信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇...癌术前新辅助治疗的临床观察_姚鹏.pdf

四川医学 年 月第 卷（第 期），临床研究与经验：论著信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗用于局部晚期食管癌术前新辅助治疗的临床观察姚 鹏，别 俊，李俊峰，黄世贵，高振国，徐 俊，（川北医学院附属南充市中心医院胸外科，肿瘤科，普外科，四川 南充；重庆市第五人民医院心胸外科，重庆）【摘要】目的 观察信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗治疗局部晚期食管癌的疗效及安全性。方法回顾性分析 年 月至 年 月我院收治的 例局部晚期食管癌患者，按治疗方案不同，分为观察组（，采用信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗方案）和对照组（，采用白蛋白紫杉醇奈达铂化疗方案），所有患者在接受新辅助治疗后均完成了食管癌根治切除术治疗和相应的术后辅助治疗。比较两组患者的围手术期指标，新辅助治疗后的近期疗效（包括客观缓解率、疾病控制率、病理完全缓解率），药物不良反应发生率以及患者的近期生存情况。结果观察组患者的病理完全缓解率为 ，对照组为 ，差异有统计学意义；观察组患者的客观缓解率，疾病控制率均高于对照组，差异有统计学意义（）；观察组的 切除率高于对照组，且两组均未出现 切除，差异有统计学意义（）；观察组与对照组的术中出血、术后住院时间及术后并发症比较，差异无统计学意义（）；观察组的手术时间短于对照组，差异有统计学意义（）；观察组与对照组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（）；随访 年，无失访，观察组 年无进展生存率高于对照组，差异有统计学意义（）；观察组与对照组 年总生存率比较，有上升趋势，但差异无统计学意义（）。结论信迪利单抗联合化疗用于食管癌术前新辅助治疗是安全的，可显著改善手术治疗效果，提高病理完全缓解率和改善近期生存，值得临床推广。【关键词】食管癌；新辅助治疗；免疫治疗；信迪利单抗；白蛋白紫杉醇；奈达铂【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（），【】南充市市校科技战略合作专项（编号：）通信作者，：邓梅，曾维贵，肖忠英四川省内江市 例体检人群高尿酸血症患病率的流行病学调查检验医学与临床，（）：，（）：，（）：杜文秀，任艺，李亮，等大剂量秋水仙碱中毒病例报道及文献回顾东南国防医药，（）：张伊莉，蒋文中，杨志前，等急性秋水仙碱中毒 例报告中国职业医学，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿时间：）四川医学 年 月第 卷（第 期），（，）（，），（，），（），（），（），（）（），（），（），【】；食管癌是我国高发的恶性肿瘤之一，侵袭性高，预后较差。据 年全球癌症统计发现，食管癌的新增人数和死亡人数分别为 万和 万，而中国在两者中占比均超过了一半。术前新辅助治疗可以使肿瘤降期，消灭潜在的微转移灶，缩小肿瘤大小并提高 切除率，以达到改善手术效果和提高患者生存预后的目的，已经在不少临床试验中证实。经典的 和 试验显示出了高病理完全缓解（，）率，并且对部分患者生存预后有明显改善，奠定了新辅助放化疗成为中国局部晚期食管癌术前标准治疗模式的基础，但放化疗毒副反应较大，部分患者难以耐受，导致最终无法完成治疗，且影响患者的生活质量。随着肿瘤免疫学研究的不断深入，研究人员发现肿瘤细胞通过借助表达程序性细胞死亡配体（）等可被免疫细胞所识别的配体来激活免疫检查点，从而使肿瘤抗原不能被提呈至 细胞，进而逃避 细胞的攻击。同时，食管癌属于炎性肿瘤，肿瘤突变负荷较高，更易从免疫治疗中获益。近年来不少研究都显示出免疫检查点抑制剂在提高 率和改善食管癌患者生存预后方面有巨大潜力。目前已发现许多免疫检查点，包括、等，其中 抑制剂是一种非常重要的免疫检查点抑制剂，是临床上常用的免疫治疗药物，其有效性和安全性已经在消化道肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌等的临床应用中得到了认可。信迪利单抗是一种重组人源化抗 单克隆抗体，本研究旨在观察信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗用于局部晚期可切除食管癌术前新辅助治疗的临床效果，现报告如下。资料与方法 一般资料：回顾性分析 年 月至 年 月我院收治的 例 ，临床分期并且按照中国临床肿瘤协会食管癌诊治指四川医学 年 月第 卷（第 期），南接受了术前新辅助治疗联合手术切除的食管癌患者的临床资料。纳入标准：符合中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南的诊断标准，且经病理组织学确诊；先前未接受过食管癌相关治疗。排除标准：发生远处转移或合并其他恶性肿瘤；已进行过相关临床治疗，可能影响术前新辅助治疗效果；妊娠期或哺乳期妇女；心、肝、肾功能严重障碍者；患有严重精神疾病者。根据治疗方案不同，将患者分为观察组（，采用信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗方案）和对照组（，采用白蛋白紫杉醇奈达铂化疗方案）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（），有可比性，见表。本研究经我院伦理委员会审核批准。表 两组患者基本资料比较临床特征对照组观察组性别（男 女）年龄（岁）病理分型（鳞癌 腺癌）肿瘤位置（食管上 中 下段）临床 分期 临床 分期 给药方法及手术方式：对照组第 天静脉滴注白蛋白结合型紫杉醇（石药集团欧意药业有限公司，），第 天静脉滴注奈达铂（南京先声东元制药有限公司，）。观察组在对照组基础上加用信迪利单抗（苏州信达生物制药有限公司，国药准字），第 天输注。以 为 个治疗周期，两组患者均在 个周期的新辅助治疗后间歇 周，完善术前检查后行“胸腔镜三切口食管癌根治术（胸腹腔镜联合食管癌切除术，食管胃颈部吻合术，“二野”淋巴结切除术）手术治疗，手术标本送病理检查。两组患者术后间歇 周按原术前新辅助治疗方案继续 个周期的术后辅助治疗。观察指标 临床疗效：两组患者的围手术期指标，即术中情况及术后并发症；新辅助治疗的近期效果，根据实体瘤疗效评价标准和影像学检查对患者新辅助治疗 个周期的效果进行评定。评价手段：运用 扫描客观、准确地分析新辅助治疗前后肿瘤大小、外侵范围和程度及区域淋巴结的变化。客观缓解率（，）为完全缓解（，）与部分缓解（，）之和；疾病控制率（，）为、与疾病稳定（，）三者之和；率：在病理水平上，术前新辅助治疗后实现肿瘤细胞完全消退，没有残留癌细胞（），即病理完全缓解。药物不良反应：记录患者治疗期间发生的药物不良反应，如骨髓抑制、恶心、呕吐、皮疹、肺炎等。生存情况：通过电话及门诊进行为期 年的随访，比较两组患者 年无进展生存率和 年总生存率。统计学方法：采用 统计学软件进行数据处理。计量资料以（）表示，比较采用 检验；计数资料以（）表示，比较采用 检验。采用 法绘制生存曲线。以 为差异有统计学意义。结 果 围手术期指标比较：观察组患者 切除率较对照组高，差异有统计学意义（）；观察组患者手术时间较对照组用时短，差异有统计学意义；两组患者在术中出血量、术后住院时间、术后并发症比较，差异无统计学意义。见表。表 两组患者围手术期指标比较围手术期指标对照组（）观察组（）切除率（）（）切除率（）（）四川医学 年 月第 卷（第 期），围手术期指标对照组（）观察组（）切除率术中出血（）手术时间（）术后住院时间（）术后并发症（）肺炎声音嘶哑吻合口瘘心力衰竭呼吸衰竭 新辅助治疗后的近期疗效比较：观察组患者的 及 均高于对照组，差异有统计学意义（），见表。表 两组新辅助治疗疗效对比（）疗效对照组（）观察组（）（）（）（）（）（）（）（）（）病理完全缓解情况比较：观察组患者的 率（）高于对照组（），差异有统计学意义（）。药物不良反应比较：根据美国国立癌症研究所推荐的不良事件标准（），评估并比较两组患者药物不良反应发生情况。两组药物总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（）。患者不良反应多为级，级以上共 例，见表、。表 两组患者药物不良反应比较（）不良反应对照组（）观察组（）药物不良反应类型 骨髓抑制皮疹恶心、呕吐肝功能不全肺炎甲状腺功能减退表 两组患者药物不良反应发生的具体情况（）不良反应对照组观察组级级级级级级级级骨髓抑制皮疹恶心、呕吐肝功能不全肺炎甲减 生存情况：随访 年，无失访。对照组和观察组的 年无进展生存率分别为 （）和（），观察组的 年无进展生存率高于对照组，差异有统计学意义（）；对照组与观察组的 年总生存率分别为 （）和 （），两组患者的 年总生存率比较，差异无统计学意义（）。见图、图。图 两组无进展生存率比较图 两组总生存率比较四川医学 年 月第 卷（第 期），讨 论在我国，超过 的食管癌患者在首次诊断时已经为局部晚期，手术是可切除食管癌的主要治疗选择，但大多数患者在术后 年内会发生转移或复发，且 年总生存率低，仅为 。相关研究表明，术后辅助化疗或放疗对食管癌患者的预后改善有限。因此，我们把研究的重点方向转移到了新辅助治疗上。指南和中国临床肿瘤学会指南，都建议将新辅助放化疗（，）联合食管癌根治切除术作为局部晚期食管癌的标准治疗方法。虽然 较新辅助化疗（，）能进一步提高患者的 率，但似乎 后 率的提高并没有带来比单纯 更显著的生存优势。究其原因可能有两点：化疗与放疗毒副反应的叠加，使得患者远期获益大大折损；对于对化疗不敏感却单纯因放疗实现了 的患者而言，体内可能存在微转移灶，这也是导致患者生存预后差的关键因素。此外，由于放化疗后手术难度和术后并发症的增加，限制了其广泛的临床应用。因此，想要在具有较高安全性和耐受性的前提下进一步提高患者的有效 率，以期提高患者的生存预后，有必要寻找一种更全面的治疗方法。术前免疫治疗可以激活免疫系统，利用肿瘤抗原增强肿瘤特异性 细胞的活性，使其扩散到全身，缩小肿瘤并清除微转移病灶，降低术后复发率。同时，化疗不仅可以破坏免疫抑制性细胞的活性，还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、类分子表达的上调等来促进免疫应答，使得免疫联合化疗能产生协同作用。年欧洲肿瘤学会上，由中国主导的国际研究，旨在评估信迪利单抗联合化疗在一线治疗不可切除的局部进展期或转移性食管鳞癌的有效性和安全性，其结果显示信迪利单抗联合化疗获得了良好的临床肿瘤缓解，显著延长了患者远期生存，降低了死亡风险，证明了信迪利单抗免疫治疗是安全可行的。在这项回顾性分析中，我们拟进一步考察信迪利单抗免疫治疗联合化疗用于食管癌新辅助治疗的安全性和对近期生存的改善情况。本研究结果显示：首先，新辅助免疫治疗联合化疗较单纯新辅助化疗不会明显增加毒副反应，且患者耐受性较好。不过值得注意的是观察组患者在接受新辅助治疗过程中发生 例级药物相关的不良事件，经仔细分析，考虑是免疫性肺炎所致，所幸经过及时抢治，患者恢复良好，并顺利完成了后续相关治疗，也有研究报道过与免疫治疗相关的肺炎类似情况，这提醒我们在今后的临床工作中一定要重视，避免造成对患者不必要的伤害。其次，新辅助免疫治疗联合化疗产生了更好的协同作用，使肿瘤退缩，减轻肿瘤对临近组织器官的压迫，让外科医生有充分的空间、更好的视野，完整地切除肿瘤，促进了 切除率的提高和改善了手术效果，对患者的生存预后也有积极影响，同时也没有增加术后并发症的发生。最后，新辅助免疫治疗联合化疗明显提高了患者的 率和 年无进展生存率，年总生存率改善不明显，但较单纯新辅助化疗有上升趋势，考虑原因在于随访时间相对较短。总体上，近期生存有一定改善，未来仍需要进一步研究，增加研究样本数量，延长随访时间，为后续临床治疗食管癌提供更加可靠的临床数据。综上所述，信迪利单抗联合白蛋白紫杉醇奈达铂化疗用于局部晚期食管癌术前新辅助治疗可显著改善手术治疗效果，提高 率和改善近期生存，且患者对于免疫治疗联合化疗的药物不良反应可以耐受，安全有效，值得临床推广。参考文献：，：，（）：刘宗超，李哲轩，张阳，等 全球癌症统计报告解读肿瘤综合治疗电子杂志，（）：，：，（）：，（）：四川医学 年 月第 卷（第 期），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：郝捷，李进，马军，等中国临床肿瘤学会（）食管癌诊疗指南北京：人民卫生出版社，：雷静，赵周社，史大鹏，等实体瘤影像学疗效评价标准及其评估进展功能与分子医学影像学（电子版），（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：？，（）：，（）：，（）：，（）：，（），：，：，（）：（收稿时间：）