一锅法高效合成杀虫剂flupyrimin_邓方坤.pdf

农 药AGROCHEMICALS邓方坤,危云云,张琳,等.一锅法高效合成杀虫剂flupyriminJ.农药,2023,62(7):478-481.doi:10.16820/j.nyzz.2023.4012收稿日期：2023-02-28，修返日期：2023-03-27基金项目：江西省重大科技研发专项“柑橘黄龙病和溃疡病致病机理及其综合防控技术研究与示范”(20194ABC28007)；江西省科学院省级科研项目经费包干制试点示范项目(2022YSBG21022)作者简介：邓方坤(1988)，男，江西宜春人，研究员，博士，从事农业绿色防控、绿色农药与柑橘黄龙病研究。E-mail：。一锅法高效合成杀虫剂flupyrimin邓方坤1,2，危云云2，张 琳1,3，翁雅青1，徐长江1(1.江西省科学院 应用化学研究所，南昌 330000；2.江西新龙生物科技股份有限公司，江西 宜春 336000；3.南昌航空大学 环境与化学工程学院，南昌 330000)摘要：目的探索合成新烟碱杀虫剂flupyrimin的高效方法。方法2-氨基吡啶与2-氯-5-氯甲基吡啶在乙腈中回流反应，得到黄色固体沉淀。当2-氯-5-氯甲基吡啶反应完全时，不经分离，在反应体系中直接加入吡啶和三氟乙酸酐，一锅法反应得到flupyrimin。结果产物结构经过LC-MS和核磁验证，杀虫活性测试结果表明flupyrimin在10 mg/L时对桃蚜致死率为100%。结论该一锅法工艺简单高效，原料易得，收率约为80%，适宜工业化生产。关键词：flupyrimin；杀虫剂；一锅法；合成中图分类号：TQ460.3文献标志码：A文章编号：1006-0413(2023)07-0478-04Synthesis of insecticide flupyrimin following a one-pot procedureDENG Fangkun1,2,WEI Yunyun2,ZHANG Lin1,3,WENG Yaqing1,XU Changjiang1(1.Institute of Applied Chemistry,Jiangxi Academy of Science,Nanchang 330000,China;2.Jiangxi New Dragon BiotechnologyCo.,Ltd.,Yichun 336000,Jiangxi,China;3.School of Environmental and Chemical Engineering,Nanchang Hangkong University,Nanchang 330000,China)Abstract:Aims This paper aims to find an efficient way to synthesize neonicotinoid insecticide flupyrimin.Methods 2-Aminopyridine reacted with 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine in acetonitrile under reflux to yieldyellow solid precipitate.When 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine wascompletelyconsumed,pyridine and trifluoroaceticanhydride were added subsequently without isolation of intermediate to give flupyrimin in one-pot.Results Theproduct flupyrimin thus obtained was identified by NMR and LC-MS spectrum,and had 100%control against Myzuspersicae(Sulzer)at 10 mg/L.Conclusions This one-pot process,which is simple and efficient with readily availablematerials and good yield(80%),is suitable for industrial scale manufacture of flupyrimin.Key words:flupyrimin,insecticide,one-pot,synthesisFlupyrimin是作用于乙酰胆碱受体的新型烟碱杀虫剂，由日本明治制果药业株式会社(Meiji Seika Pharma)研制开发。Flupyrimin的IUPAC名称为N-(E)-1-(6-氯-3-吡啶甲基)-2(1H)-吡啶亚基-2,2,2-三氟乙酰胺，CAS登录号为1689566-03-7，其结构式见图1中化合物(5)1。传统的新烟碱杀虫剂如吡虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺等，虽然具有对哺乳动物毒性低、杀虫谱广、内吸性好、杀虫活性高的优点，但是存在对传粉昆虫蜜蜂高毒的缺点，大规模使用导致蜜蜂种群减少、存活和繁殖能力下降，造成很大的环境风险2。Flupyrimin不但有传统新烟碱类杀虫剂的优点，而且对抗吡虫啉害虫具有高杀虫活性，同时对多种蜂类授粉昆虫低毒甚至微毒，是少有的一款绿色、高效、安全的杀虫剂品种1,3-4。现有flupyrimin的合成方法中，多以2-氨基吡啶(1)为原料，经中间体N-(吡啶-2-基)三氟乙酰胺(3)来合成目标物。张宁等5在催化剂DMAP存在的条件下，将三氟乙酸酐(2)和2-氨基吡啶(1)反应，得到的中间体(3)再和2-氯-5-氯甲基吡啶(4)反应，得到目标物flupyrimin(5)。堀越亮等6用三乙胺作为缚酸剂，将2-氨基吡啶(1)与三氟乙酸酐(2)反应得到中间体(3)后，以K2CO3为碱，与2-氯-5-氯甲基吡啶(4)在乙腈中反应得到flupyrimin的粗产品，重结晶得到成品。Nakanishi等7使用三氟乙酸酯替代三氟乙酸酐作为酰胺化试剂与2-氨基吡啶(1)反应得到中间体(3)。Kennedy等8对该路线进行了优化，在甲醇钠-甲醇溶液体系中，使用三氟乙酸甲酯与2-氨基吡啶(1)反应得到中间体(3)的钠盐，然后在K2CO3作为碱的条件下与2-氯-5-氯甲基吡啶(4)反应得到flupyrimin；还可以用反应物(1)、(4)和三氟乙酸甲酯在甲醇钠-甲醇溶液中一锅法反应，得到flupyrimin。Kitsuda等9进一步改进，将三氟乙酸乙酯和2-氨基吡啶(1)溶于DMF中，加入甲醇钠，反应后将甲醇和乙醇减压蒸第62卷第7期2023年7月Vol.62,No.7Jul.2023第7期1实验部分1.1试剂和仪器试剂：2-氨基吡啶(99%)、2-氯-5-氯甲基吡啶(96%)、吡啶(AR)，上海麦克林生化科技股份有限公司；三氟乙酸酐(98%)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司。其他试剂为国药集团化学试剂有限公司分析纯。去离子水。实验仪器：磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司，型号TWCL-T1000ML。旋转蒸发仪，Buchi Rotavapov，型号R-100。液相色谱仪(HPLC)，日本岛津公司，型号LC-20AT。C18色谱柱Shim-pack GIST(250 mm4.6 mm，5 m)，日本岛津公司。安捷伦1260-6120液相色谱质谱联用仪(HPLC-MS)，配备C18色谱柱，美国安捷伦公司。1H NMR核磁谱用Bruker AVANCE NEO-400型超导核磁共振仪，以氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿CDCl3为溶剂，以四甲基硅烷(TMS)为内标。1.2液相色谱HPLC检测方法流动相：甲醇:水(0.5%H3PO4)=50:50(体积比)；流速1.0 mL/min；检测波长254 nm；采样时间30 min；柱温30。进样体积10 L10。1.32-氨基-1-(6-氯-吡啶-3-)甲基吡啶-1-鎓氯盐(6)的合成在150 mL圆底三口烧瓶中依次加入2-氯-5-氯甲基吡啶(4)5.34 g(0.0316 mol)，2-氨基吡啶(1)4.58 g(0.0481 mol)，乙腈21.15 g，搅拌完全溶解，加热回流。回流0.5 h后发现体系有固体析出。继续回流7.5 h后停止加热，冷却至室温，抽滤。滤饼用12 g乙腈洗涤后，烘干得黄色固体4.92 g，产率71%。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：9.20(s，2H)，8.54(s，1H)，8.38(d，1H，J=4 Hz)，7.89(d，1H，J=8 Hz)，7.83(t，1H，J=8 Hz)，7.53(d，1H，J=8 Hz)，7.30(d，1H，J=8 Hz)，6.92(t，1H，J=8 Hz)，5.76(s，2H)。13C NMR(400 MHz，DMSO-d6):154.63，150.74，149.93，142.91，140.49，139.69，129.63，124.91，115.94，113.68，52.69。LC-MSM+m/z 220。1.4一锅法合成flupyrimin(5)在1000 mL三口圆底烧瓶中依次加入2-氯-5-氯甲基吡啶80 g(0.474 mol)，2-氨基吡啶58.68 g(0.617 mol)，乙腈160 g。搅拌回流，体系很快呈现为黄色溶液，随后反应体系颜色逐渐加深呈深棕色，析出棕黄色固体。反应9 h后，补加2-氨基吡啶4.59 g，TLC监测2-氯-5-氯甲基吡啶反应完全。水浴冷却到室温，加入63.81 g(0.806 mol)吡啶，用恒压滴液漏斗滴加三氟乙酸酐164.68 g(0.768 mol)，滴加过程中温度上升，控制体系温度不高于25。滴加完毕后，补加乙腈31 g。反应6.5 h后，补加3.2 g吡啶，3 g三氟乙酸酐，继续反应1 h，TLC检测反应完全后，旋蒸除去乙腈。加入800 mL水，析出大量棕色固体，冷却后抽滤，水洗，得到棕色滤饼，烘干后得120.35 g棕色固体，HPLC检测纯度89%，收率80.45%。1.5Flupyrimin(5)重结晶将一锅法合成得到的flupyrimin粗品20 g，使用甲醇水混合溶剂(水甲醇=91，V/V)60 g重结晶，并用HPLC检测flupyrimin产品纯度。重结晶后，得flupyrimin产品16.11 g，收率80.55%，HPLC检测纯度97%。HPLC-MSM+H+m/z316.1；M-H-m/z 314，与理论值一致。1H NMR(400M Hz，CDCl3)：5.54(s，2H)，6.90(t，J=6 Hz，1H)，7.33(d，J=8 Hz，1H)，7.80(t，J=8 Hz，1H)，7.867.92(m，2H)，8.47(d，1H)，8.53(d，J=8 Hz，1H)。13C NMR(CDCl3)：163.94，163.60，159.10，152.12，149.66，142.14，139.83，138.53，129.50，124.71，图1杀虫剂flupyrimin的合成方法馏除去，再将2-氯-5-氯甲基吡啶(4)溶解于DMF中加入反应体系，于60 反应3 h，得到flupyrimin(5)。本研究发现，2-氨基吡啶(1)与2-氯-5-氯甲基吡啶(4)在乙腈下回流反应，得到黄色固体沉淀，经过鉴定其为2-氨基-1-(6-氯-吡啶-3-)甲基吡啶-1-鎓氯盐(6)。化合物(6)在乙腈为溶剂、吡啶为缚酸剂的条件下，与三氟乙酸酐(2)反应得到flupyrimin(5)。进一步研究发现，2-氨基吡啶(1)与2-氯-5-氯甲基吡啶(4)在乙腈下回流反应，得到棕黄色固体沉淀6后，6可以不经分离，在反应体系中直接加入吡啶和三氟乙酸酐(2)，一锅法得到flupyrimin(5)，合成路线见图1。邓方坤，等：一锅法高效合成杀虫剂flupyrimin479农 药 AGROCHEMICALS第卷62122.29，118.71，115.85，114.93(存在C-F耦合)，53.79。1.6Flupyrimin(5)活性测试用蚕豆苗饲养桃蚜。将重结晶后的flupyrimin产品(纯度97%)溶解在DMSO中，配为质量分数为1%的DMSO溶液。分别取200 L，20 L该溶液稀释到20 mL 0.1%的吐温80水溶液中，配制为含100、10 mg/L flupyrimin的0.1%吐温80水溶液，对蚜虫进行喷雾。对照1使用200 L DMSO溶解于20 mL 0.1%的吐温80水溶液，对蚜虫进行喷雾。对照2使用20 L DMSO溶解于20 mL 0.1%的吐温80水溶液，对蚜虫进行喷雾。24 h后观察蚜虫死亡情况。2结果与讨论反应过程中各步骤反应程度采用HPLC监测。图2为起始物2-氨基吡啶的HPLC色谱图。图3为起始物5-氯甲基-2-氯吡啶的HPLC色谱图。图4为“一锅法”反应结束后反应体系的HPLC色谱图。图5为反应结束，抽滤水洗后flupyrimin粗品的HPLC色谱图，可知过滤水洗可以洗去大量反应体系的杂质。图6为flupyrimin粗品重结晶精制后的HPLC色谱图。图7为重结晶后flupyrimin精制品的LC-MS结果。图22-氨基吡啶的HPLC色谱图图35-氯甲基-2-氯吡啶的HPLC色谱图图4“一锅法”反应结束反应体系的HPLC色谱图图5Flupyrimin粗品的HPLC色谱图图6Flupyrimin粗品重结晶精制后的HPLC色谱图图7重结晶后flupyrimin精制品的LC-MS谱图正离子M+H+m/z为316.1；负离子M-H-为314.0，与理论值一致。图8为重结晶后flupyrimin精制品的1H NMR谱图。图9为重结晶后flupyrimin精制品的13C NMR谱图。与文献核磁数据一致。Flupyrimin精制品对蚜虫的活性测试结果，100、10 mg/L flupyrimin的药剂组蚜虫死亡率为100%，而仅有DMSO的对照组1、对照组2，蚜虫死亡率为0。生物活性结果证明合成的flupyrimin对蚜虫具有杀虫活性。480第7期图8重结晶后flupyrimin精制品的1H NMR谱图图9重结晶后flupyrimin精制品的13C NMR谱图3结论Flupyrimin因为对传粉昆虫安全、杀虫活性高，具有广阔的市场前景。本文探索了先将2-氨基吡啶与2-氯-5-氯甲基吡啶在乙腈中回流，再向反应体系中加入吡啶和三氟乙酸酐“一锅法”合成flupyrimin的方法，为flupyrimin的合成提供了新思路。与已报到的合成方法相比，本文的合成方法收率高，步骤简洁高效，适合新型烟碱杀虫剂flupyrimin的规模工业生产。(下转第 485 页)邓方坤，等：一锅法高效合成杀虫剂flupyrimin481第7期参考文献：1ONOZAKI Y,HORIKOSHI R,OHNO I,et al.Flupyrimin:anovel insecticide acting at the nicotinic acetylcholine receptorsJ.Journal of Agricultural and Food Chemistry,2017,65(36):7865-7873.2史晶亮,杨乐,廖春华,等.新烟碱类杀虫剂对蜜蜂毒理作用的研究进展J.农药,2019,58(1):6-10.3吴峤,杨吉春,刘长令,等.中间体衍生化法与新农药创制杀虫剂flupyrimin的创制经纬分析J.农药,2020,59(5):313-316.4谭海军.作用于烟碱乙酰胆碱受体的新型杀虫剂flupyrimin及其开发J.世界农药，2021,43(1):39-45.5张宁,柳爱平,任叶果,等.新型杀虫剂flupyrimin的合成与生物活性J.精细化工中间体,2018,48(6):12-14.6堀越亮,小野崎保道,中村哲,等.新規誘導体含有害生物防除用組成物:JP2014542432AP.2013-02-27.7NAKANISHI N,FUKUDA Y,KITSUDA S,et al.Method forproducing pest controlling agent:EP2749555A1P.2012-08-24.8KENNEDY J,RIEDRICH M,FUNKE C.Process for preparingfluorinated iminopyridine compounds:WO2016005276A1P.2016-01-14.9KITSUDA S,NAKANISHI N,SUMI S.Optimized productionmethod for pest control agent:US20190270709A1P.2019-09-05.10 于保青,覃柳琼.高效液相色谱法分析flupyrimin原药J.农药,2022,61(7):493-495.责任编辑：李慧超(上接第 481 页)254.0；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：9.30(d，J=2.6 Hz，1H)，9.03(d，J=1.0 Hz，1H)，8.72(dd，J=4.7，1.4 Hz，1H)，8.418.32(m，1H)，8.09 7.97(m，2H)，7.56(dd，J=8.3，4.7 Hz，1H)，7.45(dd，J=8.7，7.0 Hz，1H)，4.05(s，3H)。1.2.52-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-甲酸(5)的合成取2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸甲酯(2.53 g，10.0 mmol)和氢氧化钠(0.6 g，15.0 mmol)用四氢呋喃(30 mL)和水(6 mL)溶解后于50 下反应2 h。TLC监测原料消失后(PEEA=21，体积比)，将水相pH值调至3，析出淡黄色固体，过滤得到产物(2.27 g，9.5 mmol)，收率95%。LC-MS(ESI)M+H+m/z 240.0；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：13.22(s，1H)，9.39(d，J=2.6 Hz，1H)，9.31(d，J=1.1 Hz，1H)，8.68(dd，J=4.7，1.4 Hz，1H)，8.58(dd，J=8.4，2.7 Hz，1H)，8.098.00(m，1H)，7.87(d，J=6.9 Hz，1H)，7.64(dd，J=8.3，4.7 Hz，1H)，7.48(dd，J=8.7，6.9 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)：166.8，149.6，149.1，141.9，136.2，128.3，126.7，126.5，124.4，123.8，123.3，122.9，120.6。2结论Indazapyroxamet是富美实公司开发的新型杀虫剂，具有2H-吲唑结构，与现有杀虫剂均不同，可能是全新作用机制的农药新种类。在indazapyroxamet的合成中，最关键的是中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的合成，在文献公开的3条合成路线中，均使用了剧毒、易制爆的叠氮化钠。为了克服在合成indazapyroxamet的2H-吲唑母核过程中使用危险的叠氮化钠问题，本文从2-甲基-3-硝基溴苯出发，先与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行缩合，随后原位加入高碘酸钠，两步一锅法得到2-溴-6-硝基苯甲醛；再与3-氨基吡啶缩合得到邻硝基亚胺中间体，在三正丁基膦的条件下还原硝基得到氮宾中间体，再发生关键的环化反应得到2H-吲唑母核。最后经过钯催化的插羰反应和水解反应得到合成indazapyroxamet的关键中间体2-(吡啶基-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸。整条路线有5步反应，总收率47%。该路线新颖、简洁，原材料易得，收率高，避免了使用剧毒、易制爆的叠氮化钠的问题，适于工业化生产，也为该类新农药的创制提供了有力的技术支持。参考文献：1SHRIVASTAVA A,CHAKRABORTY A,UPMANYU N,et al.Recent progress in chemistry and biology of indazole and itsderivatives:a brief reviewJ.Austin J Anal Pharm Chem,2016,3(4):1076-1099.2WALLACE D,BAXTER C,BRANDS K,et al.Development of afit-for-purpose large-scale synthesis of an oral PARP inhibitorJ.Org Process Res Dev,2011,15(4):831-840.3克拉克 D A,弗拉加B G,张文明.杂环取代的二环唑杀有害生物剂:CN107635984BP.2018-01-26.4CLARK D A,FRAGA B G,ZHANG Wenming.Heterocycle-substitutedbicyclic azole pesticides:WO2015038503A1P.2015-03-19.5CLARK D A,FRAGA B G,ZHANG Wenming.Heterocycle-substitutedbicyclic azole pesticides:WO2016144351A1P.2016-09-15.6ZHANGWenming.Mixturescomprisingindazolepesticides:WO2021007545A1P.2021-01-14.7GENUNG N,WEI Liuqing,ASPNES G.Regioselective synthesisof 2H-indazoles using a mild,one-potcondensation-Cadoganreductive cyclizationJ.Org Lett,2014,16(11):3114-3117.8葛家成,孙鹏,邢阳阳,等.一种吲唑羧酸的制备方法:CN115232104AP.2022-10-25.9ASHBURNB,CARTERR,ZAKHAROVL.Synthesisoftetra-ortho-substituted,phosphorus-containingandcarbonyl-containing biaryls utilizing a Diels-Alder approachJ.J Am ChemSoc,2007,129(29):9109-9116.责任编辑：李慧超孙 鹏，等：2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法485