肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症5例临床诊疗分析.pdf

301实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4 论著 器官移植与罕见病肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 5 例临床诊疗分析刘单，孙延东，王峰，张慧，吴斌，滕大洪，蔡金贞（青岛大学附属医院儿童器官移植科，山东 青岛 266000）【摘要】目的 评估肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）的临床效果。方法 本研究回顾性分析本中心收治的 5 例 OTCD 所致高氨血症接受肝移植术患儿资料，分析手术相关并发症，术后血氨水平、肝功能恢复情况。结果 5 例患儿均接受肝移植治疗，1 例因胆瘘行二次胆肠吻合术，1 例因原发性移植物无功行二次肝移植术。5 例患儿术后血氨均迅速下降，术后14 d 内均恢复至正常水平，肝功能 9 d 内恢复正常水平，远期随访神经系统损伤部分缓解。结论 肝移植对于 OTCD 患者的治疗是安全有效的，达到完全治愈，并可改善患者的远期生活质量。【关键词】鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症；肝移植；儿童Clinical diagnosis and treatment analysis of 5 cases of ornithine aminotransferase deficiency treated with liver transplantationLiu Dan，Sun Yandong，Wang Feng，Zhang Hui，Wu Bin，Teng Dahong，Cai Jinzhen.Department of Child Organ Transplantation，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao 266000，Shandong，China.Corresponding author：Cai Jinzhen，Email： 【Abstract】Objective To evaluate the clinical efficacy of liver transplantation in the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency（OTCD）.Methods This study retrospectively analyzed 5 children with OTCD induced hyperammonemia who underwent liver transplantation in our center，surgical related complications，postoperative blood ammonia levels，and liver function recovery were analyzed.Results All 5 patients received liver transplantation treatment，with 1 patient underwent secondary cholangiojejunostomy due to biliary fistula and 1 patient underwent secondary liver transplantation due to primary graft failure.All 5 patients had a rapid decrease in postoperative blood ammonia levels，which returned to normal levels within 14 days after surgery.Liver function returned to normal levels within 9 days，and partial relief of neurological damage was observed during long-term follow-up.Conclusion Liver transplantation is a safe and effective treatment for OTCD patients，complete cure and improved their long-term quality of life could be achieved.【Key words】Ornithine aminotransferase deficiency；Liver transplantation；Children DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.004 通讯作者：蔡金贞，Email： 鸟 氨 酸 氨 甲 酰 基 转 移 酶 缺 乏 症（ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD）是因鸟氨酸氨甲酰基转移酶基因突变导致的一种以高氨血症为主要表现的遗传学代谢病，是尿素循环障碍中最常见的类型1-2，2022 年中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南推荐对患有严重尿素循环疾病但没有严重神经功能损害且代谢状态稳定的患者进行肝移植，移植后的患者可以停止使用抗高氨血症药物，并正常饮食，而不会有高氨血症的风险3。本研究回顾性分析 2021 年 1 月至 2022 年 5 月在青岛大学附属医院器官移植中心收治的 5 例鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症所致高氨血症行肝移植术患儿。探讨302实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4图 1 OTCD 患者影像学资料注：A 为例 1 患儿颅脑 MR 提示双侧颞叶皮层异常信号，符合 OTCD 改变；B 为例 4 患儿颅脑 CT 提示双侧脑内对称性异常密度影，符合代谢性脑病表现，脑萎缩；C为例5患儿颅脑MR提示双侧额顶颞叶及岛叶花边样DWI高信号影符合代谢性脑病（红色箭头所示即为病变部位）。1.2.3 免疫抑制方案：术后免疫抑制方案均采用他克莫司+吗替麦考酚酯+甲泼尼龙，根据他克莫司血药浓度调整他克莫司用量。2 结 果 5 例患儿基本临床特点见表 2，最长随访时间为 27 个月。例 4 术后出现移植物肝衰竭，于术后第 8 天行二次肝移植术，等待期间持续血液透析治疗，二次肝移植术后恢复顺利。例 5 术后第 6 天出现引流管出现胆汁样引流液，行剖腹探查发现胆肠吻合口瘘，予以再次吻合，术后恢复顺利（表 2）。5 例患者术后血氨均迅速下降，术后 14 d 内均恢复至正常水平（图 2）。5 例患者肝功能 9 d 内恢复正常水平，例 2、例 3 于术后第 11 天、术后第 14 天出现他克莫司相关药物性肝损伤，更换环孢素抗排斥反应治疗后肝功能恢复正常。3 讨 论 鸟氨酸转甲酰基酶（Ornithine transcarbamylase，OTC）是由位于 Xp21.1 的 OTC 基因编码的一种线粒体酶。它能催化氨甲酰磷酸盐和鸟氨酸生成瓜氨酸。OTC 基因突变导致 X-连锁鸟氨酸转甲酰基酶缺乏症，是最常见的尿素循环紊乱1。近年来，OTCD 被认为是一种高度多形性遗传病。患者的临床症状的严重程度与有害突变相关。OTC 等位基因突变的携带者可以在生命的任何时刻出现高氨血症，甚至在整个生命中保持无症状。环境因素、感染、高蛋白饮食、禁食、类固醇治疗等，已被证明对疾病的发病时间和疾病表现均有影响。环境应激因素诱导的分解代谢增加或氮负荷异常，影响了患者的体内尿素代谢平衡，削弱了 OTC代偿能力，导致高氨血症4。早发型患者一旦发生肝移植治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏所致高氨血症的临床疗效和预后。1 资料与方法1.1 研究设计：本研究为自 2021 年 1 月至 2022 年5 月开展的一项描述性研究，收集在青岛大学附属医院器官移植中心接受肝移植的 5 例鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症患儿的临床资料，包括：性别、发病年龄、神经损伤、移植年龄、手术方式、术后并发症、术前血氨峰值、术后（1、3、7、14、28、60 d）血氨变化趋势和术后生长发育情况，分析肝移植对OTCD 的治疗效果及治疗经验。1.2 临床资料1.2.1 术前资料：5 例 OTCD 患儿主要临床表现为药物治疗无效的高氨血症、间歇性意识障碍、性格改变，例 4 为女性，基因检测显示为杂合突变，余4 例患儿均为男性。5 例患儿中，除例 2 外既往均出现过意识障碍。例 1、例 4、例 5 患儿术前影像学检查提示颅脑神经损伤（图 1）。例 4 已出现明显神经系统损伤，智力、认知能力下降，性格明显改变，颅脑 CT 提示脑萎缩、代谢性脑病表现。例 5 术前中度昏迷状态（格拉斯哥昏迷评分为 6 分），对声音无反应。瞳孔等大等圆，直径约 3 mm，光反射延迟。四肢肌力无法检测，肌力正常，所有病理体征均为阴性，持续血液滤过。1.2.2 手术资料：5 例患儿均 ABO 血型相符。例 1 为 亲体肝移植，供体为患儿母亲，切取左外叶行背驼式肝移植。例 2、例 3 为 DBD 供肝，均行右后叶减体积肝移植行经典原位肝移植。例 4、例 5 为DBD 供肝在体劈离，切取左外叶行背驼式肝移植（表 1）。?303实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4高氨血症提示患者预后不良，大部分新生儿起病患者在首次高氨血症危象时死亡。一些迟发患者在治疗开始后氨水平下降，但仍发展为进行性神经功能 障碍2。OTCD 的保守治疗采用低蛋白饮食和长期口服降氨药物，而肝脏移植是对 OTCD 的根治性治疗。肝移植后患者不再需要限制饮食或服用氮清除药物5。对尿素循环障碍患者进行肝移植的统计显示，肝移植后患者 5 年生存率可达 90%以上6。目前认为，所有新生儿起病的患者均应行肝脏移植治疗，以防止神经系统损伤的发生7。迟发型 OTCD的肝移植适应证和时机必须根据临床症状确定，包括药物疗效差，高氨血症反复发作，生长发育迟缓，不能严格控制饮食等8。尽管移植后患者需要长期的免疫抑制药物，但有证据表明，接受肝移植的OTCD 患者比未接受肝移植的患者有更好的生活质量，并且不再有因突发高氨血症死亡的风险9。由于高氨血症导致的神经系统损害是不可逆的，即使行肝移植术，术后部分受损的神经系统功能仍不能恢复正常。此外，长期的饮食控制会导致患儿生长缓慢，也不利于肝移植的预后10。目前，主要根据患者的临床症状以及疾病进程决定肝脏移植手术适应证和手术时机，主要包括是否存在药物反应性的反复血氨升高、是否存在明显的生长迟缓、是否存在因严格饮食限制导致的生活质量下降以及是否存在影像学检查（如头颅核磁）提示的疾病进展等情况11。Largilliere 等12在 1989 年报道的首批 UCD 肝移植病例表明，肝移植能够使 UCD 患者血浆氨水平正常化。Leonard 和 McKiernan 共报道了 32 例 OTCD患者13，5 年生存率为 93%。所有这些幸存儿童的生活质量都得到了显著改善，观察到饮食正常化和住院人次减少。Kasahara 等14在日本报道了一项关于 1989 2010 年期间小于 18 岁接受肝移植的受者器官共享数据的回顾性分析。2224 例儿童接受LRLT 治疗，其中 40 例 OTCD 患者，20 年生存率为95.9%。几乎所有的病例治疗后都得到了改善或完全康复。Kido 等15完成了 2000 2018 年日本全国性调查问卷，共纳入 78 例接受肝移植的 OTCD 患者，对于术前血氨浓度大于 360 mol/L 的患者，肝移植未能显著改善神经系统发育结局，但生活质量较术前相比明显提高，血氨水平明显下降。Kawagishi等16 报道 1 例因迟发性 OTCD 复发高氨血症行肝移植的患者，术后血氨维持在正常范围内，未进一步监测表 15 例 OTCD 患儿手术资料患者编号手术方式手术时间（h）冷缺血时间（h）GRWR（%）术后并发症有创治疗操作1亲体肝移植9.61.41.4-2减体积肝移植7.38.24.1-3减体积肝移植12.05.05.3-4劈离式肝移植11.58.51.7原发性无功二次肝移植4劈离式肝移植7.03.02.1-5劈离式肝移植9.13.41.9胆瘘二次胆肠吻合表 25 例 OTCD 患儿基本临床特点患者编号移植年龄（岁）性别血型相符神经损伤术前昏迷次数（次）术前透析次数（次）术后随访时间（月）16男性符合是2227 月22男性符合否0017 月32男性符合否2012 月44女性符合是5011 月57男性符合是3214 月图 25 例 OTCD 患儿术后血氨浓度变化趋势注：-为未发生。?304实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4氮清除率。然而，术后 16 个月皮质下病变无变化。术后约 2 个月复查脑 MRI，异常颅信号较前 MRI 明显减少，提示肝移植治疗有效，但脑 MRI 显示脑积水进展，出现脑萎缩，提示肝移植后部分神经损伤可能无法逆转。多项研究表明，肝移植可作为根治性治疗，显著提高患者的生活质量17-18。大多数 OTCD 患者的肝脏移植多在代谢稳定的情况下进行，对于严重神经损伤患者的肝脏移植报道较少。本病例报告表明，即使术前已经存在严重的神经功能损害，也可以进行肝移植治疗。本研究中例 5 患儿急性起病，高氨血症持续时间长，脑损伤严重，移植前处于中度昏迷状态。因此，错过了肝移植的最佳时间窗。例 5患儿接受肝移植后，5 d 后患者恢复意识。肝移植后未服用氮清除剂，定期随访血氨、肝、肾功能生化指标维持在正常范围。例 4 患儿持续存在高氨血症，未接受系统治理，肝移植前已出现智力、认知能力受损，性格改变，易怒、易激惹，患儿虽经历两次肝移植手术，术后随访观察其认知能力明显改善，多动症状明显缓解，易激惹状态明显好转，可与其正常交流。因此即使术前出现不可逆神经损伤，OTCD 患者仍可以接受肝移植治疗，且术后神经系统损伤引起的症状会有部分改善。例 4 患儿在肝移植后的神经功能恢复是出乎意料的，情绪控制、语言逻辑等高级功能的恢复需要长期的康复训练和心理治疗，其效果需要随访观察。综上所述，肝移植对于 OTCD 患者的治疗是安全有效的，并可改善患者的一般状况，达到完全治愈。然而，在发病时伴有严重高氨血症的患者中，肝移植对神经发育结局的影响有限。参考文献 1 MATSUMOTO S，HBERLE J，KIDO J，et al.Urea cycle disorders-updateJ.J Hum Genet，2019，64（9）：833-847.2 KIDO J，MATSUMOTO S，HBERLE J，et al.Long term outcome of urea cycle disorders：Report from a nationwide study in JapanJ.J Inherit Metab Dis，2021，44（4）：826-837.3 中国医师协会医学遗传医师分会临床生化专业委员会，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中国妇幼保健协会儿童疾病和保健分会遗传代谢学组，等.中国尿素循环障碍诊断治疗和管理指南 J.中华儿科杂志，2022，60（11）：9.4 CALDOVIC L，ABDIKARIM I，NARAIN S，et al.Genotype-phenotype correlations in ornithine transcarbamylase deficiency：a mutation updateJ.J Genet Genomics，2015，42（5）：181-194.5 HBERLE J，BURLINA A，CHAKRAPANI A，et al.Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders：first revisionJ.J Inherit Metab 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