化学结构与药物代谢课件.pdf

化孽储构与柘扬代耕税述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多 生理药理作用，即治疗疾病；另一方面，机体也 对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄 和代谢。药物代谢既是药物在人体内发生的化学 变化，也是人体对自身的一种保护机能。药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极 性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系 统排出体外，这已成为药理学研究的一个重要组 成部分。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢 物，或由无效结构转变为有效结构。税述在这过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐 明药理作用的特点，作用时程，结构转变以及产生毒性的 原因，供药物化学研究人员在新药设计时参考。药物的代谢通常分为二相：第I相生物转化和第II相生物转-第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解 和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如 羟基、竣基、疏基和氨基等。-第II相又称为辗合反应，将第I相中药物产生的极性基团与体内的 内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶 于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第I相反应后，无需 进行第II相的结合反应，即可排出体外。由于催化反应时酶对底物化学结构有一定的要求，因此不 同化学结构的药物，其代谢的情况不同。由宏药扬代耕的 第I府的在扬赭化 第II和的在的赭化药扬代窃寸的留哈素名扬代别a名扬弱无中的行用柘扬代谢的施第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶 系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变 原有的官能团的过程。参与药物体内生物转化的 糖类，主要是氧化-还原酶和水解酶。一、细胞色素P-450酶系，-细胞色素P-450酶系（CYP-450）是主要的药物代谢酶 系。在药物代谢，其他化学物质代谢，去毒性中起到 非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组 织的内质网中，是一组由铁原叶琳偶联单加氧酶，需 要NAD PH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中 氧化反应。（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）-CYP-450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原 子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，药物代谢的酶.从而在有机药物的分子中引入氧。CYP-4 50催化的反 应类型有烷烧和芳香化合物的氧化反应，烯烧、多核 芳煌及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及酸的脱烷 基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为N氧化 物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烽的脱卤反应。CYP-4 50还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫 酸成亚飒等的反应。CYP-4 50属于体内的氧化还原酶系，是一组酶的总称,由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系 还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括 得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使 药物结构中的叛基转变成羟基，将含氮化合物还原成药物代谢的酶.胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。-参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化一 还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应 的双重功能，如CYP450酶系除了催化药物分子在体 内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些CYP-4 50酶还能 催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。硝 基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此CYP450酶系对这些基团也有还原作用。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NAD PH 或NAD H作为辅酶。醛酮还原酶也是双功能酶，一方 面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成 醛、酮。-在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原 酶和醍还原酶。名扬代硼的施三、过氧化物酶和其他单加氧酶-过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-4 50单加氧酶 最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧 化(如N-脱煌基化反应)和1,4-二氢毗咤的芳构化。其 他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧,化氢酶及髓过氧物酶。单加氧酶中除了CYP-4 50酶系外，还有黄素单加氧酶(FMd)和多巴胺B-羟化酶。FMO和CYP-450酶系一起共同催化药物分子在体内的氧 化，但FM0通常催化含N和S杂原子的氧化，而不发生杂 原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肌类化合物氧化成N 氧化物，二硫醴氧化生成S 一氧化物。名扬代硼的施四、水解酶-水解酶主要参与竣酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非 特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此 大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺 乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生 水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解 能力。、酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水 解酶的作用相似。-通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速 度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。第用的在扬赭化第I相生物转化，是指对药物分子进行官能团化的 反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子 结构中活性较高，位阻较小的部位，包括引入新 的官能团及改变原有的官能团。氧化反-药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱 氢反应等，是在CYP 450酶系，单加氧酶、过氧化酶 等酶的催化下进行的反应。-1、芳环及碳-碳不饱和键的氧化(1)含芳环药物的代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物，由于环氧 化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环 氧化物酶水解生成二羟基化合物。第用的在扬赭化重排Aoh2环氧化物酶HHROHA胱甘肽6-转移酶0H1 GSHOH生物大分子SGXOH第I和的皮物赭化生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽-S-转移酶的作用下和谷胱 甘肽生成硫酸；促进代谢产物的排泄。环氧化合物若和体内生 物大分子如D NA、RNA中的亲核基团反应，生成共价键的结 合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。如苯并（。）花但是含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般 遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进 行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基 则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英和保 泰松在体内经代谢后生成羟基化合物。-保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，抗炎作用 比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代谢后活化的例 子。芳环上取代基性质对羟基化反应有很大影响：含强吸电子取代 基的芳环药物，如可乐定和丙磺舒，则不发生芳环氧化代谢。第用的在扬赭化第用的在扬赭化如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧 化代谢，如下图。若二个芳环上取代基不同时，一般的是电 子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易氧化成 7-羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。R SCl叩 秦环和卤代苯的环氧化合物较为稳流，较多地形成1,3-二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。c 2CO.2、多核芳煌如苯并Q 花在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，该环氧化合物极易和D NA、RNA及蛋白质中的亲核基团共价 结合，产生致癌的毒性，这是苯并花致癌的原因。含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。如筑喋吟发生 羟基化后的代谢产物是2,8-二羟基-6-疏基喋吟。第用的在扬赭化(2)含烯煌和快烧药物的代谢由于烯燃化合物比芳香烧的n键活性较大，因此烯燃化合物 也会被代谢生成环氧化合物。这些环氧化合物比较稳定，常 常可以被分离出及确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平，在体内代谢生成io,n-环氧化合物，这一环氧化合物是卡马 西平产生抗癫痫作用的活性成分，是代谢活化产物。该环氧 化合物会经进一步代谢，被环氧化物酶立体选择性地水解产 生ios,ns-二羟基化合物,经由尿排出体外。烯燃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基 化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素B1。第用的在扬赭化快烧类反应活性比烯烧大，被酶催化氧化速度也比烯煌快。根据酶进攻怏键碳原子的不同，生成的产物也不同。若酶和 氧连接在怏键的碳原子是端基碳原子，则随后发生氢原子的 迁移，形成烯酮中间体，该烯酮可能被水解成生竣酸，也可 能和蛋白质进行亲核性烷基化；若酶和氧连接在非端基焕键 碳原子上，则怏烧化合物和酶中叶琳上的毗咯氮原子发生N 烷基化反应，这种反应会使酶不可逆的去活化。如番体化合 物快雌醇则会发生这类酶去活化作用。户CZFOI KO酶 C*C Z吓咻mooi 户qoi 5母 oI R。OI F a-H的碳上羟基化后，碳-氧键断类得到酚。甲基酸最易被脱 去；烷基较长时，。-碳氧化较慢，常发生或（M1）氧化,如可待因在体内有8%发生0-去甲基化，生成吗啡；非那西丁“脱乙基生成扑热息痛；含硫化合物的氧化途径有三种：S-脱羟基化，脱硫和S-氧化，如6-甲硫喋吟、硫喷妥和西咪替丁。第I和的皮物赭化二、还原反应氧化反应是药物代谢的主要途径。但还原反应在药物代谢中也 起着非常重要的作用。尤其是含魏基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相应的羟基和氨基化合物，由于这些代谢物的极性 增加，有助于第n相的辗合反应进行，而排出体外。美炭基的还原在“醇的氧化”中提及，观察到醛的氧化在体内几乎很少。酮 虢基是药物结构中常见的基团，通常在体内经酮还原酶的作用,生成仲醇。脂肪族和芳香族不对称跋基在酶的催化下，立体专 一性还原生成一个手性羟基，主要是s-构型，即使有其他手性 中心存在亦是如此.-如降血糖药醋磺已月尿经代谢后以生成s-代谢物为主；o000H CH，C4CC NdOSCySH C bH S,FCHFH 2、硝基的还原芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系消化道 细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。还 原是一个多步骤过程，其间经历亚硝基、羟胺等中间步 骤。其硝基还原成亚硝基是厌氧过程，氧气的存在会抑 制还原反应。第I和的法多赛位02 02坛-还原得到的羟基毒性大，可致癌和产生细胞毒。no2 ixhchO（致癌）8 a_ r=nO2b _ R 二 N H 硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，2也是由还原 中得到苯基羟胺所致。-抗惊厥药氯硝西泮（a）经还原后生成相应的胺（b）。在某些情况下，硝基的还原代谢无法观察到，因为生 成的还原产物不稳定极易被氧化回到原有的硝基化合 物。第I和的皮物赭化硝基味喃类的抗菌药物映喃西林在还原中得到5羟氨 基衍生物和5-氨基衍生物，后者不稳定，会引起吹喃 环开环而失效。2 o o O该反应也o ioo 3、偶氮基的还原-偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，是在CYP 4450酶系、NAD PH-CYP-450还原酶及消化道 某些细菌的还原酶的催化下进行的。-氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。还原中偶氮 键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。第用的在扬赭化02-02-例如，抗溃疡性结肠炎药物柳氮磺毗咤在肠中被肠道 中细菌还原生成磺胺毗咤和5-氨基水杨酸。:N=|!G3EH 4、其他基团的还原-N氧化物、二硫化合物、亚飒，双键，醒等，都可以 被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醴等。第用的在扬赭化二二一 IISOdn-5 3、脱卤素反应-在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烧类,如全身麻醉药，增塑剂、杀虫剂等，这些卤代煌在体内 经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烽和谷胱甘肽或硫醴氨酸形成结合物 代谢排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原第用的在扬赭化脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代煌生成一 些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产 生毒性。-氧化脱卤素反应是许多卤代煌的常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代燃生成过渡态的偕卤醇，然后再消除卤氢酸得到默基化合物（醛、酮、酰卤和 默酰卤化物）。这一反应需被代谢分子中至少有一个 卤素和一个。-氢原子。偕三卤代烧，如氯仿，比相应的 偕二卤代煌及单卤代燃更容易被氧化代谢，生成活性 更强的酰氯或默酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸 和氯离子；或和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰 氯，能对CYP-4 50酶等中脱辅基蛋白发生酰化。-还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的燃中，经单电 子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素第用的在扬赭化-生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子得到还 原产物；或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡 宾或烯烧；或和氧分子反应生成过氧自由基。r3Rr*rzCKJH 一0-4 NO OOL第用的在扬赭化如吸入性全身麻醉药氟烷在还原性脱卤反应中先生成自由基负 离子，再脱去澳生成自由基。自由基或得到电子再发生B-消 除反应生成烯烧；或得到质子生成还原物；也可以和细胞蛋白 质反应形成共价键结合物，是引起肝脏毒性的主要原因。氟烷还会经历氧化脱卤代谢途径，在CYP450酶催化下氧化得 到三氟乙酰氯。该化合物可水解产生三氟乙酸；也会和蛋白质 结合引起肝脏损伤和引起免疫反应。HBr CH CF3-OCF3-H-C CF2-*CICH=CF2m-Br I 2PrC CF3 H2c CF3（肝毒性）ClOH PrI ICFqCOPrJBr C CF3*Br C CFq-CF.COCIB Og CF3OOOHC c 3第I和的皮物赭化-由于氟烷的肝脏毒性较大，已被一些毒性更低的含氟 全身麻醉药所代替，如恩氟烷、甲氧氟烷、异氟烷等。但这些药物代谢产生氟离子还会引起肾脏毒性。四、水解反应-水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途 径，如竣酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内 代谢生成酸及醇或胺。R-COCR1R-OH+凡 COOHR-ONO2 R-OH+HNO3R-OSO3HR-OH+H2SO4R-NH-OOCR1R-NH2+R1 COOH酯和酰胺的水解反应可以在酯酶和酰胺酶的催化下进 行，这些酶主要分布在血液中，其次在肝脏微粒体中,肾脏及其它组织中，也可以在体内酸或碱的催化第用的在扬赭化下进产非酶的水解。琥珀酰胆碱在体内被胆碱酯酶水解生成琥珀酸和胆碱；阿司 匹林可在体内所有的组织中水解成水杨酸。Ooh k（CH3）3O、_ _ _.CCCHHO+O 琥珀酰胆碱CCCHCOOHA0（2OAD阿司匹林CH+AsCH-体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族 酯基，有些只水解芳香殄酸酯。如可卡因在用人肝脏 酶体外，水解时只水解芳香痰酸酯基，不水解脂环殄 酸酯基；而体内正好不同，主要水解脂环竣酸酯基。第I和的皮物赭化hyxi京信卡因NH普鲁卡因XO-酯基的水解代谢也受到立体位阻的影响，立体位阻 的存在使得水解速度降低，有时，还不能发生水解。如阿托品，用于人体后，发现有50%的药物以未水解的原型从尿中排出。酰胺和酯相比，酰胺比酯更 稳定而难以水解。抗心律失常药普鲁卡因酰胺和局部麻醉药普鲁卡因相比较,普鲁卡因在体内很快就水解，而普鲁卡因酰胺水解速度较 慢，约有60%的药物以原型从尿中排出。体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性。如局部麻醉药 丙胺卡因，在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺第I和的皮物赭化，而邻甲苯胺在体内会转变成N-氧化物，引起高铁血红蛋白 症的毒副作用，这是所有含苯胺类药物共有的毒副作用。丙 胺卡因的s-(+)-异构体在体内不发生水解，而不产生这样的 副作用。这种酶的立体专一性，还会因器官不同而具有选择 性。如镇静药奥沙西泮的前药，在肝脏主要水解R(-)-异 构体，而在脑中正好相反，水解S-(+)异构体。丙胺卡因。奥沙西泮/、分了XTX0cxh 利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺 激作用的竣基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体 内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物 刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用 来减少药物的苦味，改善药物的味觉。第II和的姓扬赭化第II相生物转化又称甄合反应，是在酶的催化下 将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨 基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第I相的 药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产 生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。辄合反应分两步进行，首先是内源性的小分子物 质被活化，变成活性形式，然后经转移酶的催化 与药物和药物在第I相的代谢产物结合，形成代 谢结合物。药物或其代谢物中被结合的基团通常 是羟基、氨基、竣基、杂环氮原子及疏基。对于 有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合 反应，如对氨基水杨酸。第II和的姓扬赭化一、葡萄糖醛酸的辗合-和葡萄糖醛酸的猴合反应是药物代谢中最普遍的朝合 反应，生成的辗合反应含有可解离的短基(pKa3.2)和 多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。-葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿甘二磷酸葡萄糖醛酸(UD PGA)作为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡 萄糖醛酸和药物或代谢物貌合。在UD PGA中葡萄糖醛 酸以糖甘键与尿甘二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸貌 合物后，则以B-糖昔键结合。辗合反应是亲核型取代 反应。/ohA O o-KI 11 11 JOH OO O P-O Q NOH OH OHUDPGAOH OH第H和的佳扬赭化-葡萄糖醛酸的辗合反应共有四种类型：0-,N-,S-和 C-的葡萄糖醛甘化，各反应类型和典型药物的代谢结 合例子见表。-0葡萄糖醛酸甘化反应通常和。一硫酸酯反应是竞 争性反应，前者在高剂量下发生，后者在较低剂量下 发生，其原因是糖甘化反应具有低亲和力和高反应容 量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。-对于多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活 性亦不一样。如吗啡有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别 和葡萄糖醛酸反应生成3Q-糖首物是弱的阿片靖抗剂,生成6-0-糖甘物是较强的阿片激动剂。3 I 对于新生儿由于体内肝脏UD PG转移酶活 性尚未健全，因此，会引起代谢上的问题，致药物在体内聚集产生毒性，如新生儿在使吗啡HO 0 0H第II和的姓扬赭化.用氯霉素时，由于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结 合物而排出体外，导致药物在体内聚集，引起“灰婴 综合症”。-参予N 葡萄糖醛酸甘化反应的胺，有芳香胺、脂肪 胺、酰胺和磺酰胺。芳香胺的反应性小，配合反应也 比较小。脂肪胺中碱性较强的伯胺，仲胺结合反应强,较易进行。此外，对于此咤氮及具有1-2个甲基的叔 胺也能和葡萄糖醛酸进行糖甘化反应，生成极性较强 的季胺化合物。磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧喀咤经 辗合反应后生成水溶性较高的代谢物。不会出现在肾 脏中结晶的危险。6/te第H和的佳扬赭化-C-葡萄糖醛酸昔化反应通常是发生在含有1,3二默 基结构的活性碳原子上，如保泰松及硫毗宗。二、硫酸酯化辗合药物及代谢物可通过硫酸酯貌合反应而代谢，但不 如葡萄糖醛酸甘化结合那样普遍。硫酸酯化后产物 水溶性增加，毒性降低，易排出体外。硫酸酯化貌合过程是在磺基转移酶的催化下，由体 内活化型的硫酸化剂3 一磷酸腺甘6-磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。第H和的佳扬赭化.参与硫酸酯化森合过程的基团主要有羟基、氨基、羟 胺基，具体反应类型见表。-在硫酸酯化辄合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化 合物能生成稳定的硫酸化物合产物。对醇和羟胺化合 物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有一个很好的离去基团,会使舸合物生成正电中心，因后者具有亲电能力，而 显著增加药物的毒性。-酚羟基在形成硫酸酯化地合反应时，具有较高的亲和 力，反应较为迅速。如支气管扩张药沙丁醇胺，结构 中有三个羟基，只有其中的酚羟基形成硫酸酯化结合 物，而脂肪醇羟基硫酸酯化貌合反应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。n on oOHX沙丁醇胺H第H和的佳扬赭化-酚羟基的硫酸酯化辗合反应和葡萄糖醛酸甘化反应是 竞争性反应。但对于新生儿和3-9岁的儿童由于体内葡 萄糖醛酸甘化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经 历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基 的葡萄糖醛酸甘化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨 基酚既是如此。no-羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺 酸酯后，由于N-0键非均一性极易分解断裂生成氮正离 子，后者具有较高的亲电性，引起肝脏毒性和致癌性。如解热镇痛药非那酉汀，在体内会引起肝、肾理性。h O I y 1 7 1。:一产1第II和的姓扬赭化三、氨基酸拆合-氨基酸辗合反应是体内许多较酸类药物和代谢物的主要 辗合反应。参与貌合反应的酸酸有芳香痰酸、芳乙酸、杂环较酸；参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性 的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨 酸的辗合反应最为常见。辗合反应是在辅酶A的作用下进行的，首先竣酸和辅酶 A上的SH(CoASH)形成酰化物，该酰化物再在氨基 酸N-酰化转移酶的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨 基酸的氨基上，形成N 酰化氨基酸结合物。FFS-例如，抗组胺药澳苯那敏经生物转化的第I相反应代谢第II和的姓扬赭化 后形成竣酸化合物，然后和甘氨酸反应，形成甘氨酸的 结合物一 LBr 在氨基酸物合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如苯甲酸和水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸和 水杨酰甘氨酸。其他痰酸反应性较差一些。苯乙酸主要 和甘氨酸和谷氨酰胺形成加合物，一些脂肪族较酸得到 的是甘氨酸或牛磺酸的加成物。第H和的佳扬赭化O马尿酸水杨酰甘氨酸 在有些情况下，痰酸和辅酶A形成酰化物后，才具有药理活性或成为药物发挥活性的形式。也有的直接参与体 内的某些转化反应。如芳基丙酸类非留体抗炎药物布洛 芬其S-(+)-异构体有效，RT-)-异构体无活性。在体内 辅酶A立体选择性地和R-(-)-异构体结合形成酰化辅酶A,不和S-(+)-异构体结合。形成的酰化辅酶A在立体内 酶的催化下发生差向异构化，生成R-和S-酰化辅酶A。S-酰化物很快水解得到S-(+)-布洛芬。通过这种方式手 性药物实现了在体内转化的可能。G35DH GO S 30 S COX，口 士 I gl04_|r+2第II和的姓扬赭化 四、谷胱甘肽辗合-谷胱甘肽（GSH）是含有硫醇基团的三肽化合物，硫 醇基（SH）具有较好亲核作用，在体内起到消除由于 代谢产生的有害的亲电性物质，止匕外，谷胱甘肽还有 氧化还原性质，对药物及代谢物转变起到重要作用。COOHOONHKHOOSHCCCH/kh2-谷胱甘肽的辗合反应大致上有亲核取代反应（Sn2）,芳香环亲核取代反应，酰化反应、Michael加成反应及 还原反应。具体反应类型和典型药物见表。SN2的亲核取代反应，主要发生在SP3碳原子上，该碳原子连 有较强的离去基团。这类反应还用于许多含卤素的药物，如氯 霉素中二氯乙酰基（Cl2cHec的结合代谢、第H和的佳扬赭化谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。当多卤代 煌如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体内生物 大分子进行酰化产生毒性。谷胱背肽通过和酰卤代谢 物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对人 体的毒害。五、乙酰化辗合-乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨 基酸，磺酰胺，月井，酰肌等基团药物或代谢物的一条 重要的代谢途径，前四种结合反应，都是使亲水性增 力口，极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基 结合形成水溶性小的酰胺。乙酰化反应一般是体内外 来物的去活化反应。.乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰 辅酶A作为辅酶。第H和的佳扬赭化-首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行 乙酰化，然后，再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨 基上，形成乙酰化物。S 33 文。C 111-I 1 乙酰感应的具体反应类荻典型药物见表-对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进 行得较少，即使进行结合率也比较低。但对于大多数 芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应。对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化 合物乙酰化时主要得到0一乙酰化物，因为，在分子 内会发生N,0-乙酰基转移反应，即使是羟胺得N-乙酰 化物也会在体内转变为0-乙酰化物。第II和的姓扬赭化六、甲基偌辄合-甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是,对一些内源性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢非 常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子活性也起着非常重要作用。-和乙酰化反应一样，甲基化反应也是降低被结合物的 极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基化后生成季胺盐,有利于提高水溶性而排泄。甲基化辗合反应一般不是 用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生 物活性。第H和的佳扬赭化-甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺首-L-甲硫氨酸（SAM）为辅酶进行的反应。甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表;Z$尸(331MHCM CM CM 04-酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性 物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。甲基 化具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如支气管扩 张药特布塔林含有二个间位羟基，不发生甲基化辄合 代谢。第H和的佳扬赭化F CCCHXJ 胃.H Cl Cl-0H 特布他 T J双氯酚酸林-若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第相转化 反应可生成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。如非 笛体抗炎药双氯酚酸，经代谢后会产生34-二酚羟基 代谢物，经甲基化生成3-羟基4-甲氧基双氯芬酸。-胺类的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为，生 成的甲基胺很容易被氧化脱甲基。但杂环氮原子，如 咪噗和组胺的毗咯氮原子，很易发生N-甲基化。毗咤 氮原子发生甲基化后，形成季胺离子比较稳定，不易 发生脱N-甲基，且极性和亲水性增加，易于代谢。筑基化合物经甲基化后形成硫醴，进一步被氧化生成 亚碉和碉而被代谢。柘扬代硼的彩而除药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有着密 切的关系，但同时也受到除药物结构和性质以外 的一些因素影响。在进行药物代谢研究中及使用 这些研究资料时必须注意这些相关因素的影响。Hk种属差异性-同一种药物在不同种属的哺乳动物体内常以不同的化 学途径进行生物转化，有时即使是相同的代谢途径，但反应速率也有较大的不同。如抗凝血药双香豆乙酯 在人和兔体内都能迅速代谢，但代谢产物不同。在人 体内是进行氧化反应生成羟基化代谢产物，而在兔体 内是水解反应生成游离酸，两种代谢物均无活性。-在研究新药时候，通常开始用动物进行药物代谢的研 究工作。所得的资料因有种属差异性不能直接应用于 人体上。柘场代硼的昌哈国老 2、个体差异性人群中药物代谢的个体差异性十分明显。如同一人群 接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间 血浆药物浓度可相差30倍以上。而另一类药如氯丙嗪,则血药浓度个体差异很小。造成个体差异的表现出一 个重要原因为遗传因素影响了酶的水平。由于人体内N-乙酰基转移酶活性的差异，常使一些在 体内经乙酰化代谢的药物的乙酰化速率表现出较大的 个体差异，如使用相同剂量异烟肌的人群就具有明显 的代谢差异。必要时需调节用药量，在有些时候，还 应进行体内药物浓度检测，以避免毒副作用，使得疗 效更好。3、年龄的差异-由于酶系统发育不全，幼儿的氧化代谢，结合代谢能罚物代硼的明哈因老-力均低于成年人，如幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低,服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有 时发生中毒反应。-对于成年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少。药物的代谢速率减慢，用药时容易发生血药浓度增高,清除率减慢，出现不良反应，应适当减少用药量。4、代谢性药物的相互作用该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯 用药时，在代谢环节相互产生干扰，或使药物疗效增 强甚至产生毒副作用，或使疗效减弱甚至导致治疗失 败。官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P4 50(CYP),包括1A2,3A4,2C和2D 6亚族，结合反应中 重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化柘扬代硼的彩哈素-酶，谷胱甘肽转移酶。一些药物可能是某种酶的诱导 剂或抑制剂，如同时使用会因酶的诱导或抑制而产生 相互影响。-例如西咪替丁含咪噗环，他与P4 50有较强的亲和力，能抑制CYP2c亚族和CYT1A2的活性，故与华法林、苯妥英纳、氨茶碱、苯巴比妥、安定、普蔡洛尔合用 有相互作用；而雷尼替丁的结构含吹喃环，该环与 P4 50辆亲和力远远小于咪噗环，故几乎不会抑制酶的 活性，与上述药物合用不会发生相互作用。因治疗需 要，使用可作为CYPIC、CYPIAI底物的药物的同时，如需服用“受体拮抗剂，为避免药物的相互影响，应 优先选用雷尼替丁、法莫替丁等对肝药酶无抑制作用 的药物。又如苯巴比妥是P4 50药酶中好几个亚族的诱导剂，他 对多种药物如强心药洋地黄，抗精神药氯丙嗪，抗癫 痫药苯妥因，激素类药物地塞米松、消炎镇痛药保泰柘的代硼的昌哈国老 松等均有加速作用，使其半衰期缩短。止匕外，有酶诱导 作用的药物还可能加速自身的代谢，产生药物的耐受性。-常见的肝内P4 50家族及其诱导剂和抑制剂见表。常见的肝内P450家族及其诱导剂和抑制剂家族/亚族诱导剂抑制剂家族/亚族诱导剂抑制剂1A2多环芳烯 奥美拉哇a-蔡黄酮 氟伏沙明2C19利福平苯环丙胺2A6巴比妥 地塞米松2D6奎尼丁、奎宁2C9利福平磺胺苯毗噗2E1乙醇、异烟肌奎尼丁3A4苯巴比妥/苯妥英 利福平 地塞米松17。-快雌二醇 楔皮素药扬代谢点药物鹤究中的行用药物代谢在药学领域中，已日益成为一个重要的 组成部分。通过对药物代谢的研究，人们能从定 性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的过程。对于药物化学 家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，能 合理地设计新药，指导新药的研究和开发。一、对新药分子合理设计研究的指导作用.1 利用药物代谢的知识设计更有效的药物通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内 生物转变的化学过程，以此为基础对现有药物进行适 当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化,最大限度地发挥其药效，并且减少其不良反应。药扬代谢点薪扬弱究中的行用-(1)通过修饰缩短药物的作用时间-在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而 使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到 的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等 方面没有多大差异，但由于作用时间的改变，可以避 免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烧溟胺是长效 神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药,但在手术后，会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的 两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得到氯化 琥珀胆碱。氯化琥珀胆碱中两个氮正离子之间的距离 和十燃季胺相同，产生的肌肉松弛作用相同，但氯化 琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆 碱从而缩短了其作用时间，减少廊作用。药扬代谢点药物鹤究中的行用-(2)通过修饰延长药物的作用时间为了延迟药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后 失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位 阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低 药物在体内代谢的速度。例如，利多卡因用于治疗心 律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利 多卡因在肝脏经代谢生成，后者被微粒体酰胺酶迅速 水解，生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥 卡胺，因为结构中存在。-甲基甘氨酸结构，在肝脏仅被 缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药。药扬代谢点薪扬弱究中的行用 2、利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由 于先导化合物只提供了一种新作用的结构类型，往往 因作用强度弱，药代性质不合理以及药物不良反应，不能直接用于临床。需要对该先导化合物进行化学结 构的改造和修饰，以优化出具有良好的药效、合理的 药代和最低的毒副作用的新药。-利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法，主 要有药物的潜伏化和软药设计。药物的潜伏化又包括 前药和生物前体。-药物的潜伏化是指将有活性的药物转变为非活性的化 合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥 药理作用。例如，许多抗生素如青霉素、头抱霉素等，由于在结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生 物利用度较低，不能更好地发挥其抗菌活性。若药扬代谢点薪扬弱究中的行用若将其结构酯化成前药，可增加其脂溶性，提高其口 服生物利用度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水解产生活性，如氨苇青霉素，亲脂性较差，口服 用药只吸收30%-40%,将极性基团装基酯化后生成匹 氨西林，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苇青霉 素而发挥作用Q6I氨苇青霉素，-软药是指一类本身居治疗效羸*物活性的耀堂体,在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转 变为无活性和无毒性化合物。本节提及的氯化琥珀胆 碱例子，实际也属于软药的范畴。二、对新药研究的指导作用-在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合 物的代谢。探索可能发生代谢的部位，推测可能发生药扬代谢点药物鹤究中的行用.的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过 程中出现的中间体，并研究其药理和毒理作用，在临 床前和早期临床研究期间，通过其代谢研究，了解和 得到药物动力学数据，为大规模临床研究做好准备。对手性药物，通过对其异构体在体内代谢转化研究，弄清药物异构体的立体选择性和立体专一性的代谢。三、在药物研究中的意义 药物代谢的研究不仅可以指导药物化学家设计和研究 新药，更重要的是通过对药物代谢过程和代谢产物的 研究，帮助人们设计剂型，合理使用药物，认识药物 作用的机理，解释用药过程中出现的问题，减少和避 免药物产生的毒副作用。1、提高生物利用度药扬代谢点药物鹤究中的行用-某些药物在体内易于代谢，并生成辗合物排出体外，结果，降低了药物的生物利用度。例如，口服避孕药 的6位易被氧化成羟基，极性基团羟基的引入，通常更 易生成极性辗合物，从而被迅速消除。在该药物6位引 入甲基后称为甲地孕酮，可以减少代谢，延长药物的 疗效，从而提高药物的生物利用度。oO 2、指导设计适当的剂型 口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的消化药扬代谢点薪扬弱究中的行用-酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢酶的作用，即“首过效 应”。经过这些酶的作用，会使药物的活性大大下降，例如，镇痛药美普他酚口服给药时，有很高的“首过效 应”，生成葡萄糖醛酸辗合物，而排出体外。如果将口 服给药改成直肠给药，可以避免“首过效应”。增加药 物的活性。n 3、解释药物的作用机理 iH美普他酚u n g-绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质，通过生物 体的代谢作用，使其生成活化的代谢物或去活化的代谢 物，也可能产生有毒性的代谢物。因此，通过对药物代 谢的研究，可以解释药物产生作用的过程、作用方式和 作用机理，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更 好地合理用药提供依据。药扬代谢点药物鹤究中的行用四、寻找和发现新药-通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药 物化学的新药研究中已举不胜举。例如，磺胺就是百 浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大 批磺胺类药物。由代谢产物寻找新药的研究至今仍是 药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中寻找 新的先导物，仍是发现新的先导物的一个重要来源。对氨基水杨酸0-硫酸化反应甘氨酸结合反应0H葡萄糖醛酸辗合反应类型及典型药物反应类型转合反应式典型药物0-葡萄糖醛酸甘化 羟基：酚羟基、醇羟基 竣基R 6 RfoO GIlK，K，R 2cH-r CCGu r aNHOOCHCl z/-*CH CH ChCHCH APhO0N葡萄糖醛酸甘化 氨基i31-GSIlNHCHc葡萄糖醛酸辗合反应类型及典型药物酰氨基磺酰氨基I C3lu1 Fl iHKCSMHOOCNH2 Iv3肌和酰脏辗 合反应KjaCONHNH?一 _nhnh2:甲基化辗合反应的类型及典型药物0反应类型