高-低频交互rTMS治疗中期帕金森病的临床疗效观察.pdf

DOI：10.19893/ki.ydyxb.2023-0076第 21 卷第 2 期2023 年 6 月延安大学学报（医学科学版）Journal of Yanan University(Medical Science Edition)Vol.21 No.2Jun.2023高-低频交互rTMS治疗中期帕金森病的临床疗效观察赵茸，杨春艳*（榆林市第二医院神经内科，陕西 榆林 719000）摘要：目的分析高-低频交互重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）对中期帕金森病（Parkinsons disease，PD）患者的影响。方法选取2019年9月至2022年3月到榆林市第二医院就诊的128例PD中期患者，随机分为高频组、低频组、高-低频交互组及对照组，各32例。所有患者均接受PD常规药物治疗，高频组采用高频rTMS（10 Hz）治疗，低频组采用低频rTMS（1 Hz）治疗，高-低频交互组采用高-低频rTMS结合治疗，对照组接受rTMS假刺激干预。比较各组治疗前及治疗4周后的自主神经功能障碍情况、认知功能、运动功能、睡眠质量及日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）。结果各组治疗 4 周后的 PD 自主神经症状量表（the scales for outcomes in Parkinsons disease-autonomic，SCOPA-AUT）评分较治疗前明显降低，组间比较差异显著（P0.05），且高-低频交互组的SCOPA-AUT评分显著低于对照组及低频组（P0.05）；治疗4周时，各组PD综合评分量表（unified Parkinsons disease rating scale-，UPDRS-）评分及起立-行走-计时实验（time up and go test，TUGT）用时较治疗前明显降低，步速较治疗前显著加快，组间比较差异有统计学意义（P0.05），以高-低频交互组最为显著；治疗4周时，各组PD睡眠量表（PD sleep scale，PDSS）评分较治疗前明显升高（P0.05），以高-低频交互组最为显著；各组治疗4周时的ADL评分较治疗前明显提高，且高-低频交互组显著高于高频组、低频组及对照组（P0.05）。结论高频（10 Hz）、低频（1 Hz）rTMS治疗PD疗效确切，其中高-低频交互治疗在改善患者自主神经功能损伤、运动功能及睡眠质量方面效果更佳，其对患者认知功能的干预效果还有待验证。关键词：重复经颅磁刺激；帕金森病；自主神经功能；运动功能；睡眠质量中图分类号：R742.5 文献标识码：A 文章编号：1672-2639（2023）02-0059-06Clinical efficacy of high-low frequency interactive rTMS in the treatment of mid-stage Parkinsons diseaseZHAO Rong，YANG Chunyan*（Department of Neurology，Yulin No.2 Hospital，Yulin 719000，China）Abstract：Objective To analyze the effects of high-low frequency interactive repetitive transcranial magnetic stimulation（rTMS）on patients with mid-stage Parkinsons disease（PD）.Methods 128 patients with mid-stage PD who were treated in the Yulin No.2 Hospital were selected between September 2019 and March 2022，and they were randomly divided into high-frequency group，low-frequency group，high-low frequency interaction group and control group，with 32 cases in each group.All patients received PD conventional drug therapy.The high-frequency group received high-frequency rTMS therapy（10 Hz），the low-frequency group was given low-frequency rTMS therapy（1 Hz），the high-low frequency interaction group received high-low frequency rTMS combined therapy，and the control group was given rTMS sham stimulation intervention.The autonomic nerve function impairment，cognitive function，motor function，sleep quality and activities of daily living（ADL）were 作者简介：赵茸（1988），女，陕西榆林人，主治医师。研究方向：眩晕疾病的治疗和研究。通信作者：杨春艳（1991），女，陕西榆林人，主治医师。研究方向：眩晕、脑血管病。E-mail： 临床研究 59第 21 卷 延安大学学报（医学科学版）第 2 期compared among the groups before treatment and at 4 weeks of treatment.Results The scales for outcomes in Parkinsons disease-autonomic（SCOPA-AUT）score of each group at 4 weeks of treatment was significantly lower than that before treatment，and the difference among the groups was significant（P0.05）.The SCOPA-AUT score in high-low frequency interaction group was significantly lower than that in control group and low-frequency group（P0.05）.The unified PD rating scale-（UPDRS-）score and time up and go test（TUGT）time in each group at 4 weeks of treatment were significantly lower or shorter than those before treatment，and the walking speed was significantly faster than that before treatment，with statistical differences among the groups（P0.05），and the high-low frequency interaction group was the most significant.At 4 weeks of treatment，PD sleep scale（PDSS）score was significantly enhanced compared to before treatment（P0.05），and the score in high-low frequency interaction group was the most significant.The ADL score of each group at 4 weeks of treatment was significantly higher than that before treatment，and the score in high-low frequency interaction group was significantly higher than that in high-frequency group，low frequency group and control group（P0.05，表1）。本研究符合赫尔辛基人体试验准则，经医院伦理委员会批准，所有患者知情同意。1.2方法所有患者入组后根据病情状况给予多巴丝肼片、盐酸司来吉兰片等药物治疗；同时接受rTMS干预：采用Magneuro经颅磁刺激治疗仪（南京伟思医疗科技股份责任公司）及其配套“8”字形线圈治疗，患者全身放松，取仰卧位，保持头部不动，按照先左60高-低频交互rTMS治疗中期帕金森病的临床疗效观察侧后右侧的顺序于双侧M1区及小脑，以80%的运动阈值行rTMS刺激。根据分组的不同，采用不同的频率和治疗模式。1.2.1高频组采用10 Hz刺激频率，双侧M1区共50个序列，每个序列15个脉冲，序列间隔10 s，每侧治疗15 min；双侧小脑共20个序列，其余参数与M1区相同，每侧治疗6 min。1.2.2低频组采用1 Hz刺激频率，共75个序列，每个序列10个脉冲，间隔2 s，每侧治疗15 min；双侧小脑，共30个序列，其余参数与M1区相同，每侧治疗6 min。1.2.3高-低频交互组治疗时先采用1 Hz刺激频率干预双侧M1区及小脑，而后再采用10 Hz刺激频率干预双侧M1区及小脑，治疗参数同高频组及低频组。1.2.4对照组采用假刺激：磁刺激线圈与颅骨表面垂直，仅在治疗前30 s及治疗结束时30 s产生2 mA 电流，其余时间电流强度为 0 mA；上述 rTMS治疗，1次/d，连续治疗4周；治疗过程中密切关注患者是否出现头痛、头晕等不良反应，及时处理。1.3观察指标及评估标准1.3.1自主神经功能障碍评估采用自主神经症状量表（the scales for outcomes in Parkinsons disease-autonomic，SCOPA-AUT）7，该量表由荷兰专业 PD小组制定，从6大神经系统方面的23条症状评估患者的自主神经受损状况，每个项目采用4级评分法，0分表示无症状，3分表示症状严重，总分069分，分值越高表示患者的自主神经系统受损越严重。1.3.2认知功能评估采用蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment scale，MoCA）8，该量表包括视空间技能、命名、记忆、注意、定向等11项评估内容，总分30分，当MoCA总分26分时判定为认知功能障碍，受教育年限12年时加1分。1.3.3运动功能评估采用 PD 综合评分量表（unified Parkinsons disease rating scale-，UPDRS-）9及起立-行走-计时实验（time up and go test，TUGT）10：UPDRS-部分量表包括语言表达、面部表情、静止性震颤、肌肉僵直、手运动等 14项评价内容，总分56分，分值越高表示患者的运动功能越差；TUGT实验主要指导患者听到指令后从椅子上起身行走，共行走3 m后转身返回原处，记录患者TUGT用时，并计算步速，每位患者测定3次，取平均值。1.3.4睡眠质量评估采用 PD 睡眠量表（PD sleep scale，PDSS）11，包括入睡困难情况、夜间起床排尿情况、夜间梦境困扰情况等15项评估内容，每项采用110级评分法，总分15150分，分值越高表示睡眠质量越好。1.3.5日常生活能力评估采用日常生活能力量表（activity of daily living scale，ADL）12，ADL评分包括大便、小便、吃饭、穿衣等10项评估内容，总分0100分，分值越高表示患者自理能力越好。1.4统计学方法采用 SPSS22.0 分析数据，4 组患者治疗前后SCOPA-AUT评分、UPDRS-评分、MoCA评分等计量资料均行正态分布检验，以（x s）表示，采用F检验；计量资料以例（n）或百分数（%）表示，采用2检验；P0.05），治疗 4周时，各组SCOPA-AUT评分较治疗前明显降低，组间比较差异显著（P0.05），且高-低频交互组的 SCOPA-AUT评分显著低于对照组及低频组（P0.05，表2）。表14组一般资料比较（n=32，x s）组别高频组低频组高-低频交互组对照组F/2P性别 n（%）男19（59.38）20（62.50）15（46.88）21（65.62）2.6730.445女13（40.62）12（37.50）17（53.12）11（34.38）年龄（岁）62.3010.5160.398.6461.079.5862.1010.620.2640.851HY分期 n（%）3级21（65.62）26（81.25）22（68.75）19（59.38）3.7820.2864级11（34.38）6（18.75）10（31.25）13（40.62）受教育年限 n（%）12年22（68.75）24（75.00）20（62.50）25（78.12）2.2430.52412年10（31.25）8（25.00）12（37.50）7（21.88）61第 21 卷 延安大学学报（医学科学版）第 2 期2.24组治疗前后运动功能比较4组治疗前的UPDRS-评分和TUGT实验（用时、步速）比较差异无统计学意义（P0.05），治疗4周时，各组 UPDRS-评分及 TUGT 实验用时较治疗前明显降低，步速较治疗前显著加快，组间比较差异有统计学意义（P0.05），治疗4周时，各组PDSS评分较治疗前明显升高（P0.05），治疗4周时，各组ADL评分明显提高，且高-低频交互组显著高于高频组、低频组及对照组（P0.05，表5）。3讨论rTMS是在Barker等13提出的经颅磁刺激技术上发展而来的一种重复脉冲磁信号治疗，该疗法通过刺激线圈产生的瞬变磁场作用于大脑皮质，以形成平行于rTMS刺激线圈平面的反向感应电流，从而引发神经细胞电生理及功能性改变。根据刺激频率不同，rTMS可分为高频刺激及低频刺激两种疗法。国内外多项研究14-15证明，高频rTMS在神经退行性疾病中效果良好。Michel-Flutot等14研究显示表24组治疗前后自主神经功能障碍及认知功能比较（n=32，x s，分）组别高频组低频组高-低频交互组对照组FPSCOPA-AUT评分治疗前26.455.3225.176.3726.035.1925.866.200.2710.846治疗4周时21.303.56*22.794.07*20.153.21*#23.024.68*3.7780.012MoCA评分治疗前23.564.5724.105.0223.745.1524.024.790.0840.969治疗4周时26.953.79*25.833.46*27.362.12*#25.313.87*2.5440.059注：*表示与同组治疗前比较P0.05；#表示与对照组比较P0.05；表示与高-低频交互组比较P0.05。表34组治疗前后运动功能比较（n=32，x s）组别高频组低频组高-低频交互组对照组FPUPDRS-评分（分）治疗前30.024.5829.653.8629.434.0128.964.150.3630.780治疗4周时25.733.04*#26.103.10*24.323.07*#27.263.65*4.5190.005TUGT实验用时（s）治疗前15.363.0215.793.2416.023.8515.933.470.2350.872治疗4周时13.652.23*#14.372.15*13.042.30*#14.862.01*4.3260.006TUGT实验步速（m/min）治疗前40.023.6239.853.0740.103.8939.083.640.5480.651治疗4周时41.422.05*#41.292.26*42.692.70*#40.292.15*5.8440.001注：*表示与同组治疗前比较P0.05；#表示与对照组比较P0.05；表示与高-低频交互组比较P0.05。表44组治疗前后睡眠质量比较（n=32，x s，分）组别高频组低频组高-低频交互组对照组FPPDSS评分治疗前90.028.6491.359.0789.629.1389.688.260.2710.846治疗4周时100.324.13*#97.204.21*#110.514.07*#94.585.43*77.1060.001注：*表示与同组治疗前比较P0.05；#表示与对照组比较P0.05；表示与高-低频交互组比较P0.05。表54组治疗前后日常生活能力比较（n=32，x s，分）组别高频组低频组高-低频交互组对照组FPADL评分治疗前41.026.3541.796.8740.955.7842.046.020.2440.866治疗4周时45.492.77*#44.563.64*47.133.25*#43.963.02*6.0180.001注：*表示与同组治疗前比较P0.05；#表示与对照组比较P0.05；表示与高-低频交互组比较P0.05。62高-低频交互rTMS治疗中期帕金森病的临床疗效观察10 Hz单个 rTMS刺激可提高膈运动神经元的兴奋性，为中枢神经系统损伤的恢复治疗提供新思路。廖珍珍等15发现高频 rTMS治疗可改善早期 PD患者的轻度认知障碍，主要表现为提高记忆力。临床关于低频rTMS或高、低频rTMS疗效对比的报道较多。一项随机双盲安慰剂对照试验16显示，1 Hz或25 Hz rTMS治疗均可改善PD患者的运动功能。陈静等17研究表明，高、低频 rTMS均可改善 PD患者焦虑、阻滞症状，但高频rTMS的作用更强、更久。本研究中4组患者分别接受rTMS高频、低频、高-低频交互及假刺激治疗，干预4周时发现所有患者的SCOPA-AUT评分较治疗前明显降低，且显著低于对照组。说明rTMS联合药物治疗可明显改善患者的自主神经功能损伤。这得益于rTMS对皮质神经元及神经纤维的刺激作用，rTMS可诱导皮质下区域变化，改变单胺类神经递质水平，参与皮质神经兴奋及抑制反应，建立神经网络再平衡；同时还可激活因病理损伤或外伤而处于低传导、低代谢状态的部分神经元及神经纤维。藏君等18指出，与单独的药物治疗相较，rTMS联合治疗可有效改善老年脑梗死患者的自主神经功能，下调血清Tau蛋白及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）水平，这为本研究提供理论支持。另外，本研究中4组患者治疗后的MoCA评分比较差异无统计学意义，提示rTMS对PD中期患者认知功能的影响还有待验证。本研究还就4组患者的运动功能及睡眠障碍等非运动症状进行探究，显示所有患者治疗后的UPDRS-评分、TUGT实验用时和步速、PDSS评分及ADL评分较治疗前明显改善，且以高-低频交互组最为显著。以往研究19认为，高频及低频 rTMS均可治疗神经退行性疾病，但其作用机制不同，前者主要增加运动皮质兴奋性，后者主要降低神经元兴奋性；rTMS治疗PD运动症状及非运动症状的作用靶点不同，治疗运动症状的主要刺激区域为MC及SMA区，治疗非运动症状的主要刺激区域为MC及背外侧额叶皮质。本研究选取双侧M1区及小脑为刺激点，结果证明高频（10 Hz）、低频（1Hz）及高-低频交互 rTMS治疗均可改善 PD中期患者运动及非运动症状，其中高-低频结合治疗的效果更明显。早在2013年，薛慧等20证实高-低频rTMS结合治疗急性脑梗死安全可行，且与高频或低频rTMS单独治疗相较，效果更佳。rTMS的作用机制还受刺激频率、部位、强度及刺激时间等因素的影响21。本研究中仅采用10 Hz及1 Hz刺激治疗，关于其他频率的治疗参数还需进一步探究。综上所述，与高频（10 Hz）或低频（1 Hz）rTMS单独治疗相较，高-低频rTMS交互治疗对PD中期患者的干预效果更明显。高-低频rTMS交互治疗可改善患者的自主神经功能损伤、运动症状，提高睡眠质量及日常生活能力。但本研究纳入样本量较少，且未对4组患者进行长期跟踪随访，故部分结论存在偏倚，期待后续完善。参考文献：1 BLOEM BR，OKUN MS，KLEIN C.Parkinsons disease J.Lancet，2021，397（10291）：2284-2303.2 李惠，邹小华，黎安良，等.帕金森病患者围术期不良反应发生情况的回顾性分析 J.临床麻醉学杂志，2019，35（11）：1093-1096.3 莫雨婷，邢峰博，刘萍萍，等.重复经颅磁刺激对帕金森病患者双眼竞争平均切换时间的影响 J.神经疾病与精神卫生，2020，20（8）：537-541.4 HE W J，WANG J C，TSAI P Y.Theta burst magnetic stimulation improves parkinsons-related cognitive impairment：A randomised controlled studyJ.Neurorehabilitation and Neural Repair，2021，35（11）：986-995.5 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病的诊断标准（2016 版）J.中华神经科杂志，2016，49（4）：268-271.6 陈永平，商慧芳.2016中国帕金森病诊断标准解读 J.中国实用内科杂志，2017，37（2）：124-126.7 RODRIGUEZ-BLAZQUEZ C，FORJAZ M J，FRADES-PAYO B，et al.Independent validation of the scales for outcomes in Parkinsons 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