非抗心律失常药物对QT_QTc间期影响的研究进展.pdf

第 32 卷第 4 期2023 年 8 月实用心电学杂志Journal of Practical ElectrocardiologyVol.32 No.4Aug.2023 基金项目:湖南省卫生健康委员会科研资助项目(202203014682)作者单位:410000 湖南 长沙,湖南省胸科医院电生理科(米艳,王春婷,李湘玉,莫念春);416000 湖南 吉首,湘西土家族苗族自治州人民医院心内科(罗丹,王福军)作者简介:米艳,主治医师,主要从事心电学研究。通信作者:王福军,E-mail:非抗心律失常药物对 QT/QTc 间期影响的研究进展米艳 罗丹 王春婷 李湘玉 莫念春 王福军摘要 国家药品监督管理局要求自 2023 年 7 月 31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用E14:非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价。本文就 QT 间期和 QTc、可能引发 QT 间期延长甚至尖端扭转型室性心动过速的非抗心律失常药物、QT 间期延长的影响机制以及易患因素等有关问题进行介绍,旨在提醒临床密切关注非抗心律失常新药对 QT/QTc 间期的影响,以提高药物使用的安全性。关键词 非抗心律失常药物;QT/QTc 间期;机制;易患因素中图分类号 R541.7;R540.4 文献标志码 A 文章编号 2095-9354(2023)04-0248-06DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.004引用格式米艳,罗丹,王春婷,等.非抗心律失常药物对 QT/QTc 间期影响的研究进展J.实用心电学杂志,2023,32(4):248-253.Research advances in effects of non-antiarrhythmic drugs on QT/QTc intervalMI Yan1,LUO Dan2,WANG Chunting1,LI Xiangyu1,MO Nianchun1,WANG Fujun2(1.Department of Electrophysiology,HunanProvincial Chest Hospital,Changsha Hunan 410000;2.Department of Cardiology,Xiangxi Tujia and MiaoAutonomous Prefecture Peoples Hospital,Jishou Hunan 416000,China)Abstract The National Medical Products Administration demands that the relevant requirements for drug clinicalstudies initiated since July 31,2023 follow the“E14:the clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation andproarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs”.This paper introduces QT interval and QTc,non-antiarrhythmic drugs potentially leading to QT interval prolongation and even torsade de pointes,the mechanism of QTinterval prolongation,predisposing factors,and other related issues.It is aimed to arouse more attention to the effectsof new non-antiarrhythmic drugs on QT/QTc interval among clinicians,and to improve the safety of drug use.Key words non-antiarrhythmic drug;QT/QTc interval;mechanism;predisposing factor近年来,越来越多的研究表明,非抗心律失常药物会引发 QTc 延长,甚至尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,Tdp),药物引起 QTc 延长的监测越来越受到重视1-2。国家药品监督管理局(简称国家药监局)要求自 2023 年7 月31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用E14:非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价(简称 E14)3。本文主要介绍非抗心律失常药物导致 QTc 延长的最新研究进展,旨在为临床用药提供参考。1 QT 间期和 QTc1.1 QT 间期QT 间期是自 QRS 波群起始点至 T 波终点的时间。关于 QT 间期的测量,目前暂无统一标准,其争议点主要集中在以下几方面4:如何辨别 QRS波群起始点和 T 波终点;如何选择恰当的导联进行测量;如何根据 QRS 波群时限及患者的性别、心率来校正 QT 间期。一般认为,如以单导联测量QT 间期,则以 QT 间期最长的导联(通常为 V2或 V3导联)为测定依据。如果测得的 QT 间期较其他导联长40 ms 以上,则应综合其他导联来确定 QT 间期的正常值。当 T-U 波融合难以辨认时,建议采用肢体导联 aVR、aVL(U 波不明显)测量 QT 间期;当 T波形态多变时,沿 T 波降支最陡峭的部分作切线,将其与 T-P 段相交后的交点判为 T 波终点,但此时测得的 QT 间期可能会短于实际值。当 T 波呈双峰时,即双峰间的切迹在基线 2 mm 以上、双峰之间的间期常 500 ms都属于明显的异常。2010 年中华医学会心血管病学分会心律失常学组建议暂采用 AHA/ACC 推荐的QTc 异常延长的标准6。美国食品药品管理局(FDA)建议,如药物可能引发 QT 间期延长,则需在药品研究报告中注明,按照严重程度由轻到重,QTc依次为350 ms、480 ms、500 ms。2可能引起 QT 间期延长的常见非抗心律失常药物2.1 抗生素2.1.1 大环内酯类大环内酯类抗生素(如阿奇霉素、克拉霉素及红霉素)会引起 QT 间期延长,增加心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)或室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmia,VTA)和心血管死亡的风险7。大环内酯类抗生素经肝脏 CYP3A4 代谢,当需同时应用经肝脏 CYP3A4 代谢的药物(如特非那定、茶碱、阿司咪唑、环孢菌素、部分他汀类降脂药、咪唑类抗真菌药)时,SCD 或VTA 和心血管死亡的风险将进一步增加。2.1.2 喹诺酮类 喹诺酮类药物几乎都会引起 QT间期延长。临床上氟喹诺酮类抗菌药物引发 TdP的相关报道中,TdP 发生率最高的为司帕沙星,其次为格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。司帕沙星也因可能引发 QT 间期延长及光敏反应而被部分国家限制使用8。韩丹等9研究显示,耐多药结核病患者服用喹诺酮类药物后 2 8 个月,有 3%发生 QTc 延长;在第 5 个月及 5 个月后,发生 QTc 延长的患者占 66.7%。胡丽萍10报道 1 例老年患者应用莫西沙星后,出现静脉炎合并 QT 间期延长的不良反应。2.1.3 抗真菌类药物 氟康唑、酮康唑和伊曲康唑等抗真菌类药物均能通过抑制 IKr通道,引起 QT 间期延长,甚至诱发 TdP。此类药物还会抑制肝脏细胞色素 P450 系统同工酶,故应避免与通过 P450 酶系代谢的药物(如特非那定、阿司咪唑、红霉素、硝苯地平、华法林、西沙必利)联用,以免引起 QT 间期延长。942第 4 期 米艳,等.非抗心律失常药物对 QT/QTc 间期影响的研究进展2.2 抗精神障碍药2.2.1抗精神病药物几乎所有抗精神病药物都能引起 QT 间期延长,常用的利培酮、氯氮平、齐拉西酮等对 QT 间期影响较大,阿立哌唑对 QTc 影响较小11。邵青等12研究表明,使用氨磺必利的患者出现 QT 间期延长的情况最多,其次为齐拉西酮、奥氮平、利培酮。抗精神病药物的多药联合治疗,通常与 QTc 延长风险增加相关13。2.2.2 抗抑郁药抗抑郁药主要包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素能抗抑郁药(NaSSAs)以及三环类(TCAs)、四环类抗抑郁药(TeCAs)等。治疗剂量内的所有 SSRIs类药物都可能延长 QTc,且存在极显著的浓度依赖性。而与 SSRIs 类药物相比,TCAs 类药物引发 QTc延长更为显著14。西酞普兰造成的 QTc 延长显著大于舍曲林、帕罗西汀和氟伏沙明15。常见的可能引起 QTc 延长的抗抑郁药还有阿米替林、马普替林、文拉法、辛丙米等。2.3 抗组胺药第一代 H1 抗组胺药,如苯海拉明、异丙嗪等,曾有引起 TdP 的报道16。特非那定、阿司咪唑作为第二代 H1 抗组胺药,会延长 QT 间期,导致室性心动过速。阿司咪唑经肝脏 CYP3A4 代谢,而大环内酯类抗生素会竞争性抑制肝脏 CYP3A4,两者一旦合用,就会导致 TdP 的发生率升高。第三代抗组胺药非索非那定的心脏毒性较小,但仍有致心律失常的个案报道。2.4 胃肠动力类药物胃肠动力类药物西沙必利曾有导致严重心脏不良反应的报道17,其中,常见的严重心脏不良反应为诱发 QT 间期延长、心室颤动(简称室颤)及猝死。该药在美国于 2000 年宣布停止使用。FIELD等18将多潘立酮应用于 246 例受试者,其中有 15例 QTc 延长;11 例 QTc 450 ms(男)或 470 ms(女);QTc 延长量均500 ms;5 例 QTc 较基线延长 60 ms,61 例 QTc 较基线延长20 ms 且 500 ms,但未见心律失常发作。陈艳等21报道,77例耐多药肺结核病患者采用含贝达喹啉方案治疗后,38 例(49.4%)发生 QTc 延长,其中 450 msQTc 60 ms。WALROTH 等26研究指出,美沙酮常见的不良反应为引发 QTc 延长,且与用药剂量增加存在相关性;如伴有其他 TdP 风险因素,则 QTc 延长的发生率更高。2.9 抗肿瘤药物紫杉醇可能会引起窦性心动过速、窦性心动过缓、QRS 波群低电压、T 波低平、ST 段改变、QT 间期延长等。紫杉醇治疗患者化疗结束后,心电图异常发生率下降;随着年龄的增长,心电图异常发生率升高27。合并糖尿病的恶性肿瘤患者与单纯恶性肿瘤患者相比,其接受紫杉醇化疗后心电损伤程度更重28。蒽环类药物(anthracyline,ANT)包括阿霉素、表柔比星、柔红霉素等。这类药物具有心脏毒性,表现为 QRS 波群低电压、QT 间期延长及非特异性 ST或 T 波异常,以及心脏传导系统的各类异常改变。2016 ESC 癌症治疗与心血管毒性立场声明指出,阿霉素治疗患者 QTc 平均延长 14 ms;QTc 较基线延长60 ms 的占所有患者的 11%14%;如果 ANT 治052实用心电学杂志 第 32 卷疗中出现 QTc 500 ms(或 QTc 较基线延长 60 ms),则应暂时中断治疗29。血管内皮生长因子抑制剂,如贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼、奥希替尼等,会导致内皮损伤、血管收缩及重构、炎性反应,引发 QT 间期延长,并使高血压、心力衰竭等疾病的发生风险增加30。QT 间期延长是新型抗肿瘤药物的典型心脏毒性之一,奥希替尼有致 QTc 延长及TdP 的风险。KOBAT 等31报道了1 例72 岁的男性肺腺癌患者,接受了阿法替尼、吉非替尼、奥西替尼和卡铂加培美曲塞化疗,在奥西替尼治疗的第 15 个月出现 QTc 延长。患者口服靶向抗肿瘤药物也有 QTc 延长风险。REEVES 等32研究表明,在接受口服靶向抗肿瘤药物治疗的患者中,QTc 延长(男性 QTc 470 ms,女性 QTc 480 ms,或 QTc 较基线延长 20 ms)的发生率为 24%;3 例患者出现了显著的 QTc 延长(QTc500 ms 或较基线延长 60 ms)。2.10 促智类药物多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂,主要用于认知损害和轻中度阿尔茨海默病痴呆症状的治疗。MALIK 等33研究发现,在大多数情况下,QTc 正常化与多奈哌齐的停用有关。MALONE 等34研究表明,在 15 例应用多奈派齐的患者中,有 10 例出现QTc 延长、5 例发生 Tdp,且多奈哌齐的应用与 QTc延长或 TdP 的发生风险之间存在因果关系。该研究还指出,发生 TdP 的患者至少有两个其他危险因素,包括可改变的危险因素,如电解质紊乱、心动过缓、同时服用能导致 QT 间期延长的药物等。3 QT 间期延长的影响机制3.1 影响离子通道功能心肌细胞复极的钾电流主要包括瞬时外向钾电流(Ito)、缓慢激活延迟整流钾电流(IKs)和快速激活延迟整流钾电流(IKr),其中,IKr最容易受到药物的影响。很多药物通过阻滞 IKr通道而致 QT 间期延长。如喹诺酮类药物能抑制心室肌细胞的 IKr通道,使动作电位时程(action potential duration,APD)延长,而且该类药物对 IKr通道的阻滞作用以及致 QTc延长程度呈剂量依赖性。hERG 通道共包含 6 个跨膜螺旋状亚单位,即S1S6,其中 SlS4 亚单位感知膜电位的变化;S5S6 亚单位是钾离子通透孔道,孔道螺旋上包含4 个残基。当药物影响 hERG 通道亚单位上的残基时,hERG 通道受影响,减少钾离子外流,从而导致心肌细胞的 APD 延长,心电图表现为 QT 间期延长。值得注意的是,QT 间期延长并非由单一阻断 hERG通道所引起;并非所有能阻断 hERG 通道的药物都会引起 QT 间期延长,如氟哌啶醇阻断 hERG 通道与其他心肌细胞离子通道的相互作用,将抑制 QT间期延长35。IKs反映了人类心肌细胞的复极储备能力。在静息状态下,IKs电流很小,对复极几乎不起作用;当心率加快或其他复极电流(如 IKr)受抑制时,IKs通道代偿作用增强,可在一定程度上补偿复极过程中其他通道功能的减退。如果存在 IKs基因异常、单核苷酸多态性等情况,则药物的敏感性会增强,将导致IKs外向电流减弱,而其他钾电流(IKr)又不能恢复,复极储备功能降低,造成药物性 LQTS。例如,ANT能阻断心肌细胞中的 IKs通道,并造成心肌细胞和乳头肌的 APD 及 QT 间期延长。3.2 基因的遗传易感性与 LQTS 有关的基因突变达到1 738 处,这些基因突变与内在离子通道的不完全通透性有关。最常见的基因突变发生在分别编码 IKr及 IKs通道上 a亚基的 KCNH2 和 KCNQI 基因,以及编码 IKr通道上MiRP1B 亚基的 KCNE2 基因中,因此,药物诱导的QT 间期延长有遗传易感性。基因突变还将导致心脏复极储备降低、猝死风险增加,对药物诱导的心律失常也更为敏感。3.3 其他影响机制部分药物可以通过抑制胆碱酯酶,使心脏内的乙酰胆碱浓度升高,迷走神经张力增加,心率下降,QT间期延长。紫杉醇引起 QT 间期延长,可能与心肌细胞或线粒体生物膜上磷脂质中不饱和脂肪酸发生过氧化反应,膜结构和通透性发生改变有关。阿米替林与丙米嗪通过阻断心脏神经细胞对去甲肾上腺素的摄取,使去甲肾上腺素减少,从而导致 QTc 延长。4非抗心律失常药物诱发 QT 间期延长的易患因素4.1 药物交互作用药物交互作用是非抗心律失常药物诱发 QT 间期延长最常见的易患因素。当两种能延长 QT 间期的药物合用时,会产生交互作用,使血药浓度升高,协同延长 QT 间期,进而诱发 TdP。抗生素与胺碘酮最易发生药物交互作用。4.2 性别与年龄一般情况下,女性的离子通道密度低于男性,故女性 QT 间期比男性长。应用喹诺酮类药物的女152第 4 期 米艳,等.非抗心律失常药物对 QT/QTc 间期影响的研究进展性 QT 间期延长发生率比男性高 24%36。随着年龄的增长,心脏功能及结构发生退行性变,心肌细胞膜的 IKs及 IKr通道数量减少,会导致 QT 间期延长,使 TdP 发生率升高。4.3 电解质紊乱和代谢紊乱电解质紊乱(低钾、低镁等)及代谢紊乱(肥胖、糖尿病等)患者应用易致 QT 间期延长的药物时,容易引发 TdP。低钾血症和低镁血症可能通过影响心肌离子通道功能,增强 IKr、IKs的抑制作用,加大心室复极的离散度,使 TdP 及室颤的发生率升高。糖尿病患者易发生微血管病变、心脏自主神经病变、心肌病变(肥厚、纤维化)等,从而发生各种心律失常。肥胖通过全身炎症反应、氧化应激及心脏形态代偿性改变,进一步引起心肌纤维化37,从而使心肌细胞离子通道功能发生障碍,引起 QTc 延长。4.4 肝肾功能损害肝肾功能损害常见于肝硬化、慢性肾脏疾病、糖尿病肾病等患者。当肝肾功能受损时,药物的代谢和排泄受到影响,从而影响血药浓度,使不良反应的发生率升高,引起 QT 间期延长,甚至诱发 TdP 及室颤。4.5 基础心脏病心血管疾病,如心肌病、心肌缺血及梗死、心肌炎、心力衰竭等,将导致复极异常,表现为 APD 延长、复极离散度增加、QT 间期延长。此时,如使用可能引起 QT 间期延长的药物,则 QT 间期延长更易发生,TdP 的发生风险增高。4.6 缓慢性心律失常QT 间期存在心率依赖性:心率越慢,QT 间期一般越长。在心动过缓、窦房阻滞、房室阻滞等缓慢性心律失常患者中,TdP 的发生率有所升高。4.7 原有 QTc 延长在抗生素引发 TdP 的病例中,患者用药前 QTc大多已处于正常高值或轻度延长(430 480 ms);在此基础上应用致 QTc 延长的药物,将造成 QT 间期进一步延长,进而引发 TdP38。4.8 血药浓度IC50是指当 hERG(IKr)电流的 50%被抑制时的药物浓度。IC50/Cmax10%的 hERG 电流被抑制时的药物浓度,都与有临床意义的 QTc 延长有关,其中,Cmax是指达峰浓度,ADP90 是指动作电位复极90%时程。5 小结非抗心律失常药物的致 QTc 延长作用不容忽视。临床医师应充分认识药物引起心脏毒副作用的机制及相关易患因素,早期识别有预警价值的心电图表现,有助于及时预防、正确处理,避免误治及不良后果。在药物临床试验中,也应密切关注非抗心律失常新药对 QT/QTc 间期的影响,以提高药物治疗的安全性。参考文献 1 KHATIB R,SABIR FRN,OMARI C,et al.Managingdrug-induced QT prolongation in clinical practice J.Postgrad Med 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