富血小板血浆改善卵巢储备功能的相关机制.pdf

国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan，Ju l y 2 0 2 3,Vo l.42,No.4D0I:10.12280/gjszjk.20230087富血小板血浆改善卵巢储备功能的相关机制329.综述柳絮,杨爱军,李泽武,石城,刘利君,孔潇丽,王靖雯【摘要】富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)是从全血离心提取的浓缩物，其血小板浓度是循环血清血小板浓度的7 倍，富含大量生长因子和细胞因子，其中一些因子可通过诱导趋化性、细胞迁移和分化来促进组织愈合和再生。卵巢储备功能是指女性卵巢内存留卵子的质量和数量，是衡量女性生育潜能的重要标志。基于目前国内外基础研究和临床试验,探讨PRP通过促进卵巢血管的生成、减少颗粒细胞凋亡和卵泡的闭锁、促进卵丘扩张、增加线粒体活性途径及促进卵母细胞发育对改善卵巢储备功能的作用，以期为PRP对卵巢储备功能降低的女性行辅助生殖助孕提供理论依据。【关键词】富血小板血浆;卵巢储备功能;不育,女(雌)性;卵母细胞;生殖技术,辅助The Mechanism of Platelet-Rich Plasma on Improving Ovarian Reserve LIU Xu,YANG Ai-jun,LI Ze-wu,SHI Cheng,LIU Li-jun,KONG Xiao-li,WANG Jing-wen.School of Clinical Medicine of Jining MedicalUniversity,Jining 272067,Shandong Province,China(LIU Xu,SHI Cheng,LIU Li-jun,KONG Xiao-li);AffiliatedHospital of Jining Medical University,Jining 272029,Shandong Province,China(YANG Ai-jun,LI Ze-wu,WANGJing-wen)Corresponding author:WANG Jing-wen,E-mail:Abstract)The platelet-rich plasma(PRP)is a concentrate extracted from whole blood centrifugation at aplatelet concentration of up to 7 times that of circulating serum,being rich in growth factors and cytokines.Someof factors promote tissue healing and regeneration by inducing chemotaxis,cell migration and differentiation.Ovarian reserve refers to the quality and quantity of eggs retained in ovaries,which is an important indicator offemale fertility potential.Based on the current basic research and clinical trials at home and abroad,it is proposedthat PRP can promote ovarian vascular production,reduce apoptosis of granule cells and atresia of follicles,promote cumulus dilation,increase mitochondrial activity pathway and promote oocyte development.This reviewmay provide a theoretical basis for the clinical practice of PRP in the assisted reproduction of those women withthe reduced ovarian reserve.Keywords Platelet-rich plasma;Ovarian reserve;Infertility,female;Oocytes;Reproductive techniques,assisted(J Int Reprod Health/Fam Plan,2023,42:329-333)卵巢储备功能是指卵巢皮质内含有的原始卵泡数量和质量，是评估生育潜能的重要指标。近7 0 年来，学者们一直认为生殖干细胞在女性出生时就停止了增殖，卵母细胞通过调亡机制，数量不断下降，直到女性处于绝经期,卵母细胞最终耗竭。卵巢储备功能降低（diminishedovarianreserve,DOR）尚无统一诊断标准。目前认为,DOR是指随着年龄的增长,卵巢内卵母细胞的质量和数量逐渐下降的一个过程，并伴有抗苗勒管激素（anti-Mullerian基金项目：贺林院士新医学临床转化工作站科研基金（JYHL2018FMS03）；济宁医学院教师科研扶持基金（JYFC2018FKJ104）；济宁市重点研发计划项目（2 0 2 2 YXNS043）作者单位：2 7 2 0 6 7 山东省济宁市，济宁医学院临床医学院（柳絮，石城，刘利君，孔潇丽）；济宁医学院附属医院（杨爱军，李泽武，王靖雯）通信作者：王靖雯，E-mail：w a n g j i n g w e n 0 52 7 16 3.c o m审校者hormone，A M H)水平降低、窦卵泡计数(antral folliclecount,AFC)减少和卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone,FSH)水平升高。DOR在临床上表现为促排卵治疗时卵巢低反应,导致获卵率、优质胚胎率和临床妊娠率下降。因此，随着辅助生殖技术的不断发展，在促排卵过程中除了使用促排卵药物外,还辅以雄激素、辅酶Q10及中医理疗等治疗以期提高卵巢储备功能,改善卵巢反应性,从而改善助孕结局。富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)作为新一代治疗方式,是指自体血经过离心获得、血小板高于生理状态水平的血浆。血小板颗粒中储存了大量生长因子，如表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin-likegrowth factor-1,IGF-1)、转化生长因子-1(transforming growth factor-1,TGF-1)、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF)330.等，通过促进炎症反应、趋化特性、血管生成及组织增生发挥其独特作用。PRP已在诸多领域发挥作用，如整形外科的毛囊再生2 、皮肤科的白癜风治疗3、骨关节科的关节炎治疗及创伤科的骨折愈合等。近期研究发现PRP在生殖医学领域中也有一定作用,其通过促进子宫内膜细胞再生、血管生成及抑制炎症反应等机制改善子宫内膜容受性，提高不孕患者的胚胎着床率和临床妊娠率6-8 。现对PRP在DOR患者治疗中的作用进行综述。1PRP治疗的剂量依赖性及时间依赖性在DOR大鼠模型（4-乙烯基环已烯处理后的大鼠)中，卵巢组织切片显示颗粒细胞从卵母细胞周围脱落,且表现在卵泡发育的所有阶段，包括初级卵泡、次级卵泡和窦状卵泡，出现部分性卵泡闭锁及形态失常。有研究表明,PRP治疗组大鼠的闭锁卵泡数量呈下降趋势，而且低浓度PRP组大鼠的闭锁卵泡数量显著减少，但高浓度PRP组大鼠的闭锁卵泡数量显著增多，表明PRP治疗可能存在剂量依赖性9。促血管生成素家族包括血管生成素-1(angiopoietin-1,Ang-1)Ang-4,其活性主要通过酪氨酸激酶受体Tie1和Tie2介导,尤以Ang-1、A n g-2 为著0;激酶插人结构域受体（kinase insert domain receptor,KDR)是VEGF-2受体,通过内皮细胞迁移、增殖以及增加血管通透性等多种机制促进血管生成叫。PRP治疗组大鼠的ANGPT2/Ang-2和KDR表达水平均较高，说明卵巢组织的再生可能是通过激活促血管生成途径完成的。ANGPT2和KDR的最高表达水平均出现在给予PRP后6 周，若继续给予PRP则发现两者表达水平下降，这可能是由于发挥作用的生长因子已达到平衡或出现负反馈，此现象表明PRP治疗可能存在时间依赖性9。总之,PRP不仅可以保护形态正常的卵泡免受毒性化学物质引起的卵泡退化和闭锁，还可以刺激血管生成，其作用具有剂量依赖性及时间依赖性。然而，尚无充分的基础研究及临床证据证明PRP对DOR治疗的时间依赖性和剂量依赖性，仍需进一步深人研究。2PRP促进卵泡发育及成熟的机制卵泡发育发生在卵巢皮质内，包括4个阶段：原始卵泡、初级卵泡、次级卵泡到排卵前卵泡，受到来自卵母细胞、颗粒细胞、卵泡膜细胞、基质及血管多方因素的作用,并由多种细胞因子、生长因子及激素调控。PRP富含大量生物活性物质，在细胞增殖和组国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan，Ju l y 2 0 2 3,Vo l.42,No.4织修复中起重要作用。近期研究表明，PRP可从多方面影响卵泡发育,改善卵巢储备功能,如PRP可激活血管生成途径,促进卵巢血管的生成;减少颗粒细胞调亡和卵泡的闭锁；促进卵丘扩张，增加线粒体活性，进而激发卵母细胞的发育潜能等。2.1促进卵巢血管的生成血管的生成贯穿卵泡发育的整个过程,为卵泡发育提供必需的生长因子、营养和激素。原始卵泡主要依靠间质血管供应营养，并未形成血管网。虽然原始卵泡发育后即出现微血管网，但仅存在于卵泡膜层，并不进人基质到达颗粒细胞层。在外周血单个核细胞（peripheral bloodmononuclear cell,PBMC)补充PRP治疗DOR大鼠后，发现大鼠卵巢中VEGF和CD34较仅有PBMC治疗时高表达2 。VEGF主要通过旁分泌作用促进卵泡膜内皮细胞的增殖13,表达在特定的小动脉平滑肌和毛细血管周细胞,协助黄体的生成。CD34则是一种跨膜磷酸糖蛋白，主要在祖细胞和造血干细胞表达，其还在血管内皮祖细胞、间充质干细胞和胚胎成纤维细胞等表达15,有助于内皮细胞丝足的形成，促进内皮细胞向组织基质移动协助血管形成0。PBMC与PRP联合应用可能更有助于促进卵巢血管生成。Ahmadian等9 同样也发现PRP可恢复部分卵巢生殖功能及血管生成。2 0 13年Callejo等7 首次报道了在双侧卵巢切除术后行卵巢组织冷冻保存并使用PRP辅助治疗,协助新生血管的形成,进一步将解冻后的卵巢组织植入阔韧带，4个半月后患者自发月经来潮，最终实现活产。因此，自体卵巢组织移植导致的卵泡数量丢失，有可能通过PRP辅助治疗得到改善。血管生成可改善卵巢灌注，是卵巢内卵泡发育成熟的重要因素之一，也为PRP用于行辅助生殖技术治疗的DOR患者提供了理论依据。2.2抑制颗粒细胞的凋亡及卵泡闭锁颗粒细胞通过旁分泌以及与卵母细胞间的缝隙连接输送营养物质，促进卵母细胞发育成熟。一项活化的PRP对颗粒细胞凋亡、增殖影响的体外实验发现，相比于对照组（无PRP添加培养液）,PRP组的颗粒细胞凋亡率及凋亡基因Bax的表达较低,抗凋亡基因Bcl-2、增殖因子Ki-67蛋白的表达及雌二醇（estradiol,E,)的浓度显著增高(均P0.001)18。Vu r a l 等19 为探讨间充质干细胞对早期卵泡生长发育的影响进一步进行动物实验，发现加人PRP后,其可促进颗粒细胞功能恢复并提高了促卵泡发育调节因子的表达，如骨形成蛋白-4（bone morphogenetic protein-4,BMP-4)、TCF-、I G F-1和CXC趋化因子配体12（CXC motif国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,July2023,Vol.42,No.4chemokine ligand 12,CXCL12)。另一项动物实验也表明给予PRP治疗组较对照组(无PRP组)大鼠卵巢中的闭锁卵泡减少9。因此,推测使用PRP可进一步促进细胞增殖和卵泡生成,增强芳香化酶活性、颗粒细胞活性及功能,抑制卵泡闭锁,可能有助于卵巢储备功能的恢复，改善妊娠结局，但仍需高质量的研究加以证实。2.3促进卵丘扩张、线粒体活性及卵母细胞的发育完全发育的卵母细胞被致密的卵丘细胞所包绕，形成了卵丘-卵母细胞复合体（cumulus-oocytecomplexes），卵母细胞与周围的卵丘细胞依靠缝隙连接及旁分泌进行信息传递，形成卵母细胞生长发育的微环境。卵丘细胞参与维持卵母细胞减数分裂阻滞，诱导卵母细胞减数分裂恢复、支持卵母细胞细胞质及细胞核的成熟2 0。有研究进行山羊卵母细胞体外成熟培养（invitromaturation,IVM)实验，根据不同干预方式分为胎牛血清(fetal bovineserum,FBS)组、PRP组、聚乙烯醇poly(vinylalcohol),PVA组及PVA+PRP组，体视显微镜下可见PRP组与FBS组的完全卵丘扩张程度相当,PVA+PRP组次之,PVA组最低。该研究中线粒体活性量化(荧光比值）表明，FBS组与PVA组的线粒体活性相当，仅为2.2，单纯PRP组则为3.8，而当PVA与PRP联合使用时，卵母细胞的线粒体活性提高到4.4(P0.05)21。卵母细胞发育过程中不断进行减数分裂，需消耗大量腺苷三磷酸（adenosine triphosphate,ATP）。线粒体是卵母细胞进行物质活动的“发电机”，被认为是卵子的“生命源泉 2 2 。Zhou等8 将PVA组、FBS组、PRP组和PVA+PRP组成熟卵母细胞分别进一步进行体外受精后,PVA组成熟卵母细胞的卵裂率显著低于FBS组、PRP组和PVA+PRP组（分别为45.9%、6 5.6%、7 3.3%和7 2.4%，P0.05）,FSH 呈下降趋势，由13.6(10.8 14.9)mIU/mL下降至7.7(3.3 11.8)mIU/mL,差异有统计学意义(P0.05)。经PRP治疗后卵巢储备功能发生的这种改变目前还未有确切的依据加以解释,Sills等2 4认为可能与两个方面有关：一方面,PRP与促性腺激素联合使用可产生大量细胞生长因子，这些细胞生长因子可进一步唤醒处于“休眠”状态下的卵母细胞;另一方面,PRP与卵巢干细胞建立了某种生长信号通路,并提供诱导分化卵母细胞发育的环境。Melo等2 5 纳人8 3例DOR患者的一项前瞻性非随机对照研究也得出了类似结论。而另一项纳入8 0 例卵巢储备功能极低(AMH12 mIU/mL)的不孕患者的前瞻性队列研究发现，仅在月经不规律或闭经的女性中AFC得到明显改善，其他效应指标包括AMH、FSH 等没有明显改善2 。因此,原始卵泡的激活是由于PRP治疗产生的还是卵巢的“机械效应”得到的还不得而知,需要进一步的对照试验来证明。Cakiroglu等2 7 发现对311例原发性卵巢功能不全（p r e m a t u r e o v a r ia n in s u ffic ie n c y,PO I）患者给予PRP治疗后，有2 8 例患者自然受孕,其中16 例患者获得活产或持续妊娠；此外，有2 0 1例患者经控制性促排卵后形成了至少1个窦卵泡，进行IVF后，8 2 例患者形成了至少1个卵裂期胚胎,其中57 例患者选择了鲜胚移植或冻融胚胎移植,最后有9例患者获得活产或持续妊娠。同时，该研究还发现PRP治疗能提高AMH水平和AFC，并可降低FSH水平，但差异无统计学意义。此外，该研究也证实了剩余窦卵泡数量决定卵巢反应性，即拥有1 2 个窦卵泡比没有窦卵泡的POI患者对于PRP治疗的卵巢反应性更好，且AMH水平过低或FSH水平过高均不利于PRP的疗效。Panda等2 8 的一篇系统综述，在6 6 3例DOR或POI不孕患者的卵巢内注射PRP后，发现卵细胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI）周期中的获卵数、成熟卵母细胞数、优质胚胎数、周期取消率与前一周期相比可得到有效改善。2 0 2 2 年Cakiroglu等2 9 对510 例有卵巢低反应（poor ovarianresponse，POR)病史的患者进行PRP治疗,发现经PRP注射治疗后的POR患者的AFC（4.2 2.4）个vs.（2.6 1.3）个，P0.001、A M H (0.530.39)n g/m L v s.(0.350.32)ng/mL,P0.001较未经PRP治疗者显著增加,血清FSH下降(16.414.0)IU/mL vs.(20.618.3)IU/mL,P0.001，最后经PRP治疗后的POR患者中有2 2 例患者自然受孕。除14例患者失访外，余下47 4例患者332.尝试体外受精，其中有312 例(6 5.8%）患者获得了胚胎并进行了胚胎移植，最后8 3例（17.5%）患者实现了妊娠，54例(11.4%）患者实现了持续妊娠或活产。因此推测,在辅助生殖技术领域中,PRP可有效改善卵巢储备功能及妊娠结局,PRP的使用为DOR患者实现妊娠带来了新的希望。4结语与展望现阶段,DOR仍是女性不孕的主要原因之一，寻找有效改善卵巢储备功能的手段是生殖医学领域研究热点之一。PRP是自体血离心而成，富含大量细胞因子和生长因子的浓缩物，不仅能够明显减少经血制品的病毒传播和其他可能存在污染的风险，还具有相对便宜、不需要复杂的给药程序等优势。尽管现有研究表明PRP可从多种机制促进卵母细胞发育,改善不孕女性助孕结局，但PRP对DOR的不孕患者的治疗仍处于临床试验阶段，尚无标准化的PRP制备方法及治疗方案，因此还需继续深入探讨PRP改善卵巢储备功能的机制，以及进行更大样本量的临床随机对照试验来进一步证实PRP的作用。参考文献1 Johnson J,Canning J,Kaneko T,et al.Germline stem cells andfollicular renewal in the postnatal mammalian ovary J.Nature,2004,428(6979):145-150.doi:10.1038/nature02316.2Chamata ES,Bartlett EL,Weir D,et al.Platelet-Rich Plasma:Evolving Role in Plastic SurgeryJJ.Plast Reconstr Surg,2021,147(1):219-230.doi:10.1097/PRS.0000000000007509.3 Mercuri SR,Vollono L,Paolino G.The Usefulness of Platelet-RichPlasma (PRP)for the Treatment of Vitiligo:State of the Art andReview J.Drug Des Devel Ther,2020,14:1749-1755.doi:10.2147DDDT.S239912.4 Sdeek M,Sabry D,El-Sdeek H,et al.Intra-articular injection ofPlatelet rich plasma 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3年3月出版发行。此次联合浙江、云南、江苏、广东的医学院校、妇产科临床及实验室等的一线专家、教授撰写，仅以外阴阴道假丝酵母菌病作为阴道炎中的一本专著论述，是国内继2 0 0 5年人民卫生出版社出版的外阴阴道念珠菌病（石一复编著）相距18 年后的姐妹篇或第二版本，更是由不同出版社相继出版，仍是女性2 0 余种阴道炎中唯一的专著。外阴阴道假丝酵母菌病(又称外阴阴道念珠菌病)是妇产科的常见病和多发病，涉及妇科、产科、计划生育、生殖医学、新生儿学、肿瘤及手术等多种亚学科及交叉学科。基于作者丰富的临床经验，本书在2 0 0 5年版不足10 万字的基础上增加到2 6.5万余字，系统阐述了外阴阴道假丝酵母菌病的疾病命名、病原学、基础研究、发病机制、临床不同人群的诊治及预防、实验室诊断、国内外诊治方案、相关药物及研发中的新药等内容，以及如何正确识别高危因素，如何正确选择药物，防止复发的药物和措施，各级卫生健康行政部门、医院领导层和医患如何正确认识和对待本病。本书对妇产科各相关学科的医务人员及相关工作者均有实际参考价值，有助于摒弃对外阴阴道假丝酵母菌病的研究“已是均知晓，多会治，已攻克，路已净或疑无路”等的轻视想法，进而不断进一步深入研究，真正为攻克和控制本病继续努力。本书编者