白细胞介素-6靶向治疗前时代的中国Castleman病诊疗现状.pdf

协 和 医 学 杂 志 基金项目：中央高水平医院临床科研专项（）；北京市科技计划课题（）；北京市东城区优秀人才培养经费（）引用本文：张路，李剑 白细胞介素 靶向治疗前时代的中国 病诊疗现状 协和医学杂志，（）：述 评白细胞介素 靶向治疗前时代的中国 病诊疗现状张 路，李 剑中国医学科学院北京协和医院血液内科，北京 通信作者：李 剑，：【摘要】病是纳入我国 第一批罕见病目录 的罕见血液系统疾病，该病临床异质性强，分为多种亚型。其中，特发性多中心型 病（，）病情重、预后差，是临床医师面临的重大挑战。白细胞介素（，）靶向药物（如司妥昔单抗）是国内外多个指南、共识推荐治疗 的首选药物，年 月司妥昔单抗在国内上市，标志着我国针对 的 靶向治疗时代的开启。靶间治疗已在国内陆续展开，本文阐述过去 年间（靶向治疗前时代）中国 病的诊疗现状，以及国内研究者在该领域取得的研究成果。【关键词】病；罕见病；临床研究【中图分类号】；【文献标志码】【文章编号】（）：，：，：【】（），（）（）（），【】；：（）；（）；（），（）：协 和 医 学 杂 志 ，病介绍 病（，）是一种具有特征性病理改变和高度临床异质性的血液系统罕见疾病，该病于 年由美国病理学家 首次报道并因此得名。年 月，被纳入我国第一批罕见病目录。淋巴结病理诊断是 诊断的“金标准”。根据组织病理学特征，其可分为透明血管型 （，）、浆 细 胞 型（，）及 混 合 型。此病具有显著的临床异质性，即使同种病理分型的患者，临床表现也存在显著差异。因此，目前国内外指南、共识更加强调 的临床分型。根据临床表现，此病可分为单中心型 （，）和多中心型 （，）。前者仅累及单个淋巴结区域，大多可通过手术治愈，预后较好；后者累及多个淋巴结区域，往往伴有全身炎症症状，病情相对较重。而在 中，对于存在人类疱疹病毒（，）感染的病例，根据国际 病协作网（，）年发布的诊断标准以及中国 病协作组（，）年发布的专家共识，被归为“阳性”，此类患者常合并人类免疫缺陷病毒感染，治疗方案可考虑基于利妥昔单抗的治疗。对于 阴性 患者，如存在临床症状、高炎症状态和 或脏器损伤，且符合 诊断标准，则被归为特发性多中心型 （，）。该亚型病情重，预后差，患者 年生存率仅为 ，且是中国 中最常见的类型，应引起国内临床医师关注。值得注意的是，虽然临床分型与病理分型存在一定的相关性，如 的病理类型以 多见，的病理类型以 及混合型 多见。但亦存在相当比例的 患者（）病理类型为 或混合型。同样，也有不少 患者（约）的病理类型为。因此，不能简单地通过患者的病理分型推测其临床分型。由于其他疾病（如病毒感染、结缔组织病、淋巴瘤、综合征等）可伴发淋巴结“样”改变，因此诊断 时，需首先除外此类潜在相关疾病。年，提出了国际上首个基于循证医学证据的 诊治指南，建议白细胞介素（，）靶向治疗（如司妥昔单抗）作为 的一线治疗选择。年，司妥昔单抗在中国上市，标志着国内 靶向治疗时代的开启。值此特殊时间节点，开展了基于国内 家医疗中心的大型回顾性研究，以描述 的临床特征、治疗模式和预后特点。靶向治疗前时代的中国 研究现状作为罕见病，关于 的大规模回顾性研究匮乏。此外，年 的诊断标准（诊断标准）才在国际上获得共识，既往 研究入组的患者诊断标准也不尽相同。如多项大规模回顾性研究 均 将 淋 巴 结 具 有“样”改 变 的 综合征患者纳入，而此类患者在疾病本质上与 患者存在较大差异，纳入后在一定程度上将影响研究结论。研究人员意识到上述问题，在开展研究的过程中，参考 中国 病诊断与治疗专家共识（年版）进行患者筛选和分类，该共识中 的诊断标准与 发表于 年的标准保持一致。成立于 年 月，隶属于中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，由来自国内 余家医疗机构、在 领域具有较丰富诊疗经验的医师组成，旨在提升 的诊治和研究水平，改善国内 患者的生存状况，推动 领域快速进展。年 月，在 中华血液学杂志 发表了 中国 病诊断与治疗专家共识（年版）。年 月，在 发表了过去 年中国 的回顾性研究。该研究数据来源于 登记网络，共纳入了中国 家医疗中心过去 年（年）诊断的 例 患者，初步描述了我国 在 靶向治疗前时代的疾病分布特点、治疗选择情况和患者预后特点。根据 中国 病诊断与治疗专家共识（年版）分类标准，在 例患者中，例为 患者，例为 患者（图）。而在 例 患者中，最常见的受累淋巴结区域为腹腔内 腹膜后（），其次为颈部（）、纵隔 肺门（）。在 患者中，合并副肿瘤天疱疮，合并闭塞性细支气管炎，而后者是影响 患者预后的重要因素。此外，根据国内白细胞介素 靶向治疗前时代的中国 病诊疗现状 研究者 年提出的“伴类似于 样高炎症状态的 （，）”概念，该研究发现 的患者符合 标准。在 例 患者中，例患者被归类为 阳性，例被归类为 阴性。在此 例患者中，例符合 和 的 诊断标准；其余 例无全身症状，亦无高炎症表现和脏器损伤，根据 的诊断标准，被归为“无症状性 （，）”。在 例 患者中，的患者符合 诊断标准，在不符合 诊断标准的 例患者中，例存在血小板增多、水平升高、病理为浆细胞型或混合型特点，被定义为 特 发 性 浆 细 胞 性 淋 巴 结 病（，）亚型。而在具有一线治疗选择信息的 患者中，该研究发现此病的治疗模式近年来存在较大改变：年之前，脉冲式强化疗（如 或 样方案）是我国 患者的主流治疗方案；年之后，相对缓和的持续治疗策略（如以沙利度胺为基础的方案）已成为我国 患者治疗最常用的方案。这种治疗策略的演变，符合即将到来的 靶向治疗时代的治疗理念：以司妥昔单抗治疗 为例，即是采用缓和且持续的治疗策略。通过生存分析发现，定义的“重型”确实是重要的不良预后因素（，：，）。该研究是目前世界范围内最大规模、采用最新 标准定义 的多中心、回顾性研究，也是 靶向治疗时代来临前，国内最大规模的 现状研究。该研究不仅充分展现了这一罕见病的流行病学特征、疾病分布情况（根据 标准）、治疗选择和预后特点，且首次对一些特殊且暂未被 分类标准纳入的 亚型（如、）进行了初步描述，为后续针对此类特殊亚型开展更细致的临床研究提供了方向，也为 诊断和分类共识的更新提供了重要参考。中国学者在 领域的研究成果近年来，中国学者在 领域紧跟国际前沿，取得了多项引人瞩目的成果。年，北京大学第一医院董玉君教授团队在 发表了利妥昔单抗治疗 的回顾性研究成果。年，北京协和医院李剑教授团队在 发表了全口服 方案（沙利度胺环磷酰胺泼尼松）治疗 的前瞻性研究成果。年，郑州大学第一附属医院张明智教授团队在 报道了部分 患者存在 基因突变。年，南昌大学第二附属医院余莉教授团队在 发表了适合 危险分层的“国际预后指数”模型（，）。年，北京协和图 依托中国 病协作组的国内多中心回顾性研究纳入的 患者临床分型：病；：单中心型 病；：多中心型 病；：人类疱疹病毒；：无症状性；：特发性多中心型 病；：综合征；：非特指型；：特发性浆细胞性淋巴结病协 和 医 学 杂 志 ，医院李剑教授和张伟宏教授团队在 发表了描绘 非特指型（，患者肺部受累表现和演变规律。年，北京协和医院李剑教授团队在 发表了 方案（硼替佐米环磷酰胺地塞米松）治疗 的前瞻性研究成果。上述研究成果体现了中国学者在 领域的关注和持续努力，在这一罕见病研究领域作出了重大贡献。此外，随着 的建立及依托于 的研究工作陆续开展，相信中国学者将在已经到来的 靶向治疗时代，继续在 领域开展更多有价值的临床科研工作。小结与展望对罕见病患者群体的关注程度，与社会的文明进步程度密切相关。国家“十四五”规划中明确指出，要把保障人民健康放在优先发展的战略位置，为人民提供全方位全生命期的健康服务。作为中国的医务工作者，应努力为包括罕见病群体在内的广大患者服务，积极开展临床科研工作，提升罕见病的诊疗水平。正如 杂志为我国 多中心研究刊发的专题述评中写到：“所有针对罕见病的研究和倡议都值得被鼓励”。作者贡献：张路负责文献复习和论文初稿撰写；李剑负责论文审阅及修改。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突参 考 文 献，：，：，：，：中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中国 病协作组 中国 病诊断与治疗专家共识（年版）中华血液学杂志，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：（收稿：录用：在线：）（本文编辑：李玉乐）