二甲双胍对结核病辅助治疗的研究进展.pdf

四川医学 年 月第 卷(第 期).通信作者:.:./.二甲双胍对结核病辅助治疗的研究进展陈佳丽何 纲(遵义医科大学珠海校区 广东 珠海)【关键词】二甲双胍结核病作用机制临床价值【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】()结核病是由结核分枝杆菌()引起的慢性传染性疾病是全世界感染性疾病死亡的主要原因之一具有显著的发病率和死亡率 此外耐药菌株的出现是当前抗结核治疗的一个潜在挑战这往往会导致发展多重耐药结核病()和广泛耐药结核病()常规抗结核治疗以及耐药结核治疗时间长并且治疗效果效率低、经济负担重同时目前抗结核药物有一定的局限性包括大量的不良反应及不同药物之间的相互作用 因此急需研发新的结核病疗法 二甲双胍()作为治疗 型糖尿病的一线药物已经在临床中广泛应用而 对其他疾病的应用价值正在被慢慢挖掘其中 作为结核病的宿主导向治疗已经在很多研究中相继报道 作为宿主导向疗法的候选药物可防止潜在感染重新激发为活动性疾病降低痰转化率、死亡率和复发率 因此本文对 辅助抗结核治疗的作用机制及临床价值做一综述为结核病的治疗提供参考 抗结核的作用机制 调控能量代谢 抑制线粒体复合体:线粒体复合体 在呼吸链中负责产生和运输电子形成质子梯度穿过线粒体内膜驱动腺嘌呤核苷三磷酸()的产生 是代谢功能的主要能量来源 抑制线粒体复合体减少 的产生腺嘌呤核糖核苷酸()与 比值增加从而激活腺苷酸活化蛋白激酸()通路 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶是生物能量代谢调节的关键分子在能量受限条件下保护细胞功能方面起着至关重要的作用 此外 也可以通过增强肝激酶()激活 与几种信号通路相互作用调节氧化应激、自噬和炎症反应等 除此之外 对一线抗结核药物耐药可能是通过改变其代谢通路即 的细菌呼吸链复合体 合成途径替代烟酰胺腺嘌呤二核苷酸()从头合成途径产生新的耐药表型 细菌呼吸链复合体和线粒体呼吸链复合体 的结构和功能相似 也可以有效抑制 中的细菌呼吸链复合体可成为潜在的候选药物靶向治疗耐药结核病 促进活性氧()的产生:抑制线粒体复合体可以促进 的生成 经 感染的巨噬细胞 促进 的产生其中参与活性氧生成的基因包括、和 均 由 介 导 后 上调 对细菌具有很强的毒性可以直接破坏蛋白质、和脂质或者通过氧化核苷酸池间接破坏核酸这种损害是 和细菌通过各种生化过程相互作用造成的包括芬顿反应和三羧酸循环 等利用 处理感染了 的人单核细胞巨噬细胞 可 促 进 线 粒 体 ()的产生 而未促进细胞质 ()的产生并且 的产生呈时间和剂量依赖式增加 另外当添加 清除剂 乙酰半胱氨四川医学 年 月第 卷(第 期).酸和谷胱甘肽后 会恢复生长证实了 可通过促进 的产生从而抑制 调控氧化应激和自噬 调节氧化应激:氧化应激是由于自由 和抗氧化机制之间的不平衡产生的 在宿主巨噬细胞内入侵后复制受感染的巨噬细胞引发呼吸爆发并产生大量 对抗和杀伤 通过抑制呼吸链复合体 促进 的生成增强巨噬细胞对抗和杀伤 的能力 是一把双刃剑适量的 的产生可破坏入侵的病原体而过量的 形成会对细胞成分造成损害 有效的调节 平衡对于抵抗 和保护自身细胞具有重要作用/信号通路是氧化应激的重要保护性通路 通过激活 通路上调 蛋白从而减少 的产生 信号通路参与氧化应激反应 抑制从而减弱氧化应激动反应 因此 促进 生 成 对 抗 的 同 时 是 否 通 过 调 节/、信号通路维持 平衡目前对于相关机制仍尚未明确 促进自噬:介导细胞吞噬体溶酶体融合并诱导 感染的巨噬细胞自噬自噬可以增强宿主的先天性和适应性免疫、控制炎症及降解/通路在 的自噬调节中发挥重要作用其中 是/通路的下游靶点起着负性调节作用 可调节多种生物学过程参与蛋白质合成、自噬、细胞增殖和生长等含有两种 复 合 体 分 别 为 和 其 中 在参与自噬、脂质合成、溶酶体合成等途径中起主要作用 激活 通过磷酸化/、抑 制 从 而 抑 制 激 活/通 路 引 起 自 噬 诱 导 此 外 磷酸化 的 通过阻断 与 相互作用以及 区域之间的相互作用抑制自噬激活 后抑制 避免 的 的磷酸化增加 与 及 重要区域之间的相互作用促进自噬的产生 另外激活 还可以通过磷酸化调节自噬相关蛋白 和 和 可以组成自噬启动复合体诱导自噬 除了激活 通路外 还可通过减少 的分泌和生长因子受体如 受体的表达刺激 受体可激活/通路诱导自噬 调控免疫和药物效能 增强免疫反应:可上调 信号通路增加、细胞表达增强宿主免疫反应抵御 感染 可以改变 细胞代谢导致具有功能特性的记忆样 表型的扩展其有助于宿主控制 感染 研究报道与未经治疗的小鼠相比经 治疗的 感染小鼠的肺部 和 细胞数量有增加的趋势 治疗与分枝杆菌特异性干扰素()分泌、细胞的百分比和数量增加有关 防御素是一类小的抗菌肽()不仅对微生物具有直接或间接抗菌活性而且对免疫调节具有重要作用 防御素属于防御素其中一个亚族包括、其中、能在宿主抵抗细菌感染的防御中发挥关键作用 诱导肺上皮细胞和巨噬细胞产生、减少细菌的负荷 增加抗结核药物的效应:的表达在抑制转录 中 发 挥 作 用 可 增 加 转 运 蛋 白()表达而与利福平产生协同作用 转录因子调节部分基因转录这些基因转录帮助 以非复制模式存活是潜在结核起源的一个基本特征 与 结合的复合物与利福平结合它将导致活动性结核病转化为潜伏性结核病 等评估 治疗急性和慢性结核病小鼠模型的体内疗效 在急性模型中与单独服用、乙硫异烟胺()的小鼠相比服用 、的小鼠肺部和脾 降低在慢性感染模型中用 或 治疗的小鼠与未经治疗或 治疗的小鼠相比肺部的细菌负荷分别降低 降低炎症反应和改善组织病理:是炎症的主要驱动因素之一 的活化和转位导致多种炎症介质的表达 的激活可阻断/信号通路抑制炎症因子、表达降低对 感染引起的炎症反应 主要通过 样受体()介导的 信号通路诱导 型干扰素的表达 型干扰素具有双重作用一方面较高水平的 型干扰素抑制、等抵御四川医学 年 月第 卷(第 期).感染的细胞子另一方面较低水平的 型干扰素可以增加免疫保护因子的表达 的毒力越强 型干扰素表达越高 通过减弱模式识别受体()信号通路如核苷酸结合寡聚结构域()样受体和 信号通路从而抑制 型干扰素的表达降低炎症反应 巨噬细胞在炎症的发生发展中起着重要作用其中 巨噬细胞产生促炎细胞因子如、肿瘤坏死因子()和诱导型一氧化氮合酶()巨噬细胞产生抗炎细胞因子如、血管内皮生长因子()和精氨酸酶()激活 抑制/信号通路降低 巨噬细胞比例增加 巨噬细胞比例抑制炎症反应增强抗炎反应 激活 抑制 促进自噬的同时降低 和 的表达基质金属蛋白酶()是一个具有蛋白水解和细胞募集活性的酶家族可破坏肺组织影响肺组织的严重程度 等用 或 治疗的 感染小鼠的肺和脾脏与未经治疗的 感染小鼠的肺和脾脏相比 能减少组织损伤 此外 或 治疗能进一步改善组织病理 治疗结核病患者的临床价值 降低糖尿病患者潜在结核病发病率:相关研究报道 可降低糖尿病患者潜在结核病的发病率 等表明在单变量分析和多变量模型中 的使用与糖尿病患者的潜在结核病的发病率呈显著负相关 等对 例患者的研究显示 可降低糖尿病患者的潜在结核病的发病风险 与上述研究结果不同 等使用 年国家健康和营养检查调查的数据进行了一项横断面研究 使用者和非 使用者相比潜在结核病患病率没有降低 相关研究结果不同可能归因于不同的种族、研究设计和诊断标准 等的研究中潜在结核病是以 ()作为诊断标准而 和 等的研究以 作为诊断标准此外横断面研究设计在探索和解释相关性方面存在一些局限性 总之 能否降低潜在结核病的发病率仍需要更多研究证实 预防潜伏性肺结核患者的结核病发展:潜伏性肺结核在宿主免疫力低下时可转化为活动性肺结核引起一系列的呼吸道症状和全身中毒症状 因此预防潜伏性肺结核患者的结核病发展具有重要临床意义 能增强宿主的免疫反应预防活动性肺结核的发展 等进行了一项全国性的队列研究调查接受各种降糖药物和胰岛素治疗 型糖尿病患者中活动性结核病的风险 结果显示 在与 型糖尿病人群中活动性结核病的风险显著降低相关但在老年人群中影响减弱在代谢紊乱患者中没有观察到 等进行了一项全国性的队列研究评估 对降低糖尿病患者活动性结核病风险的影响 对肾功能正常糖尿病患者的分析结果显示糖尿病患者使用 可降低继发活动性肺结核的风险并且与 剂量呈正相关 除此之外 与他汀类药物联合使用是患结核病的危险因素两者具有负相互作用 但在另一项研究中 等进行了一项病例对照研究评估糖尿病合并结核患者的相关因素研究显示其中 使用与降低结核病风险显著相关 对结核病患者的保护作用是未使用 患者的 倍与 剂量无关 大量研究证明 能预防潜伏性肺结核患者的结核病发展 然而对 预防结核病发展的研究应该限制纳入研究对象条件 等的研究以肾功能正常糖尿病患者作为研究对象而 等和 等的研究中未将肾功能作为纳入指标 肾功能损害是服用 的禁忌证也是活动性肺结核的危险因素因此会出现不同的研究结果 除此之外高血压、冠心病等基础疾病也是结核病的独立危险因素服用他汀类药物也可以治疗结核病药物之间的相互作用对 治疗结核病的研究结果具有一定的影响 改善结核病患者的预后发展:能减少组织损伤降低组织病理改变改善结核病患者的预后发展 等回顾性队列研究诊断为培养阳性肺结核的患者主要研究指标是治疗 个月后痰培养转化率、年内复发率 研究显示 治疗对痰培养转化率、复发率无显著影响但改善了空洞型肺结核患者的痰培养转化率 等将非糖尿病肺结核患者分别进行常规抗结核治疗和抗结核联合 治疗 结果显示抗结核联合 治疗患者比常规抗结核治疗患者痰涂片转化时间短 个月后耐药性研究表明常规抗结核治疗患者比抗结核联合 治疗患者耐药率高 等进行了一项回顾性研究调查 与抗四川医学 年 月第 卷(第 期).结核药物联合治疗糖尿病合并结核患者是否更有效结果显示 联合抗结核药物可提高抗结核治疗的成功率并降低复发率 等进行了一项回顾性队列研究评估 对结核病治疗期间生存率的影响结果显示 使用患者的总体死亡率为 非 使用者的总体死亡率为 大大降低了结核病治疗期间的死亡率 能加快结核病患者的痰转化率降低复发率减少死亡率 而在 等的研究中 对痰培养转化率无显著影响可能与患者的结核病严重程度、自身药物反应、药物耐受性等相关此外 等的研究中二甲双胍剂量为 而其余研究的二甲双胍剂量是其 倍二甲双胍的剂量不同可能对预后的影响也不一致 提高结核病患者的健康生活质量:结核病属于慢性疾病不仅会严重损害人类的身体健康而且对心理、个人生活质量均有显著影响 等进行了一项前瞻性研究评估 对糖尿病肺结核患者健康相关生活质量的影响 健康相关生活质量包括症状、社会心理和运动适应领域结果显示 对糖尿病合并肺结核患者的健康相关生活质量有良好的影响 的药物不良反应:可降低结核病的感染率、潜在结核的发病率、痰转化率等优点但在许多慢性疾病中使用 是禁忌证会增加组织缺氧的风险造成致命的代谢疾病 乳酸酸中毒 除此之外 可能会导致恶心、呕吐、腹泻等消化道症状相关研究进行了一项观察性临床研究评估糖尿病合并结核患者使用 相关的乳酸酸中毒风险结果显示使用 患者乳酸水平没有升高糖尿病合并结核患者使用 不会引起乳酸酸中毒 等将非糖尿病合并肺结核患者随机分为两组对照组接受常规抗结核治疗试验组接受抗结核治疗联合 治疗 试验组 例患者和对照组 例患者出现不良事件主要是胃肠道相关症状两组常规实验室检查无明显差异 研究显示 对于结核病患者无明显药物不良反应但研究的样本量较小仍需大样本队列研究证实 小 结本文就 对结核病的作用机制和临床价值做了简要概述对结核病的预防、治疗及预后具有重要的临床应用价值 但是目前临床试验大多是回顾性并且研究对象以糖尿病合并结核病患者为主 为了证明 作为结核病宿主导向治疗的临床价值需要以非糖尿病结核病患者作为研究对象的前瞻性的随机对照临床试验 除了明确 宿主导向治疗的有效性还应解决不同药物治疗相互作用的可能性 而糖尿病合并结核病患者和非糖尿病结核病患者 剂量以及患有基础疾病(高血压、慢性肝炎等)的结核病患者的合理剂量还有待进一步研究证实参考文献:.():.:.:.():.():.:.():.():.():.():.():.():./.:.曹相玫徐辉武艳玮等.雷帕霉素通过活化 促进神经胶质瘤 细 胞 自 噬 .中 国 病 理 生 理 杂 志 ():.():.四川医学 年 月第 卷(第 期).郭海瑞徐桂芬张华.二甲双胍诱导自噬的研究进展.现代肿瘤医学():.张宸崧 王子 涵 陈 燕雯 等.单磷 酸腺苷 激活 的蛋白 激酶():能量、葡萄糖感受器和代谢性疾病治疗靶标.厦门大学学报(自然科学版)():.():.:?.():.():.:.:.():.:.():.():.姚志鸿张志芳胡苏洁等.结核分枝杆菌诱导宿主型干扰素应答及其免疫调控功能研究进展.生物学杂志():.:.():./.():.():.:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.():.:.():.():.:.():.:.():.(收稿时间:)