黄芪活性成分保护胃黏膜作用机制的研究进展.pdf

1690摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8综述基金项目:2018 年度安徽高校人文社会科学研究重点项目(SK2018A0220);新安医学教育部重点实验室开放基金(2022XAYX02)作者单位:230038摇 合肥,安徽中医药大学中医学院闫丽娜(硕士研究生)、张红梅作者简介:闫丽娜(1997-),2020 级在读硕士研究生。研究方向:中医经典理论与临床实践。E鄄mail:通信作者:张红梅(1972-)博士,硕士生导师。研究方向:中医经典理论与实践。E鄄mail:黄芪活性成分保护胃黏膜作用机制的研究进展闫丽娜摇 张红梅揖摘要铱摇 黄芪活性成分能通过抑制核因子 资B(nuclear factor kappa鄄B,NF鄄资B)信号通路活化、降低环氧化酶 2(cyclo oxgenase 2,COX鄄2)的表达,阻断丝裂原活化蛋白激酶(mitogen鄄activated proteinkinase,MAPK)的下游信号通路,发挥抗炎活性;通过上调热休克蛋白(heat shock protein,HSP70)的表达,调节超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的分泌,提高胃黏膜抗氧自由基能力,发挥抗氧化活性;通过阻断线粒体凋亡途径,调节凋亡相关蛋白的分泌,调控 P53 的表达阻止胃癌前病变(gastric precancerous lesions,GPL)介导的凋亡和自噬级联反应,以抑制胃黏膜细胞凋亡;通过抑制表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的下游细胞效应因子的表达,阻止胃黏膜异常增生;通过调节 miRNA鄄34a/乳酸脱氢酶 A(lactate dehydrogenaseA,LDHA)途径抑制糖酵解进程逆转胃癌前病变;还能通过改善胃黏膜血液循环以减轻胃黏膜损伤。本文通过对黄芪活性成分保护胃黏膜作用机制进行综述,为黄芪的临床提高循证支持。揖关键词铱摇 黄芪;摇 活性成分;摇 抗炎;摇抗氧化;摇细胞凋亡;摇细胞增殖;摇糖酵解;摇血液循环揖中图分类号铱摇 R285摇 揖文献标识码铱摇 A摇 doi:10.3969/j.issn.1674鄄1749.2023.08.042Research progress on the protective mechanism of active ingredients of Astragalus membranaceuson gastric mucosaYAN Lina,ZHANG HongmeiAnhui University of Traditicnal Chinese Medicine,Hefei 230038,ChinaCorresponding author:ZHANG Hongmei,E鄄mail:揖Abstract铱摇 The active ingredient of astragalus can reduce the expression of cyclo oxgenase 2(COX鄄2)by inhibiting the activation of nuclear factor kappa鄄B(NF鄄资B)signaling pathway.The downstreamsignaling pathway of mitogen鄄activated protein kinase(MAPK)was blocked to exert anti鄄inflammatoryactivity.By up鄄regulating the expression of heat shock protein(HSP70),regulating the secretion ofsuperoxide dismutase(SOD)and malondialdehyde(MDA),the antioxidant capacity of gastric mucosawere increased;Exert antioxidant activity;gastric precancerous cascade mediated by gastric precancerouslesions(GPL)could be inhibited by blocking mitochondrial apoptosis pathway,regulating the secretion ofapoptosis鄄related proteins,regulating P53 expression,and preventing apoptosis and autophagy.Abnormalhyperplasia of gastric mucosa was prevented by inhibiting the expression of downstream cell effector factorsof epidermal growth factor receptor(EGFR).Precancerous lesions of gastric cancer were reversed byregulating miRNA鄄34a/Lactate dehydrogenase A(LDHA)pathway to inhibit the glycolysis process.It can环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81691摇also reduce the damage of gastric mucosa by improving the blood circulation of gastric mucosa.In thispaper,we reviewed the mechanism of active ingredients of astragalus to protect gastric mucosa,so as toprovide evidence鄄based support for clinical improvement of Astragalus.揖Key words铱摇 Astragalus;摇 active ingredient;摇 anti鄄inflammatory;摇 antioxidant;摇cell apoptosis;摇 cell proliferation;摇 glycolysis;摇 blood circulation摇 摇 胃黏膜在保持胃的生理功能方面至关重要,可发挥屏障作用,保护下层组织免受胃液和任何摄入的黏膜刺激物的破坏1。胃黏膜损伤是慢性胃炎、非萎缩性胃炎、萎缩性胃炎(chronic atrophic gast,CAG)、胃 癌 前 病 变(gastric precancerous lesions,GPL)等多种病变的共同病理基础,保护胃黏膜对改善胃部疾病症状,控制病情发展,阻止胃癌变进程具有重要临床运用2。黄芪是典型的中医补气药,能补气生血、利水消肿,临床广泛用于气虚血虚、水湿停聚引起的胃肠道病变3。黄芪的活性成分主要包括黄芪多糖、黄芪皂苷等,前者能抗氧化活性、抗哮喘、抗糖尿病、改善心血管作用、调节免疫功能4;后者具有抗炎、抗氧化、抗哮喘、抗糖尿病、心脏保护作用、免疫增强等多种活性5。本研究通过整理近年来黄芪活性成分防治胃黏膜损伤的相关报道,综述了黄芪活性成分发挥胃黏膜保护的作用机制,以期为黄芪的临床运用提供循证支持。1摇黄芪活性成分通过抗炎作用减轻胃黏膜炎性损伤摇 摇 黄芪活性成分能通过抑制核因子 资B(nuclearfactor kappa鄄B,NF鄄资B)信号通路活化、阻断丝裂原活化 蛋 白 激 酶(mitogen鄄activated protein kinase,MAPK)的 下 游 信 号 通 路,降 低 环 氧 合 酶鄄2(cyclooxygenase鄄2,COX鄄2)的表达,发挥抗炎活性,以降低胃黏膜炎性损伤,发挥胃黏膜保护作用。1.1摇 黄芪活性成分通过抑制 NF鄄资B 信号通路的活化以降低炎症反应促炎因子表达增加可引起的胃黏膜炎症反应,NF鄄资B 信号通路活化是引起炎症级联反应的主要原因,黄芪活性成分可通过阻止 NF鄄资B 信号通路活化减轻胃黏膜炎性损伤6鄄7。QIN 等6通过无水酒精灌胃建立胃黏膜损伤大鼠模型,运用 1、2、4 mg/kg的黄芪甲苷治疗,结果发现,黄芪甲苷能显著降低胃损伤评分,从肉眼可观察到胃损伤减少,组织学检查显示,黄芪甲苷能显著减轻胃壁出血性损伤、黏膜下水肿、炎症细胞浸润、上皮细胞丢失等病理性损伤,以剂量依赖性逆转胃促炎因子肿瘤坏死因子鄄琢(tumor necrosis factor鄄琢,TNF鄄琢)、白 介 素(interleukin,IL)鄄1茁 的增加、活化 NF鄄资B p65 和肿瘤坏死因子受体相关因子 2(TNF receptor associatedfactors 2,TRAF2)蛋白表达的增强、抗炎 IL鄄10 和NF鄄资B 表达的下降,能有效抑制乙醇引起的 NF鄄资Bp65、TRAF2 蛋白表达,黄芪甲苷能通过抑制 TNF鄄琢/TRAF2 信号通路阻止 NF鄄资B 信号通路的活化,以减轻胃黏膜炎性损伤。一项黄芪多糖治疗 CAG 大鼠的实验中,与空白组相比,20、40、60 mg/kg 的黄芪多糖可显著降低大鼠血清 TNF鄄琢、IL鄄6 和 IL鄄1茁的水平(P0.05),减轻 CAG 大鼠的炎症反应,进一步表明黄芪多糖通过抑制 NF鄄资B 信号通路激活,促进 I鄄资B鄄琢 的表达,以降低胃黏膜炎症损伤7。1.2摇 黄芪甲苷通过阻断 MAPK 的下游信号通路发挥抗炎活性MAPK 信号通路参与机体炎症反应,黄芪甲苷可通过阻断 MAPK 的下游信号通路发挥抗炎活性8。赵彩萍等8运用 0.1 100 滋g/mL 黄芪甲苷预处理脂多糖诱导的人胃黏膜上皮细胞系 GES鄄1,脂多糖可呈浓度和时间依赖性造成 GES鄄1 细胞中p鄄c鄄Jun 氨 基 末 端 激 酶(c鄄Jun N鄄terminal kinase,JNK)、p鄄细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulatedprotein kinases,ERK)、p鄄P38 等蛋白的表达,经黄芪甲苷干预后有助于降低脂多糖诱导的 IL鄄6 分泌,还能进一步抑制 p鄄JNK、p鄄ERK、p鄄P38 等蛋白的磷酸化及 COX鄄2、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,iNOS)基因的表达,表明,黄芪甲苷能通过阻断JNK、ERK、P38 等 3 条 MAPK 的下游通路发挥抗炎活性,以降低胃黏膜的炎性损伤。1.3摇黄芪甲苷通过降低 COX鄄2 的表达发挥抗炎作用COX鄄2 的过表达能促使前列腺素的合成,加剧局部炎症反应程度,黄芪甲苷能能通过抑制 COX鄄2的表达发挥抗炎活性9。Fan 等9研究证实黄芪甲苷能抑制阿司匹林诱导的 COX鄄2 表达,降低前列腺素 E2(prostaglandin E2,PGE2)的水平,有助于保护胃黏膜免受胃酸的损害,并能单独降低 COX鄄2 的表达,发挥抗炎作用。1692摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 82摇 黄芪活性成分通过抗氧化作用减轻胃黏膜氧化应激损伤摇 摇 应激引起的胃部病变可能是重症监护病房中出现急性和危及生命的消化道出血的原因,黄芪活性成分可通过上调热休克蛋白(heat shock protein,HSP70)的表达,调节超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的分泌,发 挥 抗 氧 化 活 性 保 护 胃 黏 膜10鄄12。MAO等10运用 1、10、50mg/kg 的黄芪甲苷治疗聚山梨酯管饲诱导的急性胃部病变大鼠,结果发现,黄芪甲苷能以浓度依赖性降低胃部病灶面积,50 mg/kg 对病灶面积形成的抑制率高达 70.79%,模型高于奥美拉唑的 68.57%(P0.05),黄芪甲苷能促进 SOD分泌及提高其活性,同时降低 MDA、TNF鄄琢 和单核细胞趋化蛋白 1(monocyte chemotactic protein 1,MCP1)的水平,进一步突出了黄芪甲苷抑制脂质过氧化和自由基产生的潜力.HSP70 对胃肠道疾病具有保护作用,黄芪甲苷能提高 HSP70 基因和蛋白的表达,发挥抗氧化作用,以保护胃黏膜。张成明等11对水浸束缚建立应激性溃疡大鼠使用 10、20 g/kg的黄芪注射液连续治疗 5 天,结果显示,黄芪注射液能显著降低 MDA 的水平,提高 SOD 的活性,表明,黄芪可通过逆转应激引起的 MDA、SOD 的水平变化,显著提高机体胃黏膜的抗氧化能力,降低氧自由基的形成,对应激性溃疡发挥胃黏膜保护作用。黄志远12运用 2、4、8 mg/mL 的黄芪多糖预处理乙酸性胃溃疡的实验发现,黄芪多糖能呈浓度依赖性降低胃溃疡面积,8 mg/mL 的黄芪多糖抑制胃溃疡的作用明显优于 3 mg/mL 的雷尼替丁,乙酸灼烧过的胃黏膜可产生大量的氧自由基,机体大量的 SOD 被消耗,大鼠的抗氧化能力显著下降,黄芪多糖显著提高大鼠血清中 SOD 的水平,降低 MDA的水平,显著提高胃黏膜抗氧自由基能力,促使胃黏膜修复。3摇 黄芪活性成分通过抑制细胞凋亡以保护胃黏膜一项黄芪甲苷用于阿司匹林处理的人胃黏膜细胞系 GES鄄1 的体外实验中,50、100、150、200、250、300 滋g/mL 的黄芪甲苷可以保护 GES鄄1 细胞免受阿司匹林诱导的细胞死亡,具有浓度依赖性和时间依赖性,黄芪甲苷和阿司匹林同时处理 GES鄄1 细胞,阿司匹林细胞毒性几乎完全抑制,50 滋g/mL 黄芪甲苷的抑制作用最强,晚期凋亡细胞的比例也明显降低,阿司匹林对细胞产生的损伤也最小,细胞几乎保持正常的细胞结构,单独用药对大鼠的胃黏膜没有破坏性影响8。黄芪活性成分通过阻断线粒体凋亡途径,调节凋亡相关蛋白的分泌,调控 P53 的表达阻止胃癌前病变(gastric precancerous lesions,GPL)介导的细胞凋亡,以抑制胃黏膜细胞凋亡,阻止胃黏膜异常增生,发挥胃黏膜保护作用,延缓胃癌变的进程。3.1摇 黄芪甲苷通过阻断线粒体凋亡途径发挥胃黏膜保护作用炎症反应和氧化应激反应均可通过线粒体依赖性和线粒体非依赖性途径引起细胞凋亡,黄芪甲苷能通过抑制阻断线粒体凋亡途径以阻止细胞凋亡13。QIN 等13运用 4 mg/kg 的黄芪甲苷预处理乙醇诱导的胃黏膜损伤大鼠,乙醇给药的大鼠胃黏膜发生显著的线粒体氧化应激,其特征在于线粒体中 MDA 的积累和 GSH 和鄄SOD 的消耗,黄芪甲苷的抗氧化应激作用通过降低 MDA 水平和 GSH 的消耗来实现,线粒体相关的凋亡途径可能由线粒体氧化应激启动,其特征在于促凋亡蛋白 Bcl鄄2 相关 X 蛋白(Bcl鄄2 associated X,Bax)、Bak 的 B 淋巴细胞瘤鄄2基因(B鄄cell lymphoma鄄2,Bcl鄄2)家族的上调和/或抗凋亡 Bcl鄄2、Bcl鄄xL 的下调;乙醇给药后,线粒体释放到细胞质中的 Cyt鄄c 和 AIF 量显着增加,伴有 Bax、半胱天冬酶鄄3、鄄8 表达的增加和 Bcl鄄2 蛋白的表达降低,黄芪甲苷通过抑制 Bax 表达和刺激 Bcl鄄2 表达来阻断线粒体细胞凋亡途径,抑制 Bax 易位到线粒体和线粒体膜电位的崩溃,抑制细胞色素 C 和酸性铁蛋白的释放,还能抑制半胱天冬酶鄄8 的活化和细胞质中 Bid 的断裂来抑制乙醇诱导的胃黏膜细胞凋亡,黄芪甲苷通过阻断胃黏膜中乙醇诱导的线粒体氧化应激活化和线粒体凋亡途径来保护胃黏膜。3.2摇 黄芪活性成分通过调节凋亡相关蛋白的分泌抑制细胞凋亡李建芝等14运用乙酸烧灼法建立实验性胃溃疡大鼠模型,经 1、5、10 mg/mL 的黄芪甲苷治疗,结果显示,黄芪甲苷呈浓度依赖性缩小大鼠的胃溃疡面积,能显著下调裂解(cleaved)鄄半胱氨酸蛋白酶(Caspases)鄄3、cleaved鄄Caspase鄄9、Bax 的水平,上调Bcl鄄2 蛋白的水平,以 10 mg/mL 剂量的变化程度最大。一项黄芪多糖治疗乙醇诱导的胃黏膜损伤大鼠的实验中,10、20 g/kg 的黄芪多糖能显著降低肉环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81693摇眼胃黏膜损伤分数,显著减轻胃黏膜上皮细胞坏死、脱落、腺体排列紊乱、炎性细胞进入、红细胞外渗、黏膜下水肿等病理学改变,显著提高抑凋亡蛋白 Bcl鄄2 的表达,降低促凋亡蛋白 Caspase鄄3、Bax 的表达。结果证实黄芪多糖能通过抑制胃黏膜细胞凋亡对胃黏膜发挥保护作用15。3.3摇 黄芪甲苷通过调控 P53 的表达来调节胃癌前病变(gastric precancerous lesions,GPL)介导的细胞凋亡胃癌前病变可通过调控细胞凋亡促进胃黏膜癌变进程,黄芪甲苷能通过抑制细胞凋亡延缓胃癌前病变的进展16鄄17。CAI 等16运用黄芪甲苷治疗N鄄甲基鄄N鄄硝基鄄N鄄亚硝基胍诱导的 GPL 大鼠的研究发现,50、100mg/kg 黄芪甲苷能使大鼠胃黏膜异型增生细胞范围均变窄,呈散在分布,局限于基底膜侧,通过检测凋亡相关蛋白 Bcl鄄XL、Bcl鄄2/Bax 和Caspase鄄3 的表达,深入评估黄芪甲苷对 GPL 大鼠胃黏膜细胞凋亡的影响,与空白组相比,黄芪甲苷组的 Bcl鄄XL、Bcl鄄2/Bax 蛋白表达水平均明显降低,Caspase鄄3 蛋白表达水平明显升高(P0.05),黄芪甲苷通过调控 p53 的表达,激活 Ambra1/Beclin1 复合体,调节 GPL 介导的细胞凋亡,从而保护胃黏膜损伤,防治胃黏膜萎缩、肠上皮化生和不典型增生病变。徐静雯等17运用 N鄄甲基鄄N忆鄄硝基鄄N鄄亚硝基胍诱 导 建 立 胃 癌 前 病 变 大 鼠 模 型,运 用 0.5、1.0 g/kg的黄芪多糖治疗后,黄芪多糖能显著减轻上皮细胞不完整、脱落、坏死、炎症细胞浸润、排列紊乱、腺体扩张等多种病理改变,呈浓度依赖性降低胃黏膜中 P53、P65 蛋白的表达,显著减轻 NF鄄资B异常激活,促使胃黏膜中 VEGF 降低,AI 升高,以促使胃黏膜细胞增殖细胞减少,抑制细胞凋亡进程,延缓胃黏膜癌变进程,有效减轻胃黏膜损伤。4摇 黄芪活性成分阻止细胞异常增殖保护胃黏膜胃黏膜细胞异常增殖可加重胃黏膜萎缩程度,黄芪活性成分可通过阻止细胞异常增殖保护胃黏膜18。Zhu 等18通过予 0.5、1 g/kg 的黄芪多糖治疗 N鄄甲基鄄N忆鄄硝基鄄N鄄亚硝基胍灌胃建立 CAG 大鼠的实验发现,黄芪多糖可显著改善 CAG 大鼠治疗前表现为精神萎靡、动作迟缓、毛发暗淡、体重下降的一般体格指标,给药后 CAG 大鼠的胃形态和病理评分也显著改善(P0.05),与空白组相比,黄芪多糖组 CAG 大鼠 HE 染色显示淋巴细胞减少,固有层嗜酸性粒细胞浸润减少,局部局灶性黏膜糜烂减轻(P0.05)。黄芪多糖抑制表皮生长因子受体的活化,显著抑制细胞内固有的蛋白酪氨酸激酶活性和阻止 MAPK、蛋白质丝氨酸苏氨酸 激 酶(serinethreonine kinase,AKT)和 JNK 通路下游信号蛋白的激活,阻止细胞异常增殖,发挥胃黏膜保护作用。5摇 黄芪活性成分通过抑制糖酵解进程逆转胃癌前病变摇 摇 异常糖酵解可为胃癌细胞提供主要的能量,促进胃黏膜癌变进程,黄芪活性成分能通过抑制糖酵解逆转胃癌前病变进程19。ZHANG 等19将50、100 mg/kg 黄芪甲苷治疗 N鄄甲基鄄N忆鄄硝基鄄N鄄亚硝基胍诱导的胃癌前病变大鼠的实验发现,黄芪甲苷能显著减轻胃黏膜肠化生、异型增生、炎性细胞浸润等病理改变,显著缩小发育不良胃上皮细胞的面积,有助于逆转胃癌前病变的病理进程。电子显微镜下观察到,黄芪甲苷处理后胃黏膜细胞多处于空泡状态,罕见到核质比高、细胞质少、电子密度高的异型增生细胞,胃癌前病变大鼠经黄芪甲苷治疗 10 周后乳酸脱氢酶、CD147、单羧酸转运蛋白 1、单羧酸转运蛋白 4、HIF鄄1琢 蛋白和基因水平下降,糖酵解和凋亡调节因子、miRNA鄄34a基因和 p53、糖酵解和凋亡调节因子蛋白显著升高,提示,黄芪甲苷可以通过减弱 HIF鄄1琢 介导的单羧酸转运蛋白 4 和单羧酸转运蛋白 1 的表达来逆转肠上皮化生和异型增生,还能通过介导 CD1的表达下调单羧酸转运蛋白 4/147 的水平以抑制糖酵解,进一步证实,黄芪甲苷通过调节 miRNA鄄34a/乳酸脱氢酶 A 途径抑制糖酵解进程以逆转胃癌前病变,以发挥保护胃黏膜的作用。6摇 黄芪活性成分能显著改善胃黏膜血液循环以减轻胃黏膜损伤摇 摇 胃黏膜微循环障碍是导致组织坏死的重要原因20。张厚等20通过中药汤剂灌胃建立脾虚型大鼠模型,经 25、50、100 mg/kg 的黄芪总皂苷能显著减轻大鼠毛发枯乱、食欲降低、便性稀溏等症状和体征,降低胃黏膜上皮细胞脱落、坏死、下层水肿、腺体排列紊乱、血管扩张等胃黏膜形态学改变,呈浓度依赖性降低大鼠胃黏膜损伤指数、提高黏膜血流量,证实,黄芪总皂苷能显著改善胃黏膜血液循环以减轻胃黏膜损伤。1694摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 87摇 结语慢性胃炎是最常见的消化系统病变之一,其主要病理基础为胃黏膜炎性病变,可进一步发展为糜烂性胃炎、GPL,造成胃黏膜异常增生或肠上皮化生,最终可导致胃癌的发生,及时有效的保护胃黏膜功能,有助于减轻胃炎患者的临床症状,控制病情发展21。黄芪的多种活性成分能减轻胃黏膜炎性损伤,提高抗氧化能力,调节细胞凋亡和增殖,抑制糖酵解,改善胃黏膜血液循环,通过多种途径发挥胃黏膜的保护作用。但黄芪活性成分保护胃黏膜的研究多停留于基础实验阶段,在人体内的作用机制尚不明确。虽目前临床已有黄芪相关的成药,但多用于心血管疾病的治疗,用于胃肠道病变的较少。因此临床可应进行黄芪用于胃部疾病的多样本、多中心研究,以期使更多的患者获益,也可进一步明确黄芪的临床胃黏膜保护作用。参考文献1摇 Magierowska K,Korbut E,Hubalewska鄄Mazgaj M,et al.Oxidativegastricmucosaldamageinducedbyischemia/reperfusion and the mechanisms of its prevention by carbonmonoxide鄄releasing tricarbonyldichlororuthenium(II)dimerJ.Free Radic Biol Med,2019,145:198鄄208.2摇 LI D,ZHANG J,YAO W Z,et al.The relationship 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