环状RNA在肝细胞癌发生发展及诊疗中的作用.pdf

?：环状在肝细胞癌发生发展及诊疗中的作用苗 淑 莹，杨军，管 文 燕，张标，何璐，樊 智 文南 京 大 学 医 学 院 附 属 鼓 楼 医 院 病 理 科，南 京通 信 作 者：樊 智 文，（：）摘 要：肝细胞癌（）作为原发性肝癌最常见的类型，是一种具有侵袭性且致命的恶性肿瘤，其发生发展是一个多基因参与、多步骤、多阶段的过程。环状（）作为一类内源性非编码，主要通过吸附微小（）或者 结合蛋白（）发挥“海绵作用”，进而调控下游靶基因表达。本文全面介绍了 在 信号转导、免疫、代谢、耐药、相关 中的作用及意义，及其作为 的生物标志物或治疗靶点的潜在价值，为 的诊断和治疗提供新思路。关 键 词：，环状；癌，肝细胞；诊断；治疗学基 金 项 目：国家自然科学基金（，），（，）：，（：）：，（），（），：，；，；：（，）肝 细 胞 癌（）是 肝 癌 最 常 见 和 最 致 命 的 组 织学 类 型，是 世 界 范 围 内 癌 症 相 关 死 亡 的 第 二 大 原因。每 年 全 世 界的 发 病 率 超 过万，并 且 逐年 上 升。慢 性 感 染、酒 精 性 损 伤、非 酒 精性 脂 肪 性 肝 病、黄 曲 霉 毒 素、肥 胖、糖 尿 病 和 肝 硬 化 被认 为 是的 主 要 危 险 因 素。原 位 肝 移 植 和 手 术切 除 是 目 前 治 疗 肝 癌 最 有 效 的 方 法，虽 然 索 拉 非 尼 和瑞 戈 非 尼 已 被 用 于的 一 线 二 线 全 身 化 疗，但 对其 耐 药 导 致 高 病 死 率 的 担 忧 日 益 增 加。大 多 数患 者 被 确 诊 时 已 为 疾 病 晚 期，错 过 了 最 好 的 治 疗 时机。另 一 方 面，易 扩 散 转 移、术 后 易 复 发，导 致患 者 术 后年 的 转 移 或 复 发 率 仍 然 很 高，生 存 期较 短。因 此，需 要 更 多 可 靠 的 生 物 标 志 物 用 于的 诊 断、治 疗 和 监 测。越 来 越 多 的 研 究 发 现 环 状（，）在的 发 生 发 展 中发 挥 着 重 要 的 调 控 作 用。苗 淑 莹，等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用 概 述于年 在 类 病 毒 颗 粒 上 被 首 次 发现。其 通 过 反 式 剪 接 使端 和端 以 共 价 键 相连 接 形 成个 闭 合 环 状 结 构。得 益 于 其 闭 合 的 环 状结 构，对 核 酸 外 切 酶 不 敏 感。已 知 的的 功 能 机 制 可 以 大 致 分 为 四 类：（）作 为海绵；（）调 控 转 录 过 程；（）与结 合 蛋 白（，）相 互 作 用；（）参 与 肽 或 蛋 白 质翻 译。具 有 丰 富 性、动 态 性、保 守 性、稳 定 性，这 些 特 性 使在 作 为 新 型 临 床 诊 断 相 关 生 物标 志 物 的 开 发 应 用 上 具 有 明 显 优 势。新 的 证 据 表 明，在的 发 生 和 发 展 中 发 挥 重 要 作 用，并 参与 细 胞 增 殖、肿 瘤 转 移、免 疫 逃 逸、代 谢 和 耐 药。在发 生 发 展 中 的 作 用 在 信 号 转 导 方 面 对发 生 发 展 的 影响 患 者 晚 期 表 现 之 一 是 肿 瘤 细 胞 的 侵 袭 和 转移，有 侵 袭 和 转 移 的患 者 预 后 不 佳，表达 失 衡 可 能 是患 者 侵 袭 和 转 移 发 生 的 原 因 之一。在中，（）通 过 调控 轴 增 强细胞 的 增 殖 和 侵 袭 能 力，此 外，通 过 调 节 通 路 介 导 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 浸润。等发 现可 以 通 过 海 绵 化 激 活信 号 通 路 关 键 下 游 蛋 白，促 进的 进 展。通 过 调 控 通 路，促 进细 胞 的 发 展，为提 供 了 一 种 新 的 靶 向 治 疗 方 法。等发现在组 织 和 细 胞 中 表 达 上 调。敲 除 通 过 调 控 通 路 减 少 细 胞 增殖、迁 移 和 侵 袭，抑 制进 展。与 此 类 似，在中 是 一 种 致 癌，下 调可 以 通过 通 路 延 缓肿 瘤 生 长。通 过 轴 促 进进 展，可 能 为提 供 一 种 新的 治 疗 策 略。通 过 抑 制 ，使表 达 上 调，从 而 促 进细 胞 增 殖 和 自噬。上 述 研 究 表 明，致 癌在中 通 常上 调，主 要 通 过 充 当海 绵 促 进 肿 瘤 细 胞 的 增殖、迁 移 和 侵 袭 等 进 程。的 上 调 促进 了细 胞 增 殖、迁 移 和 侵 袭，其 功 能 通 过 与及其 他相 互 作 用 实 现。在组 织 中 表 达 上 调，其 中 以 依 赖 的 方 式 促 进细 胞 增 殖。已 有 诸 多 研 究表 明，能 够 起 到 抑 制进 展 的 作 用。是中 的 一 种 新 型 肿 瘤 抑 制，低 水 平 的通 过 轴 促 进的 发 展。在中，和表 达 升 高，表 达 降低，干 扰 可 通 过 调 控 轴 抑 制细 胞 的 增 殖、侵 袭 和 迁 移。在体 内 外 实 验 中，过 表 达可 通 过 海 绵 化 抑 制 细 胞 增 殖、迁 移、侵 袭，促 进 细 胞 凋 亡，而 敲 低则 相 反。通 过 调 控 轴 抑 制 细 胞 生 长、侵 袭 和 肝 细 胞 上皮间 充 质 转 化。在 不 充 分 射 频 消 融 后 残 留中，通 过 与 结 合，抑 制细胞 的 增 殖、迁 移 和 上 皮间 叶 细 胞 转 化 形 成。研究表 明，可 与结 合 蛋 白结 合，进 而 减 少与 的 相 互 作 用，从 而 抑 制的 表 达，最 终 抑 制的 进 展。致 癌还 通 过 将（也 称 为）招 募 到的 启 动 子 并 增 强 其 转 录，从 而 抑 制的 增 殖 和 转移。抑 癌表 达 降 低 是 肝 癌 的 主 要 危 险 因素，对 肿 瘤 细 胞 的 增 殖、侵 袭 和 转 移 均 有 不 利 影 响。表列 举 了 部 分 在中 失 调 的的 表 达 和功 能。在 免 疫 方 面 对发 生 发 展 的 影 响在 病 毒 感 染 过 程 中，表 达 谱 发 生 变 化，可 调 节免 疫 系 统 功 能。例 如，最 近 的 一 项 研 究发 现，细 胞 通 过 外 泌 体 分 泌。临 床 生 理 表 型 显 示表 达 高 的 患 者 中 肿 瘤 体 积 较 大，血 液 中细 胞 比 例 较 低，微 血 管 浸 润 较 多。生 存分 析 显 示，高 表 达 患 者 伴 随 临 床 预 后 不 良。可 以 通 过 上 调细 胞 的 表 达 来抑 制细 胞 分 泌 和 。该 研 究 显 示，肿 瘤 中 血 浆 外 泌 体水 平 与细 胞 浸 润 水平 呈 负 相 关。研 究 者 甚 至 提 出 了可 能 促进 肝 癌 患 者 对 程 序 性 死 亡 受 体免 疫 治 疗 产 生 耐 药的 假 设，但 是 证 据 仍 然 不 足。来 自细 胞 的 外 泌体通 过 调 控 轴临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，表 在中 的 生 物 学 功 能 表 达生 物 学 功 能机 制文 献上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移，介 导 肿瘤 相 关 巨 噬 细 胞 浸 润 轴、轴上 调 促 进 细 胞 增 殖 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移 轴 上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移，抑 制 细胞 凋 亡 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、上 皮间 质 转 化、转 移、侵 袭，抑 制 细 胞 凋 亡 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、集 落 形 成、转 移 和侵 袭，抑 制 细 胞 凋 亡 轴上 调 促 进 细 胞 增 殖 和 自 噬，抑 制 细 胞凋 亡 轴上 调 促 进 集 落 形 成、转 移、增 殖，影 响 索拉 非 尼 敏 感 性 相 互 作 用 上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移 相 互 作 用下 调 抑 制 细 胞 增 殖、集 落 形 成、侵 袭 轴 上 调 干 扰 可 以 抑 制细 胞 增 殖、侵 袭 和 转 移 轴下 调 抑 制 细 胞 增 殖、转 移、侵 袭，促 进 细胞 凋 亡 下 调 抑 制 细 胞 增 殖、侵 袭 和 上 皮间 质转 化 轴 上 调 抑 制 细 胞 增 殖、转 移 和 上 皮间 质转 化与 相 互 作 用，轴下 调 抑 制 细 胞 增 殖、转 移与相 互 作 用，轴上 调 促 进 细 胞 增 殖、侵 袭、转 移 转 录 调 控诱 导扩 增，从 而 促 进的 进 展。据 报道，在中 明 显 上 调，通 过 调节 轴 增 加 巨 噬 细 胞 比率，促 进的 进 展。下 调通 过 与相 互 作 用 和 抑 制 外 泌 体 介 导 的 巨 噬 细 胞极化，从 而 在 体 内 外 抑 制 肝 癌 的 迁 移 和 侵 袭。上 述研 究 证 实 了可 以 通 过 调 节患 者 的 免 疫系 统 来 影 响的 发 展 和 预 后，未 来也 许 会成 为 理 想 的 免 疫 治 疗 靶 点。在 代 谢 方 面 对发 生 发 展 的 影 响近 年 来，与代 谢 的 相 互 作 用 引 起 了 广 泛关 注。通 过调 控细 胞 的 代 谢，可 促 进 或抑 制 物 质 代 谢 的 某 些 关 键 酶，从 而 改 变的 增 殖、侵 袭、分 化 和 转 移 等 进 展 过 程。因 此，在 一 定 程 度 上，一 些 参 与 代 谢 调 控 的可 以 作 为的 潜 在生 物 标 志 物。在 缺 氧 条 件 下，通 过 海 绵 介导 上 调的 表 达，增 强 糖 酵 解，从而 促 进的 进 展。在 氧 化 应 激 条 件 下，通 过 调 控和 自 噬，促 进发 生。同 样 的，细 胞 中部分 通 过 轴 促 进 细 胞 增 殖、迁移、侵 袭 和 糖 酵 解。通 过 加 速 烯 醇 化 酶（）降 解 和 调 控 轴 抑 制有 氧 糖 酵 解 和 转 移，表 明可 能 是 肝 癌的 治 疗 靶 点。在中，下 调 通 过 调控 轴，可 抑 制 细 胞 增 殖、迁 移、侵 袭 和 糖 酵 解，从 而 抑 制的 发 展。在组 织 和 细 胞 中 表 达 上 调，过 表 达苗 淑 莹，等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用通 过 调 控 轴 促 进 肝 癌细 胞 增 殖、迁 移 和 糖 酵 解，抑 制 细 胞 凋 亡。与耐 药目 前，多 激 酶 抑 制 剂、单 克 隆 抗 体 和 免 疫 检 查 点抑 制 剂 是 治 疗 晚 期的 主 要 分 子 靶 向 治 疗 方 法。然 而，治 疗 结 果 却 差 强 人 意，主 要 问 题 是 难 以 避 免 的耐 药。越 来 越 多 的 证 据 表 明，在耐 药 的发 展 中 起 关 键 作 用。在组 织 和 细胞 中 显 著 上 调，通 过 调 节 轴 促 进肝 癌 索 拉 非 尼 耐 药。通 过 靶 向 轴 抑 制 肝 癌 细 胞 对 顺 铂 的 敏 感 性。过 表 达 可 以 通 过 海 绵 化 上 调基 因 的 表 达，增 加细 胞 和 细 胞 对 索 拉 非 尼 的 敏 感 性。等研 究 发 现，在 抗 治 疗 反 应 不 良 和术后 预 后 不 良 的 患 者 中表 达 升 高。细 胞 通 过 外 泌 体作 用 于 巨 噬 细 胞，从 而增 加 其的 表 达。这 一 过 程 与 肿 瘤 细 胞 上 的协 同 激 活 腺 苷 通 路，导 致 肿 瘤 环 境 中 的腺 苷 升 高，从 而 损 害淋 巴 细 胞 功 能，引 起 抗 免 疫 治 疗 的 耐 药 性。的 高 表 达 与患 者 的 低 生 存 率 显 著 相 关，体 外 实 验证 明，可 通 过 轴 加 速的 糖 酵 解 和 索 拉 非 尼 的 耐 药，这 为治 疗 提供 了 一 种 新 的 方 法。等研 究 通 过测 序（）在 索 拉 非 尼 耐 药 的组 织 中 鉴 定 出了 一 种 新 型，。在 功 能 上，显 著 抑 制的 生 长，调 控 索 拉 非 尼 耐 药。下 调 可 能 通 过 释 放 更 多 的 游 离 和 抑 制的 表 达 来 调 控 索 拉 非 尼 耐 药。在组 织 中 显 著 上 调，通 过 海 绵 化，从 而 靶 向蛋 白，靶 向的 启动 子 区，促 进的 表 达。总 之，本 研 究 揭 示 了 在中 介导 奥 沙 利 铂 耐 药 的 机 制。上 述 研 究 阐 明 了在 介 导耐 药 中 的 作 用，为 晚 期 肝 癌 患 者克 服 耐 药 提 供 了 新 的 见 解。必 须 进 一 步 明 确 耐 药 的机 制，并 探 索在 分 子 靶 向 药 物 耐 药 中 的作 用。相 关是 导 致 肝 癌 的 主 要 因 素。已 被 证实 与诱 导 的 肝 癌 密 切 相 关。有 研 究从 个中，鉴 别 出 个在相 关和无 症 状 携 带 者 之 间 的 表 达 存 在 显 著 差异。其 中在血 清 和 组 织 中 均 显 著下 调，提 示可 以 作 为相 关的生 物 标 志 物。在组 织 和转 染 的 肝 癌 细 胞中，和表 达 升 高，而 表 达 降 低。缺 失 或 过 表达 可 抑 制转 染 肝 癌 细 胞 中 的复 制、增 殖 和转 移。作 为 一 种 致 癌 基 因，通 过 竞 争性 靶 向 调 控的 表 达，促 进相 关的 发 生 发 展。可 能 通 过 调控 轴 抑 制相 关恶 性进 展 和感 染。可 以 产 生，但 是其 功 能 尚 未 明 确。等研 究 发 现 了 一 种 由产 生 的 新 型。生 存 分 析 显 示，阳 性 患 者 的 生 存 率 明 显 低 于阴 性 患 者。并 且，瞬 时 表 达可 以 增 强 肝癌 细 胞 增 殖、迁 移 和 侵 袭 能 力，抑 制 细 胞 凋 亡。此 外，还 与 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶的 相 互 作 用，调 节 细 胞 增 殖。血 清 外 泌 体在中 的 表 达 低 于 慢 性和 肝 硬 化，并 且，联 合鉴 别与 慢 性和 肝 硬 化 的曲 线 下 面 积（）为，具 有 更 好 的 诊 断 能力。上 述 数 据 不 仅 为 了 解相 关的 发 生机 制 和 进 展 提 供 了 新 的 线 索，而 且 为 治 疗 药 物 的 开 发提 供 了 新 的 靶 点。表概 括 了在 免 疫、代 谢、耐 药 及相 关中 的 生 物 学 功 能。生 物 标 志 物虽 然是 原 发 性 肝 癌 最 常 见 的 类 型，但 早 期缺 乏 准 确 的 生 物 标 志 物，导 致确 诊 往 往 较 晚。随 着 分 子 生 物 标 志 物 研 究 的 进 展 和 基 因 组 学 的 发 展，已 作 为 一 种 新 型 的 液 体 活 检 生 物 标 志 物 被 人们 所 认 识。可 在 组 织、外 泌 体、血 浆、血 清、唾液、尿 液、脑 脊 液 和 乳 汁 等 样 本 中 检 测 到，其 表 达 谱 表现 为 细 胞 特 异 性 或 阶 段 特 异 性（表）。诊 断 标 志 物研 究表 明，临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，表 中的 表 达 及 功 能 表 达生 物 学 功 能机 制文 献免 疫 方 面 上 调 参 与 免 疫 抑 制 轴 上 调 诱 导扩 增，促 进发 展 轴 上 调 增 加 巨 噬 细 胞 的 比 率，促 进发 展 轴 上 调 下 调抑 制 肝 癌的 迁 移 和 侵 袭下 调与相 互 作 用 和抑 制 外 泌 体 介 导 的 巨 噬 细 胞极 化代 谢 方 面 上 调 增 强 糖 酵 解，促 进发 展 轴 下 调 在 氧 化 应 激 条 件 下 促 进 细 胞 增殖，抑 制 细 胞 凋 亡海 绵 化 调 节 和 自 噬 上 调 抑 制 细 胞 增 殖、迁 移、侵 袭 和 糖酵 解 轴 下 调 抑 制 有 氧 糖 酵 解 和 转 移加 速降 解 和 调 节 轴 上 调 促 进 细 胞 增 殖、迁 移、侵 袭 和 糖酵 解 轴 上 调 促 进 细 胞 增 殖、转 移 和 糖 酵 解，抑 制 细 胞 凋 亡 轴耐 药 方 面 上 调 调 节 索 拉 非 尼 耐 药 轴 上 调 调 节 顺 铂 耐 药 轴 下 调 调 节 索 拉 非 尼 耐 药 上 调 调 节 抗 耐 药 腺 苷 途 径 上 调 促 进 糖 酵 解 和 索 拉 非 尼 的 耐 药 轴 上 调 调 控 索 拉 非 尼 耐 药 上 调 调 节 奥 沙 利 铂 耐 药 轴相 关 下 调 血 清 生 物 标 志 物激 素 通 路 与 细 胞细 胞 相 互 作 用 过 程 上 调 促 进复 制、细 胞 增 殖 和 转 移 上 调 促 进 细 胞 增 殖、转 移 和 侵 袭，抑制 细 胞 周 期 阻 滞 和 凋 亡 上 调 促 进 细 胞 增 殖、集 落 形 成、转 移和 侵 袭，抑 制 细 胞 凋 亡 上 调 促 进 细 胞 增 殖、转 移 和 侵 袭，抑制 细 胞 凋 亡与 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶相 互 作 用在的 血 浆 中 表 达 上 调，为，提 示 血 浆可 能 是 一 种 新 的诊 断 标 志物。其 他 研 究表 明，和在患 者 中 均 显 著 下 调，与、胆 红 素 水 平 呈 负 相 关。的 敏感 度 和 特 异 度 较 高，分 别 为 和，可 能 作 为诊 断 的 潜 在 生 物 标 志 物。一 项 研 究对 血 清血 浆 或联 合检 测 在诊 断中 的 准 确 性 进 行 了 荟 萃 分 析，结 果 显 示，的 敏感 度 为（：），特 异 度 为（：）。的 敏 感 度 为（：），特 异 度 为（：苗 淑 莹，等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用表 作 为诊 断 和 预 后 的 生 物 标 志 物 生 物 样 本生 物 标 志 物 相 关 性文 献血 清诊 断血 浆诊 断血 清诊 断组 织诊 断血 清、组 织诊 断、预 后血 清预 测 乐 伐 替 尼 耐 药、预 后血 清、组 织预 后组 织预 后血 清、组 织预 后）。的为（：），的为（：）。和联 合 检 测 的 敏 感 度 为（：），特 异 度 为（：），为（：）。等也 证 明与联 合 诊 断 具有 重 要 意 义，可 作 为诊 断 的 分 子 标 志 物。以 上结 果 说 明，血 清血 浆是 适 合 临 床 诊 断的生 物 标 志 物，与的 联 合 检 测 提 高 了诊 断 的 准 确 性，可 作 为 监 测发 生 发 展 的生 物 标 志 物。然 而，目 前 还 没 有 一 种 方 便 可 靠 的 血 清生 物 标 志 物。预 后 标 志 物等发 现，无 论 在肿瘤 组 织 还 是 血 清 中，肿 瘤 组表 达 显 著 上调，且 与分 型、分 化 程 度、肿 瘤 大 小、分 期相 关（）。此 外，较 差 的 总 生 存 期 与的 高 表 达 相 关，在 血 清 中 诊 断的为 ，上 述 结 果 提 示可 能 作 为患 者 诊 断 和 预 后 的 一 种 新 的 生 物 标 志物。最 近 一 项 研 究表 明，在血 清中 显 著 升 高，与患 者 不 良 临 床 特 征 和 不 良 预 后相 关，并 且 促 进 肝 癌 细 胞 对 乐 伐 替 尼 的 耐 药，提 示可 作 为 接 受 乐 伐 替 尼 治 疗 的患 者 的 潜在 治 疗 靶 点，并 可 能 作 为 预 测 乐 伐 替 尼 耐 药的一 种 潜 在 的 生 物 标 志 物。除 此 之 外，的 高 表 达 与 生 存 改 善 相 关，是 总 体 生 存 率 和 无 进 展 生存 率 的 独 立 预 后 因 素。此 外，在中 表达 显 著 上 调，并 抑 制的 产 生（）。是 一 种解 旋 酶，可 结 合 并 抑 制两 侧 反 向 互 补 序 列 的 配 对，从 而 阻 止的 产生。通 过 通 路 抑 制的 生 长。组 织中的 降 低 与 肿 瘤 生 长 和 转 移 的 增 加 有 关，使 其 成 为 肿 瘤 切 除 后 患 者 的 独 立 预 后 指 标。在患 者 的 肿 瘤 组 织 和 血 清 中 表达 上 调，且 与的 表 达 与 肿 瘤 大 小、淋巴 结 转 移、远 处 转 移 及分 期 有 关。单 因 素 和 多因 素 分 析 显 示，血 清水 平 是患者 生 存 预 后 的 独 立 预 测 因 素。小 结已 经 成 为 肿 瘤 分 子 生 物 学 领 域 研 究 的 新热 点，目 前在发 展、诊 疗 方 面 的 研 究 尚处 于 初 步 阶 段，仍 存 在 许 多 问 题。首 先，通 过测序 已 在中 鉴 定 出 了 上 千 种，但 只 有 少 量功 能 被 研 究。如 何 从 大 量 的 候 选中挑 选 发 挥 关 键 作 用 且 具 有 临 床 价 值 的是 一项 巨 大 的 工 程。其 次，目 前 对 于的 研 究 主 要集 中 于 肝 癌 组 织，对 于 外 周 血、外 泌 体、尿 液 和 唾 液 等分 泌 的研 究 较 少。对进 行 多 种 类 样本 的 全 方 位 研 究，有 利 于 提 高 对复 杂 的 调 控网 络 的 认 知。重 视 体 液 中的 研 究，有 利 于 开发 用 于 肝 癌 筛 查 和 预 后 监 测 的检 测 试 剂 盒。综 上 所 述，筛 选 出 发 挥 关 键 调 控 功 能 的，阐 明其 靶 向 分 子 和 信 号 通 路，将 有 助 于 发 掘作 为治 疗 靶 点 的 巨 大 临 床 价 值。利 益 冲 突 声 明：本 文 不 存 在 任 何 利 益 冲 突。临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，作 者 贡 献 声 明：苗 淑 莹 负 责 课 题 设 计，资 料 分 析，撰 写论 文；杨 军、管 文 燕、张 标、何 璐 参 与 修 改 论 文；樊 智 文负 责 拟 定 写 作 思 路，修 改 论 文 并 最 后 定 稿。参 考 文 献：，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，：，（）：，（）（），（）：，：苗 淑 莹，等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用：，（），：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：临 床 肝 胆 病 杂 志 第卷 第期年月 ，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：收 稿 日 期：；录 用 日 期：本 文 编 辑：王莹引 证 本 文：，（）：苗淑莹，杨军，管文燕，等 环状 在肝细胞癌发生发展及诊疗中的作用 临床肝胆病杂志，（）：苗 淑 莹，等环 状在 肝 细 胞 癌 发 生 发 展 及 诊 疗 中 的 作 用