非酒精性脂肪性肝病患者骨骼肌质量变化研究.pdf

基金项目:江苏省高等学校自然科学研究基金面上项目(编号:20KJB320009)作者单位:100161 北京市 中国健康促进基金会(吴非);南京医科大学第一附属医院健康管理中心(郭雯,张群)第一作者:吴非,男,43 岁,医学硕士,副研究员。主要从事常见慢病的健康管理研究。E-mail:通讯作者:张群,E-mail:非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病患者骨骼肌质量变化研究吴 非,郭 雯,张 群【摘要】目的 探讨非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者骨骼肌质量(SMM)变化。方法 2020 年 1 月 2021 年 6月南京医科大学第一附属医院健康管理中心体检者 7467 例,根据腹部超声检查结果发现 NAFLD 患者 3385 例,另 4082例无 NAFLD 人群为对照。采用 NAFLD 肝纤维化评分(NFS)0.676 诊断进展性肝纤维化者 39 例,无肝纤维化者 2591例,非进展性肝纤维化者 755 例。计算 SMM 指数(SMI)=四肢骨骼肌质量(ASM)/体质量(BW)。结果NAFLD 患者SMI 显著低于对照组【(38.83.3)%对(40.73.3)%,P0.01】;Logistic 回归分析显示,校正一些代谢因素后,SMI(OR=0.719,95%CI 0.694 0.745,P0.001)仍然是 NAFLD 发生的独立影响因素;在总人群中,以有无 NAFLD 为因变量,以SMI 三分位数为自变量,以 SMI 高水平为参照,结果提示,校正一些危险因素,如年龄、血糖和血脂后,SMI 低水平组和 SMI中水平组患 NAFLD 的风险分别增加了 1.482 倍和 2.328 倍,低、中和高 SMI 组 NAFLD 发生率分别为 53.5%、46.8%和35.8%(P0.05);进展性肝纤维化组 SMI 为(37.63.6)%,显著低于非进展性肝纤维化组或无肝纤维化组【分别为【(38.13.5)%或(39.03.2)%,P0.01】;在 3385 例 NAFLD 患者中,将 SMI 三分位,即 SMI 低水平 1129 例、中水平1128 例和高水平 1128 例,结果提示,低、中和高 SMI 组进展性肝纤维化发生率分别为 1.9%、1.0%和 0.6%(P0.05),无进展性肝纤维化发生率分别为 26.6%、22.2%和 18.0%(P0.05),无肝纤维化发生率分别为 71.5%、76.8%和 81.4%(P0.05)。结论 NAFLD 患者 SMM 可能减少,并与进展性肝纤维化密切相关,需要高度关注。【关键词】非酒精性脂肪性肝病;骨骼肌质量;进展性肝纤维化 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.011 Skeletal muscle mass changes in patients with non-alcoholic fatty liver diseases Wu Fei,Guo Wen,Zhang Qun.ChinaHealth Promotion Foundation,Beijing 100161,China【Abstract】Objective The aim of this study was to investigate the skeletal muscle mass(SMM)changes in patients withnon-alcoholic fatty liver diseases(NAFLD).MethodsA total of 7467 individuals were encountered in the Health ManagementCenter,First Affiliated Hospital,Nanjing Medical University between January 2020 and June 2021,and the physical examinationwere carried out.The abdominal ultrasonography showed the NAFLD in 3385 cases and other 4082 persons served as the control.The NAFLD fibrosis score(NFS)greater than 0.676 was found in 39 cases with advanced liver fibrosis(ALF),in 2591 caseswithout liver fibrosis and in 755 cases with non-advanced liver fibrosis.The SMM index(SMI)was calculated as follows:theappendicular skeletal muscle mass/body weight.ResultsThe SMI in patients with NAFLD was(38.83.3)%,significantlylower than(40.73.3)%,P0.01 in the control;the Logistic regression analysis showed that the SMI was the independentimpacting factor for NAFLD occurrence as corrected by metabolic factors(OR=0.719,95%CI 0.694-0.745,P0.001);the7467 individuals were divided into three groups by SMI tertiary,the analysis showed corrected by age,blood sugar and fat thatindividuals with low and middle SMI had 1.482 times and 2.328 times high tendency of risk for NAFLD compared to those withhigh SMI as the reference,and the incidences of NAFLD in individuals with low,middle and high SMI were 53.5%,46.8%and35.8%(P0.05);the SMI in patients with ALF was(37.63.6)%,significantly lower than in with non-advanced or withoutliver fibrosis(38.13.5)%or(39.03.2)%,P0.01;the patients with NAFLD were divided into three groups by SMItertiary as with low SMI in 1129 cases,middle in 1128 cases and high in 1128 cases,and the analysis showed that the incidences ofALF in patients with low,middle and high SMI were 1.9%,1.0%and 0.6%(P0.05),of without ALF were 26.6%,22.2%and 18.0%(P0.05),and of without liver fibrosis were71.5%,76.8%and 81.4%(P0.676 时,定义为进展性纤维化,NFS-1.455 则除外进展性纤维化11。1.5 统计学分析应用 SPSS 18.0 统计学软件进行数据处理,计量资料以(xs)表示,两组间比较采用t 检验,多组间的比较采用单因素方差分析(one-wayANVOA),两两比较采用 Bonferroni 法;计数资料以%表示,采用卡方检验;应用 Logistic 回归分析NAFLD 和进展性肝纤维化发生的危险因素。P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组一般资料比较与对照组比,NAFLD 患者年龄、男性占比、收缩压、舒张压、BMI、空腹血糖(FPG)、HbA1c、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和尿酸水平均显著升高,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和 SMI 均显著降低,差异均有统计学意义(P0.05,表 1)。2.2 SMI 与 NAFLD 关系分析以有无 NAFLD 为因变量,以 SMI 为自变量进行 Logistic 回归分析,结果提示,校正年龄、性别、收缩压、舒张压、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C 和尿酸后,SMI 仍然是 NAFLD 的影响因素(P0.001,表 2)。2.3 SMI 三分位数分组与 NAFLD 关系的多因素分析 在 7467 例体检人群中,将 SMI 三分位,即 SMI 低水平(SMI41.2%,n=2492)分组,以有无 NAFLD 为因变量,以 SMI 三分位数为746实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5自变量,其中以高 SMI 水平为参照,进行 Logistic 回归分析,结果提示,校正一些危险因素,如年龄、血糖和血脂后,低 SMI 水平组和中 SMI 水平组患 NAFLD的风险分别增加了 1.482 倍和 2.328 倍(表 3)。在总人群中,低、中和高 SMI 组 NAFLD 发生率分别为53.5%、46.8%和 35.8%(P0.05)。表 1 两组一般资料和实验室指标(%,xs)的比较对照组(n=4082)NAFLD(n=3385)对照组(n=4082)NAFLD(n=3385)年龄(岁)40.510.745.211.3TC(mmol/l)4.90.95.21.0男性1677(41.1)2433(71.9)TG(mmol/l)1.10.72.11.5收缩压(mmHg)117.415.1128.616.1HDL-C(mmol/l)1.40.31.20.3舒张压(mmHg)72.410.080.211.0LDL-C(mmol/l)2.90.73.20.7BMI(kg/m2)22.02.626.33.1尿酸(mol/l)309.877.7381.287.5FPG(mmol/L)5.00.75.61.4SMI(%)40.73.338.83.3HbA1c(%)5.30.45.70.9 与对照组比,P0.05表 2 Logistic 回归分析 SMI 与 NAFLD 的关系回归系数标准误Wald x2OROR(95%CI)P未校正-0.1780.00829.2350.8370.824 0.8500.001校正-0.3300.01821.3580.7190.694 0.7450.001表 3 SMI 三分位数分组与 NAFLD 关系的多因素分析高 SMI 水平中 SMI 水平低 SMI 水平P 值未校正参照2.059(1.838 2.307)1.575(1.406 1.765)0.001校正参照2.328(1.828 2.965)1.482(1.249 1.758)0.0012.4 进展性肝纤维化发生情况在 3385 例 NAFLD患者中,发现 NSF0.676(进展性肝纤维化)者 39 例(1.2%)。进展性肝纤维化组 SMI 显著低于非进展性肝纤维化组和无肝纤维化组分别为(37.63.6)%、(38.13.5)%和(39.03.2)%,P 0.01。2.5 SMI 与进展性肝肝纤维化的关系以有无进展性肝纤维化(0=NSF0.676)为因变量,以 SMI 为自变量进行 Logistic 回归分析,结果提示,校正收缩压、舒张压、HbA1c、TC、LDL-C 和尿酸后,SMI 仍然是进展性肝纤维的独立影响因素(OR=0.917,95%CI 0.8330.972,P=0.032,表 4)。表 4 多元 Logistic 回归分析 SMI 与进展性肝肝纤维化的关系0.676NSF-1.455OR(95%CI)PNSF0.676OR(95%CI)P未校正0.925(0.903 0.948)0.0010.890(0.814 0.974)0.001校正0.936(0.910 0.963)0.0010.917(0.833 0.972)0.0322.6 不同 SMI 分组患者进展性肝纤维化发生率比较 在 3385 例 NAFLD 患者中,将 SMI 三分位,即 SMI低水平(SMI40.7%,n=1128)分组,结果提示,低、中和高 SMI 组进展性肝纤维化发生率分别为 1.9%、1.0%和 0.6%(P0.05),无进展性肝纤维化发生率分别为 26.6%、22.2%和18.0%(P 0.05),无 肝 纤 维 化 发 生 率 分 别 为71.5%、76.8%和 81.4%(P0.05)。3 讨论既往学者普遍关注骨骼肌胰岛素抵抗与 NAFLD的关联12,而近期研究发现 SMM 减少可能才是NAFLD 发生发展的根源。一项基于大样本人群的 7年纵向队列研究表明,SMM 降低是 NAFLD 事假发生的独立危险因素13,14。SMM 增加可能有助于预防 NAFLD 的发生和延缓 NAFLD 的进展8,15-17。本研究发现,NAFLD 患者 SMI 显著低于对照组。根据SMI 三分位数将人群分为三组,结果提示随着 SMI的升高,NAFLD 发生率逐渐下降,故我们推测 SMM降低 可 能 参 与 NAFLD 的 发 生,其 可 能 的 机 制是18,19:(1)骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的最主要的靶器官。当骨骼肌质量减少时,骨骼肌摄取846实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5葡萄糖减少,胰岛素敏感性降低,故骨骼肌质量减少可促进胰岛素抵抗的发生;(2)骨骼肌可分泌多种肌肉因子,如鸢尾素。运动产生的鸢尾素可参与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号通路,在肝脏脂肪酸 氧化过程中发挥重要的作用,进而改善肝脏脂肪变性和胰岛素敏感性。骨骼肌质量减少可引发运动能力减退,能量消耗减少,造成肥胖,进而导致胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性;(3)骨骼肌质量减少者存在慢性肝内炎症。系统性炎症和氧化应激在 NAFLD 的发生发展过程中发挥重要的作用。最近一些研究重点关注 NAFLD 患者 SMM 与肝纤维化发生的相关性。如一项系统综述和 Meta 分析显示,NAFLD 患者 SMI 显著低于健康人,肌少症患者 NAFLD 和进展性肝纤维化发病风险显著增加20。在 NAFLD 患者,低 SMM 与进展性肝纤维化密切相关10。在 521 例 NAFLD 患者,研究发现低SMM 是进展性肝纤维化的独立预测因子21。本研究采用 NFS 评估 NAFLD 患者肝纤维化情况,结果也发现,进展性肝纤维化患者 SMI 显著低于无肝纤维化者。即使校正一些代谢因素后,SMI 仍然是进展性肝纤维化的独立影响因素。随着 SMI 的升高,无肝纤维化发生率逐渐升高,而进展性肝纤维化发生率逐渐下降。然而,本研究也存在一定的不足之处:(1)本研究因是横断面研究,不能确定低 SMM 与 NAFLD 或进展性肝纤维化有确切的因果关系,故需要更大规模的前瞻性研究证实本研究结果;(2)双能 X 线和CT 扫描是测定骨骼肌质量的金标准,但这两项检查均有辐射暴露,并且价格较高。本研究采用生物电阻抗分析评估骨骼肌质量,结果需要评估;(3)肝穿刺病理学检查是诊断进展性肝纤维化的金标准。本研究采用美国胃肠病协会发布的指南推荐的 NFS 进行肝纤维化初步评估,也需要验证;(4)本研究未测定炎症或胰岛素抵抗的标志物。【参考文献】1杨蕊旭,范建高.非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌流行病学与筛查.实用肝脏病杂志 2022,25(2):153-156.2Powell EE,Wong VW,Rinella M.Non-alcoholic fatty liver dis-ease.Lancet,2021,397(10290):2212-2224.3Targher G,Tilg H,Byrne CD.Non-alcoholic fatty liver disease:amultisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic ap-proach.Lancet Gastroenterol Hepatol,2021,6(7):578-588.4Richter EA,Hargreaves M.Exercise,GLUT4,and skeletal muscleglucose uptake.Physiol Rev,2013,93(3):993-1017.5Al-Ozairi E,Alsaeed D,Alroudhan D,et al.Skeletal muscle andmetabolic health:how do we increase muscle mass and function inpeople with type 2 diabetes?J Clin Endocrinol Metab,2021,106(2):309-317.6Nomura K,Eto M,Ogawa S,et al.Association between low musclemass and metabolic syndrome in elderly Japanese women.PLoSOne,2020,15(12):e0243242.7Lee MJ,Kim EH,Bae SJ,et al.Age-related decrease in skeletalmuscle mass is an independent risk factor for incident nonalcoholicfatty liver disease:A 10-year retrospective cohort study.Gut Liver,2019,13(1):67-76.8Kim G,Lee SE,Lee YB,et al.Relationship between relative skel-etal muscle mass and nonalcoholic fatty liver disease:A 7-year lon-gitudinal study.Hepatology,2018,68(5):1755-1768.9中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪肝专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年版).实用肝脏病杂志,2018,21(2):177-186.10 Chun HS,Lee M,Lee HA,et al.Association of physical activitywith risk of liver fibrosis,sarcopenia,and cardiovascular disease innonalcoholic fatty liver disease.Clin Gastroenterol Hepatol,2022,S1542-3565(22)00001-5.11 杨燕,姚艺璇,洪秀韬,等.应用胰岛素抵抗替代指标评估 2 型糖尿病患者非酒精性脂肪肝及进展性肝纤维化的价值.中华内分泌代谢杂志,2021,37(4):281-287.12 Chakravarthy MV,Siddiqui MS,Forsgren MF,et al.Harnessingmuscle-liver crosstalk to treat nonalcoholic steatohepatitis.FrontEndocrinol(Lausanne),2020,11:592373.13 Kim D,Wijarnpreecha K,Sandhu KK,et al.Sarcopenia in nonal-coholic fatty liver disease and all-cause and cause-specific mortalityin the United States.Liver Int,2021,41(8):1832-1840.14 Ooi PH,Hager A,Mazurak VC,et al.Sarcopenia in chronic liverdisease:impact on outcomes.Liver Transpl,2019,25(9):1422-1438.15 Koo BK,Kim D,Joo SK,et al.Low skeletal muscle mass is asso-ciated with non-alcoholic fatty liver disease in Korean adults:theFifth Korea National Health and Nutrition Examination Survey.Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2016,15(1):39-47.16 Koo BK,Kim D,Joo SK,et al.Sarcopenia is an independent riskfactor for non-alcoholic steatohepatitis and significant fibrosis.JHepatol,2017,66(1):123-131.17 Gan D,Wang L,Jia M,et al.Low muscle mass and low musclestrength associate with nonalcoholic fatty liver disease.Clin Nutr,2020,39(4):1124-1130.18 Bhanji RA,Narayanan P,Allen AM,et al.Sarcopenia in hiding:the risk and consequence of underestimating muscle dysfunction innonalcoholicsteatohepatitis.Hepatology,2017,66(6):2055-2065.19 Kim JA,Choi KM.Sarcopenia and fatty liver disease.Hepatol Int,2019,13(6):674-687.20 Cai C,Song X,Chen Y,et al.Relationship between relative skele-tal muscle mass and nonalcoholic fatty liver disease:a systematic re-view and meta-analysis.Hepatol Int,2020,14(1):115-126.21 Hsieh YC,Joo SK,Koo BK,et al.Muscle alterations are inde-pendently associated with significant fibrosis in patients with nonal-coholic fatty liver disease.Liver Int,2021,41(3):494-504.(收稿:2022-11-14)(本文编辑:刘波)946实用肝脏病杂志 2023 年 9 月第 26 卷第 5 期 J Prac Hepatol,September.2023.Vol.26 No.5