诊断敏感度和特异度均较高21。尤其与 CRP 和 PCT 相比，监测术后第一天不同时间点 SAA 对腹腔脓毒症的诊断具有更高的准确度和敏感度22。因此，虽然 PCT 对脓毒症具有较高的临床应用价值，但 SAA 对脓毒症的早期诊断价值也值得肯定，可作为脓毒症早期诊断的可靠指标23。SAA 还可用于预测卒中后感染，有助于识别不会发展为感染的患者，以避免不必要的抗生素治疗24。SAA 是预测卒中相关性肺炎的潜在标志物，脑卒中发病 48 h 时，如SAA25.15 mg/dL，对卒中相关性肺炎早期诊断的敏感度fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz1280中华急诊医学杂志 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期 Chin J Emerg Med,September 2023,Vol.32,No.9为 80%、特异度为 96%25。SAA 可作为自发性细菌性腹膜炎的诊断标志物，其最佳截断值为 9.25 g/mL 时具有较高的敏感度和特异度26。SAA 对急性阑尾炎也有较好的诊断价值，诊断急性阑尾炎的敏感度和特异度分别为 87%和 74%27，SAA 和 PCT 对急性阑尾炎的诊断价值优于CRP28。另外，对于晚期人类免疫缺陷病毒感染患者，其SAA 水平的升高有助于早期识别活跃的巨细胞病毒感染：当 SAA3 mg/L 时，对巨细胞病毒感染的敏感度为 100%、特异度为 40%29。围绕儿童的相关研究表明，血清 SAA、PCT、CRP 在呼吸道感染患儿中高表达，在细菌性肺炎患儿中表达水平最高，三者联合检测具有较高的诊断价值，可有效鉴别儿童呼吸道感染病原30。SAA 和中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）在儿童甲型流感的早期诊断中价值较高，可用于病情监测和疗效评价31。SAA也是诊断儿童早期肺炎支原体感染的特异性标志物32。另外，SAA 也是对早产儿迟发型脓毒症进行早期诊断的可靠标志物，其敏感度达 100%、特异度为 93%，且阳性预测值为 96%33。SAA 也可作为新生儿早发型脓毒症的炎症标志物，其诊断准确性优于 CRP34。无论是在首次怀疑脓毒症还是在脓毒症发病后 896 h，SAA 对新生儿脓毒症的诊断均具有较高的准确度，与同期 PCT 和 CRP 相似35，而将 SAA 与 PCT、超敏 C 反应蛋白（hypersensitive c-reactive protein,hs-CRP）联合应用则对新生儿脓毒症具有较高的诊断价值36。3.2SAA 对病情危重程度的评估价值研究显示，SAA 有助于监测肺炎的严重程度，与胸部X 线透光度评分相一致，且有助于判断患者是否可能发展为 ARDS。SAA 水平随病情加重而升高，随疾病恢复而下降37。SAA 是慢性阻塞性肺病急性加重患者病情评估的生物标志物，其用于预测急性呼吸衰竭的敏感度高于 CRP，可作为患者诊断和治疗的有效指标38-39。SAA 与慢性阻塞性肺病稳定期患者频繁加重独立相关，可用于预测稳定期患者的病情进展40。另有研究发现，SAA 是反映急性胰腺炎患者严重程度的早期标志物，其预测价值优于 CRP41。此外，SAA 联合 IL-6、IL-18、格拉斯哥评分可提高对急性胰腺炎是否发展至重症的临床诊断的准确性42。在围绕儿童相关疾病的研究显示，SAA 和 CRP 可作为评估儿童流感严重程度的潜在指标，重型 B 型流感患儿SAA、CRP 水平及重型 A 型流感患儿 SAA 水平较非重型流感患儿显著升高43。SAA 也可用于新生儿脓毒症的鉴别和病情监测，并可作为鉴别细菌培养阳性与细菌培养阴性脓毒症的生物标志物44。Liu 等45研究报道，SAA 有助于减少 NICU 抗生素使用的强度和持续时间，SAA 水平与细菌感染的严重程度密切相关，能敏感地反映抗生素治疗的疗效和新生儿的病情变化；SAA 在早期新生儿脓毒症中对抗生素治疗 4896 h 甚至 96144 h 的疗效监测比 PCT 更有价值。SAA 与 CRP 或 PCT 联合使用有助于优化脓毒症患儿的抗生素使用，从而减少低细菌感染风险患儿的过度治疗46。然而，另有研究报道，单独应用 SAA 并未对判断儿童感染性疾病的严重程度提供额外的信息，而 SAA/CRP 比值却可能是重症感染的一个预测指标，死亡儿童 SAA/CRP比值显著低于存活儿童47。3.3SAA 对疾病转归的预测价值动态分析 SAA 水平有助于急性胰腺炎预后判断，重症急性胰腺炎患者 SAA 升高更明显，且 24 h 内 SAA 水平更高48。SAA 升高是急性白血病合并细菌感染患者不良预后的危险因素，SAA 联合 CRP 及白细胞分化抗原 14 指数对该病患者不良预后具有预测价值49。关于肺炎合并呼吸窘迫综合征患儿的研究显示，SAA 越高，预后越差50。SAA 预测儿童呼吸机相关性肺炎的敏感度达 100%、特异度为 93%，而联合改良临床肺部感染评分后，其诊断特异度可提高到 100%；SAA 对死亡的预测敏感度为 100%、特异度为 89%51。SAA 在脓毒症患者预后评估中的价值，不同的研究结论也不尽相同。早期研究报道，脓毒性休克患者血清 SAA和 CRP 具有很强的相关性，但不能很好的预测患者发生器官功能障碍和死亡52。Townsend 等53研究也显示，SAA水平高低可能与脓毒性休克患者死亡无关。然而 Yu 等54却发现，SAA 可有效预测脓毒症患者的死亡风险。监测SAA 水平有助于早期评估脓毒症患者的病情，有助于及时采取积极有效的干预手段，从而降低患者病死率55。研究表明，与 hs-CRP、PCT 相比，SAA 诊断脓毒症及脓毒性休克的敏感度最高，对患者预后也有较好的预测价值56。随着脓毒症和脓毒性休克的发生，SAA 水平明显升高，当SAA 为 189.06 mg/L 时其诊断脓毒症性休克的敏感度和特异度最佳，分别是 75%和 88%；当高达 224.8 mg/L 时，其预测脓毒性休克患者 28 d 死亡的敏感度为 65%、特异度为 87%；如果将其与快速序贯器官功能衰竭评分（quick sequential organ failure assessment,qSOFA）联合应用，可显著提高对脓毒性休克的预测及诊断价值57。3.4SAA 用于评估 COVID-19 患者的危重程度及预后研究发现，单独应用 SAA，或与其他炎症反应标志物联合应用，均可有效预测 COVID-19 患者病情严重程度58。SAA、IL-6 可作为 COVID-19 患者辅助诊断指标，两者联合效能更佳，可有效预测病情严重程度59。SAA 与感染严fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz1281中华急诊医学杂志 2023 年 9 月第 32 卷第 9 期 Chin J Emerg Med,September 2023,Vol.32,No.9重程度呈正相关，联合铁蛋白、CRP 检测对 COVID-19 感染的发生及病情严重程度判断具有指导意义60。SAA 截断值为 92.90 ng/mL 时，预测 COVID-19 严重程度的敏感度为95.8%，特异度为 53.7%，AUC 为 0.712；当 SAA 升高但CRP 不高时，提示患者的病情尚可，但如果 SAA 和 CRP均升高且 NLR 也较高则提示患者可能为严重感染61。另外一项 Meta 分析显示，SAA 水平与 COVID-19 患者病情的严重程度和病死率呈显著正相关，有助于对患者的病情进行风险分层和监测62。SAA 也是预测 COVID-19 病情恢复情况的预测指标，而 CRP 不能有效预测 COVID-19 的恢复情况63。相比 SAA 呈持续上升趋势的患者，SAA 呈下降趋势的患者的预后较好64。4 结语在急重症感染患者中，就单一 SAA 升高而言，可能无法区分是感染性还是非感染性疾病，也无法区分是何种病原体感染，需结合临床表现和其他感染生物标志物综合分析。多种标志物联合检测对感染早期鉴别诊断的价值更高。近年来，研究开始趋向于探索 SAA 在众多疾病中的作用机制及其生物学功能。随着生命科学与高通量检测技术的发展，SAA 研究的深入，其在急重症感染患者诊断、病情监测及治疗领域将发挥更大价值。利益冲突 所有作者声明无利益冲突本文思维导图请登录中华急诊网（）浏览（Html 格式全文）参 考 文 献1 De Buck M,Gouwy M,Wang JM,et al.Structure and expression of different serum amyloid A(SAA)variants and their concentration-dependent functions during host insultsJ.Curr Med Chem,2016,23(17):1725-1755.DOI:10.2174/0929867323666160418114600.2 Jensen LE,Whitehead AS.Regulation of serum amyloid A protein expression during the acute-phase responseJ.Biochem J,1998,334(Pt 3)(Pt 3):489-503.DOI:10.1042/bj3340489.3 Larson MA,Wei SH,Weber A,et al.Induction of human mammary-associated serum amyloid A3 expression by prolactin or lipopolysaccharideJ.Biochem Biophys Res Commun,2003,301(4):1030-1037.DOI:10.1016/s0006-291x(03)00045-7.4 Whitehead AS,de Beer MC,Steel DM,et al.Identification of novel members of the serum amyloid A protein superfamily as constitutive apolipoproteins of high density lipoproteinJ.J Biol Chem,1992,267(6):3862-3867.5 Urieli-Shoval S,Linke RP,Matzner 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