光动力疗法的免疫机制研究进展.pdf

http:/专家笔谈Apr.2023,Vol.40,No.2Dermatology Bulletin932023年4月皮肤2023年4月第40 卷第2 期科学通报光动力疗法的免疫机制研究进展可刘晶，耿松梅摘要光动力疗法（photodynamictherapy,PDT）因其微创、低毒、高选择性和显著的疗效,已成为常用的临床治疗方法。目前,PDT的应用主要集中在肿瘤、癌前病变、感染性疾病以及鲜红斑痣等治疗上。研究发现，PDT除了对血管、肿瘤细胞和微生物本身产生直接影响外,还影响局部免疫系统。同时,PDT的疗效取决于完整机体免疫系统的存在。本文将对光动力疗法有效性的免疫机制及在疾病中的研究进展予以综述。关键词光动力免疫机制中图分类号R 751文献标识码A文章编号2096-4382(2023)02-0193-07Research Progress on Immune Mechanism of Photody-namic TherapyLIU Jing,GENGSongmei(Department of Dermatology,the Second Afiliated Hospital of Xian Jiaotong University,Xian710004,China)Corresponding authorGENG Songmei,E-mail:gengsongmei AbstractPhotodynamic therapy(PDT)has become a common clinical treatment because of itsminimally invasive,low toxicity,high selectivity and remarkable efficacy.At present,the application of PDT is mainly focused on the treatment of tumors,precancerouslesions,infectious diseases and port wine stains.Studies have found that PDT affectsthe local immune system in addition to its direct effects on blood vessels,tumor cells,and the microbes.Also,the efficacy of PDT depends on the presence of an intactimmune system.This article will review the immune mechanism of photodynamic作者单位西安交通大学第二附属医院皮肤科，陕西西安7 10 0 0 4通信作者耿松梅,E-mail:http:/.194皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期therapy effectiveness and the research progress in disease.KeywordsPhotodynamic therapy;Immune mechanisms光动力疗法是近2 0 年来兴起并不断发展的一项治疗技术,在临床治疗肿瘤、癌前病变、感染性疾病以及鲜红斑痣等疾病中发挥了重要作用。基本原理是利用光敏剂在特定波长的光照射后，与周围组织中的氧分子发生一系列生物化学反应，达到靶组织的破坏。近年来针对PDT疗法免疫机制成为研究热点，有研究发现,PDT可引起免疫原性细胞死亡（ICD）并释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫和适应性免疫。本文将从PDT的作用、PDT治疗的免疫学机制以及目前研究热点方面，对光动力疗法的免疫机制研究进展进行综述。1光动力的作用光动力疗法是基于光活化光敏剂（photosensiti-zer,PS）产生单态氧和活性氧物质（reactive oxygenspecies,ROS)通过氧化应激介导细胞毒性，直接作用于靶细胞、血管和周围组织，引发免疫反应达到靶组织的破坏。光动力的作用效应总结起来主要是以下几个方面。1.1直接损伤作用1.1.1杀伤病原体光敏剂在适当的激发光源照射下产生的ROS对微生物的分子结构（如脂质、蛋白质和核酸等）造成氧化损伤，直接杀死病原微生物 2-3。除了直接杀伤外,在PDT治疗感染区域局部可以趋化中性粒细胞聚集，通过激活自身免疫反应间接对抗细菌 4。既往有研究报道ALA-PDT对表皮葡萄球菌生物膜、白念珠菌生物膜以及痤疮丙酸杆菌有一定的抗菌效应。与抗生素不同,PDT没有耐药性风险。然而,PDT并不是万能的,革兰氏阴性细菌具有致密的外膜，构成阻碍光敏剂渗透的屏障，光敏剂难以进入病原体内,因此对革兰氏阴性细菌难以杀伤 51.1.22损伤血管PDT产生的ROS可导致作用局部肿瘤组织内微血管内皮细胞损伤，使得肿瘤组织内小血管在短时间内迅速闭塞，细胞损伤伴随着大量炎症反应和随之而来的免疫效应，进而引发肿瘤缺血性死亡。据此,PDT可用于治疗多种实体瘤的消融 。2 0 世纪90 年代初，受光动力疗法抗血管性的新发现启发，我国学者开始探索利用血管靶向光动力消除鲜红斑痣的可行性。近数十年的研究证实PDT治疗鲜红斑痣（PWS）的疗效明确，复发率低,不良反应少,并已成功运用于临床治疗 6 。有研究发现，海姆泊芬光动力可以抑制人脐静脉内皮细胞的VECF-A的表达,抑制AKT、m T O R 和P7OS6的活化，通过抑制VECF-A介导的AKT/mTOR途径的蛋白活化而抑制血管内皮细胞的增殖及血管的重建，进一步明确光动力治疗血管瘤的分子机制7 1.1.3杀伤肿瘤细胞PDT可通过启动多种细胞死亡途径（包括调亡、坏死和自噬）直接杀伤肿瘤细胞来缩小肿瘤体积 8 。PDT产生的过氧化物、自由基、离子和单线态氧等ROS可直接杀伤肿瘤细胞，其在肿瘤细胞的损伤或死亡中起着关键的病理作用 9。同时研究发现，定位于线粒体或细胞器膜的光敏剂容易诱导细胞调亡，而主要定位于质膜的光敏剂更容易引发坏死。此外，光细胞毒性反应仅发生在病理组织内，即光敏剂分布区域，从而实现选择性破坏 10 。有研究发现,ALA-PDT通过肿瘤细胞选择性摄取ALA，可实现明显的肿瘤边缘的划分，并产生选择性细胞毒性杀死肿瘤细胞 。目前，已有多种光敏剂在临床上应用于肿瘤疾病的治疗(12)。O1.2激活免疫系统人体的免疫系统通过细胞免疫和体液免疫起到防御功能。光动力诱导细胞凋亡或坏死，释放多种促炎因子促发早期炎症反应。PDT引起的免疫原性细胞死亡（ICD）释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活先天免疫,进而激活适应性免疫 131.2.1光动力诱导免疫效应过程中的重要免疫细胞PDT可作用于中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞及CD8*细胞毒性T淋巴细胞来诱导免疫效应过程中性粒细胞：研究发现，光敏剂诱导后2 4h观察到明显的中性粒细胞升高，该结果提示PDT可诱导中性粒细胞活化和趋化 14-15PDT促进中性粒http:/?195皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期细胞局部浸润，发挥抗菌效应,并促使肿瘤组织中活化CD8+T细胞的积累，提高PDT抗肿瘤功效肿瘤相关巨噬细胞在PDT治疗肿瘤中发挥着复杂但关键的作用。巨噬细胞作为吞噬细胞，可促进光损伤病变组织的清除。M2型巨噬细胞在PDT后被选择性破坏,并在随后的炎症反应中被M1型巨噬细胞取代，产生各种炎症介质和调理素，向T淋巴细胞呈递抗原,促进PDT的治疗效果 16 。此外,PDT诱导肿瘤细胞释放Hsp70可与巨噬细胞受体TLR2/4结合，活化巨噬细胞并释放TNF-，对肿瘤细胞具有间接细胞毒性 13树突状细胞（dendritic cens,DCs）是免疫系统的哨兵，在连接先天免疫反应和适应性免疫反应中发挥着重要作用。被认为是最强大的专业抗原呈递细胞 17 。肿瘤细胞在PDT诱导的ICD期间释放或暴露 DAMPs（d a ma g e a s s o c i a t e d mo l e c u l a r p a t t e r n,DAMPs）,D Cs 可表达PRRs（p a t t e r n r e c o g n i t i o n r e-ceptor,PRR)以识别 DAMPs 活化 13.17 。自然杀伤（NK)细胞：研究报道原发肿瘤经PDT治疗后，NK细胞存在的情况下，CD8+T细胞对远处肿瘤的增殖产生效应 18 。然而，在体外小鼠脾脏NK细胞经PDT处理后对EMT6细胞（小鼠乳癌细胞)并无细胞毒性，表明NK细胞在PDT诱导的抗肿瘤免疫中起间接作用 19。CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL):Korbelik报道CD8+T细胞的缺失比CD4+T细胞的缺失对PDT疗效的损害更明显，这项研究可能表明，CD8+T淋巴细胞是PDT介导的抗肿瘤免疫反应的主要免疫效应细胞 2 0 。有研究运用抗CD8*抗体耗竭小鼠体内的CD8*细胞毒性T淋巴细胞,结果显示PDT抗肿瘤作用降低，表明CD8+T细胞群对于PDT继发的有效免疫反应至关重要 2 11.2.2免疫原性细胞死亡PDT导致的细胞死亡主要有三种模式,坏死、凋亡和自噬。触发免疫细胞活化的细胞死亡（在PDT中主要为亡、自噬）称为免疫原性细胞死亡（immunogenic celldeath,ICD），它具有传统调亡的所有主要属性，通过DAMPs途径激活人体免疫系统 。DAMPs由肿瘤细胞释放或暴露，被抗原呈递细胞如树突状细胞识别，通过与模式识别受体PRR结合，使免疫细胞活化，激活肿瘤特异性T细胞反应。每个肿瘤细胞死亡过程都会暴露或释放DAMPs，参与PDT诱发ICD的DAMPs主要包括CRT、A T P、H SP90、H SP7 0 和 HMGB121.3光动力如何影响免疫系统光动力对免疫系统的影响包括炎症作用、先天免疫、适应性免疫和免疫调节四个部分。1.3.1炎症作用用急性期反应（APR）是PDT早期的必要事件。PDT对病变组织的破坏会立即引起局部炎症反应，目的是遏制和清除细胞碎片，恢复正常组织功能和体内平衡。PDT治疗的肿瘤小鼠表现出APR的3个特征：急性期反应物的释放、中性粒细胞水平的升高和垂体/肾上腺激素轴的激活 31.3.2对先天性免疫的影响在PDT治疗区域，死亡细胞将暴露或释放DAMPs危险信号分子，DAMPs与先天免疫细胞表面的模式识别受体结合，以激活先天免疫。众所周知，这些DAMPs包括暴露于表面的磷脂酰丝氨酸、细胞外分泌的ATP和高迁移率族框1（HMGB1），以及可暴露于表面和/或释放于细胞外的钙网蛋白和热休克蛋白（HSPs）。同时,PDT对肿瘤组织的损伤导致脂质膜衍生的花生四烯酸代谢产物（前列腺素、白三烯、血栓素）的释放、炎性细胞因子如MIP2（CXCL 2）、IL-6、IL-1、TNF-的上调和补体的激活 2 。上述因素共同促进先天免疫细胞进人病变组织内,以攻击和清除病变细胞,并激活后续的免疫发育过程,诱导特异性免疫。1.3.3又对适应性免疫的影响Canti 等 2 3 发现,在接受PDT治疗的MS-2纤维肉瘤小鼠恢复后，免疫力正常存活小鼠对同一肿瘤的再次攻击具有抵抗力，而免疫抑制状态小鼠则死亡，这表明PDT可以刺激机体存在的适应性免疫细胞对再次出现的肿瘤细胞具有杀伤能力。PDT诱导的急性期反应招募大量中性粒细胞并释放细胞因子促进DC分化，然后激活T细胞和B细胞。这种炎症引发的免疫发育过程激活淋巴细胞，从而产生肿瘤特异性免疫,这对治疗肿瘤至关重要 31.3.44免疫调节免疫调节的意义在于维持体内的免疫稳态。光动力的免疫效应具有多重性，除了激活免疫系统，大面积体表光动力治疗可能产生短暂、可逆的免疫抑制作用 13。在Matthews等 2 4 进行的人体实验中，结核菌素PPD反应阳性的健康志愿者在接受MAL-PDT或ALA-PDT后再次接受PPDhttp:/.196，皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期试验，观察到红斑的发生和大小有所减轻，表明PDT对人体也有免疫抑制作用。有研究发现,PDT通过肿瘤细胞和免疫细胞增加炎症介质前列腺素E2（PCE2）的表达，同时增加环氧化酶（COX-2）的表达，COX-2是一种催化PGE2途径的速率限制步骤的酶 2 5。已经证实肿瘤细胞高表达COX2/PGE2,通过促进血管生成、刺激肿瘤细胞增殖和抑制抗肿瘤免疫来促进肿瘤进展 2 6 。PCE2降低巨噬细胞产生抗肿瘤细胞因子的作用，因此,PGE2被认为是一种 抑制性DAMPs27。研究表明,PDT后PGE2合成途径被长期阻断后,PDT的疗效会提高 2 8 2光动力治疗皮肤疾病的免疫学机制研究进展近年来,PDT在皮肤科发展迅速，其对尖锐湿疣、光线性角化病、基底细胞癌、中重度及重度痤疮、光老化、光线性唇炎（AC）、鳞状细胞癌（squamous-cell carcinoma,SCC）等均有显著疗效 2 9-3。同时,目前也有研究发现ALA-PDT在治疗尖锐湿疣和皮肤鳞癌时，其免疫学机制起到了重要作用。2.1尖锐湿疣是目前我国批准的ALA-PDT治疗适应证，推荐等级A级，循证医学证据I级。可用于尿道尖锐湿疣、宫颈尖锐湿疣、外生殖器及肛周尖锐湿疣。尖锐湿疣(CA）是由人乳头瘤病毒（HPV）感染引起的性传播疾病，既往研究发现,HPV在宿主中存在免疫逃逸，且可能导致细胞免疫功能异常 34。一项ALA-PDT对于CA局部免疫活性影响的研究显示，ALA-PDT治疗后，皮损局部T淋巴细胞增加，皮损局部树突状细胞（CD1a+细胞）增多 35。还有研究表明，ALA-PDT治疗可增强CD4*细胞功能,并促进局部IFN-、IFN-分泌 2 9。此外,还发现ALA-PDT可降低TLR4和NF-kB的表达，缓解CA局部免疫抑制状态 30 根据研究结果推测，ALA-PDT可缓解CA局部的免疫抑制状态,并增强CA局部细胞免疫，起到清除病变细胞，降低复发的作用。2.2鳞状细胞癌首选手术治疗，但对于由AK进展而来的、早期浅表、发病部位特殊、多发、传统治疗困难的高分化SCC,可以考虑ALA-PDT治疗，推荐等级B级，循证医学证据I级 34。有研究建立小鼠SCC模型，并采用ALA-PDT治疗，发现ALA-PDT治疗后的SCC肿瘤组织中,DAMPs的释放显著增加,并可促进DC成熟，并分泌细胞因子；同时，采用PDT作用后的SCC细胞免疫小鼠后，可预防SCC 的发生 36 。ALA-PDT治疗可通过上调DAMPs、促进DC表型成熟等机制诱导机体的抗肿瘤免疫，其对肿瘤治疗和预防的作用值得进一步探索。3研究热点3.1光动力作为免疫检查点阻断疗法辅助治疗的潜力免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子，类似于“刹车”的作用，可起到抑制T细胞增殖、分泌细胞因子以及杀伤肿瘤细胞的作用。免疫检查点阻断疗法，是一种治疗肿瘤的方法，该疗法已在多种类型的肿瘤治疗中表现出显著疗效。这种治疗方法是利用免疫检查抑制剂如细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4,CTLA4）和程序性死亡受体1（programmed celldeathprotein1,PDI）靶向功能失调的免疫系统，诱导CD8*T细胞杀死肿瘤细胞 37 。这种疗法成功的条件之一是在检查点阻断之前激活抗肿瘤免疫。PDT有可能成为检查点阻断治疗的理想免疫辅助剂，如与其它免疫疗法联合使用，可能具有较强的协同作用13O一些临床前和临床研究报告了联合免疫检查点抑制剂可改善PDT疗效。在小鼠肾癌原位模型中，Oshaghnessy等 38 证明，血管靶向PDT联合抗PD1和抗PD-L1治疗的原发肿瘤消退增加。联合治疗还能防止肺转移，两种单独治疗都无效。联合治疗的疗效归因于CD8*和CD4+T细胞与Treg比率的增加。Santos等 39 报道了1例6 2 岁患者的口腔局部SCC在手术、放疗和顺铂治疗（RT/CT）后进展，但在redaporfin-PDT和抗PD1治疗后好转。但PDT与检查点阻断联合治疗的成功取决于PDT的免疫增强作用,而不是PDT的肿瘤消融能力，这在Mu-chowicz等 40 的研究中得到了证实。在PDT后，抑制分子阻断淋巴再生会损害DC向TDLN的迁移和肿瘤特异性CD8+T细胞的瘤内积聚http:/197皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期3.2光动力诱导的ICD作为肿瘤疫苗的潜力肿瘤疫苗,是利用肿瘤特异性抗原触发T细胞介导的抗肿瘤免疫（therapeutic cancer vaccines）。传统的疫苗直接引人微生物产生可被人体识别的保护性抗体，而肿瘤疫苗依赖于辐射引起的对癌细胞的致命损伤,然后将这些被杀死的肿瘤细胞引入动物体内，以期望宿主的免疫系统能够识别被杀死的肿瘤细胞并产生免疫。然而，这些疫苗的免疫原性很差,需要佐剂来增强免疫应答。PDT诱导ICD显示抗肿瘤光动力疗法可激活肿瘤特异性宿主免疫反应，这种免疫反应可抑制再次接种肿瘤的生长、使受照动物的脾细胞具有可转移性的过继性免疫作用、可减少肿瘤转移，甚至抑制远位（未治疗侧）多发肿瘤的生长。利用光动力的这种特殊作用可以制作肿瘤疫苗。Gollnick等 41 用photofrin-pdt处理的小鼠乳腺EMT6和乳腺细胞瘤P815细胞的裂解物制备了肿瘤疫苗,将这些裂解物每周一次注射给同基因小鼠，持续四周，然后接种EMT6或P815肿瘤细胞，结果显示肿瘤疫苗的保护作用明显，可以延迟肿瘤生长或消除肿瘤的形成。目前有将PDT产生的调亡性肿瘤细胞用作与DC结合的肿瘤抗原的研究,将PDT处理的肿瘤细胞作为DC疫苗,形成PDT-DC疫苗。研究显示,PDT生成的肿瘤疫苗通过促进DCs的表型和功能成熟以及脾细胞的溶细胞活性来激活抗肿瘤免疫 41。PDT疫苗的效果是通过细胞毒性T细胞作用执行的靶向肿瘤特异性免疫排斥反应获得的 42 。还有研究发现,PDT疫苗治疗在宿主中诱导一种急性期反应和激素轴激活，影响包括肝脏和脾脏在内的远处部位的基因活性 43。此外，有学者将放疗与PDT联合产生肿瘤疫苗,放射治疗通常在疫苗递送前进行，目的是避免已经接种过疫苗的肿瘤被大量通过电离辐射动员的活化免疫效应细胞破坏 42 。但目前有关PDT作为肿瘤疫苗的研究集中在细胞及动物实验的阶段，还需要进一步研究才能应用于临床。3.3近红外光免疫疗法（NIR-PIT）联合纳米载体增强免疫原性将近红外PSs与引导抗体偶联的方法称为近红外光免疫治疗（NIR-PIT），NIR-PIT 联合纳米载体技术诱导ICD是目前研究的热点之一 44PDT虽然可以诱导ICD，但传统PDT仍面临光组织穿透深度浅和直接刺激宿主免疫系统等局限性。光敏剂在近红外光谱（NIR）（6 0 0 10 0 0 n m）中，可被大多数组织轻微散射，具有更高的组织穿透能力。近年来，各种纳米材料（如金属-有机框架、贵金属纳米颗粒和有机纳米载体）已被用于实现近红外（NIR）光触发的光疗，这种方法提高了PDT的效率，拓宽了不同部位肿瘤治疗的边界 12 。有研究者设计了一种抗原捕获纳米平台（UC-NP)用于协同NIR-PIT,该平台通过将马来酰亚胺功能化磷脂和吲哚菁绿（ICG）自组装到UCNP,然后将光敏剂玫瑰红（RB）加载其中而构建成UCNP/ICG/RB-Mal 纳米颗粒 45。UCNPs作为近红外光的触发介质，将其转换为可见光，激活光敏剂分子产生活性氧，在活性氧的作用下杀伤肿瘤产生肿瘤衍生蛋白抗原，然后被Mal捕获后呈递给抗原提呈细胞，增加抗原提呈细胞对抗原的摄取和呈递，并迁移到淋巴结激起机体的免疫应答，从而很好地抑制肿瘤的生长和转移。这种NIR-PIT联合抗原捕获纳米平台可增强免疫原性,为转移性癌症的治疗提供了一种有前途的方法。4小结与展望随着光动力治疗的免疫原性细胞死亡、炎症和适应性免疫的作用机制逐渐被阐明,PDT免疫疗法的机制也取得了很大的进展。利用PDT免疫刺激作用的联合治疗为PDT作为免疫检查点阻断疗法辅助治疗以及肿瘤疫苗的应用提供理论依据，同时利用NIR-PIT联合纳米载体将PS和免疫刺激剂靶向肿瘤组织为提高PDT疗效提供了新的思路。但是目前，多数研究还局限于体外实验和动物实验中，PDT诱导的免疫原性细胞死亡的机制也尚未完全研究清楚，还需要进一步研究。参考文献 1 Alzeibak R,Mishchenko TA,Shilyagina NY,et al.Targeting imm-unogenic cancer cell death by photodynamic therapy:past,present and futureJ.J Immunother Cancer,2021,9（1):e001926.2 Kumar A,Shankar S,Singh A,et al.Photodynamic therapy inhttp:/TX.198.皮肤科学通报2 0 2 3年4月第40 卷第2 期the treatment of circumscribed choroidal hemangioma:Currentperspectives J.Photodiagnosis Photodyn Ther,2022,39:103000.3 Yang D,Lei S,Pan K,et al.Application of photodynamic thera-py in immune-related diseases J.Photodiagnosis PhotodynTher,2021,34:102318.4 Yang Z,Liu C,Xiong H,et al.Photodynamic therapy,a promis-ing 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