特瑞普利单抗三线治疗晚期肝内胆管癌完全缓解1例_王泽阳.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*病 例 报 告*特瑞普利单抗三线治疗晚期肝内胆管癌完全缓解特瑞普利单抗三线治疗晚期肝内胆管癌完全缓解1 1例例王泽阳，曹国辉，任文君，贾圆圆，张宏涛#河北省人民医院肿瘤科，石家庄 0500510关键词关键词：肝内胆管癌；特瑞普利单抗；完全缓解中图分类号中图分类号：R R735735.7 7文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.29胆管癌占消化道肿瘤的3%，肝胆恶性肿瘤的10%15%1。胆管癌恶性程度高，手术切除率低，对放化疗不敏感，一线标准方案是以吉西他滨、顺铂、替吉奥为主的联合方案，二线方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（mFOLFOX）方案、伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案，有效率较低，中位生存时间为 11.7 个月2，亟需新的治疗方法来改善患者的预后。免疫检查点抑制剂是新兴的治疗手段，多个临床试验探索其在治疗胆管癌中的有效性。本文就河北省人民医院收治的1例三线应用免疫检查点抑制剂获得完全缓解的肝内胆管癌病例进行报道。1 1病历资料病历资料患者男，54岁，2018年2月10日在全身麻醉下行左半肝切除+胆总管切开取石+胆囊切除术+腹腔脓肿切开引流术。术后病理：（左叶）肝内胆管中分化腺癌，可见神经受侵；送检左胆管壁及左肝管近端均见中分化腺癌；送检肝管末端、肝管近端切缘及自检肝组织断端均未见癌；送检肝区淋巴结未见转移癌（0/8）。术后诊断：肝内胆管腺癌pT2bN0M0期，予5个周期吉西他滨+顺铂（GC）方案（吉西他滨1.5 g第1天+顺铂40 mg第13天，每3周1次）辅助化疗，后因骨髓功能较差，难以耐受遂停止化疗。2020 年 3 月 5 日行 CT 检查示：肝左叶区占位，大小约28.00 mm29.08 mm25.00 mm，动脉期显示不清，门脉期边缘呈环形强化，延迟期强化程度较前明显，病变与胃壁关系密切，达黏膜下层，胃大弯侧见一环形强化结节，直径约13.6 mm，强化方式同肝左叶病变，达黏膜下层，考虑 复 发（图 1）。临 床 诊 断 为 肝 内 胆 管 腺 癌（T2bN0M0期）术后复发，胃左淋巴结转移，于2020 年 3 月 16 日至 2020 年 5 月 19 日行 3 个周期GC 方案（吉西他滨 1.4 g 第 1、8 天+顺铂 40 mg 第13天，每3周1次）化疗，化疗后患者出现度骨髓抑制及度消化道反应，予对症处理后好转。2020年6月22日复查CT，疗效评价为稳定。2020年6月23日至2020年7月16日行第4、5周期减量化疗：吉西他滨1.4 g第1天+顺铂40 mg第13天，每3周1次，化疗后仍出现度骨髓抑制及度消化道反应，体力状况（performance status，PS）评分为 2 分。2020 年 9 月 7 日复查 CT，疗效评价为稳定。因患者无法耐受联合化疗，2020年9月9日至2020年10月12日口服替吉奥（每次60 mg，每天2次，第114天，每3周为1个周期）化疗2个周期，化疗后患者度消化道反应较重，且出现度骨髓抑制，对症处理效果欠佳，PS 评分为 12 分。2020年11月9日复查腹部CT示：肝左叶区占位性病变，大小约40.00 mm37.21 mm26.00 mm，胃大弯侧占位性病变，直径约19.16 mm（图2），疗效评价为进展。患者难以耐受化疗，与家属沟通后，查肌钙蛋白、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）、皮质醇、甲功全项、睾酮、肝炎全项、甲状腺彩超未见明显异常，于 2020 年 11 月 12日开始行规律特瑞普利单抗（240 mg第1天静脉滴注，每3周1次）免疫治疗，治疗期间患者未出现骨髓抑制、消化道反应。2021 年 5 月 24 日腹部 CT示：肝左叶区、胃大弯侧未见占位性病变（图3），疗效评价为完全缓解。患者继续规律应用特瑞普利单抗维持治疗至今（2022 年 1 月 10 日），定期检测血液指标（肌钙蛋白、ACTH、皮质醇、甲功全项、睾酮、肝炎全项）、心电图、甲状腺超声等未见异常，末次复查时CT仍未见病变，患者一般情况较前明显改善，PS评分为0分。2 2讨论讨论按解剖位置，胆管癌可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌，近年来，肝内胆管癌的病死率和发病率呈上升趋势，而远端胆管癌的病死率和发病率有所下降3。手术可能是唯一有效的根治手段，术后复发风险较高，术后1年复发率为50%，5年总生存率为30%4。晚期胆管癌患者中位生存时间为 3.9 个月5，化疗是晚期胆管癌的主要治疗手段，有效率较低，三线治疗尚无推荐方案。国内外多个临床试验探索免疫检查点抑制剂在晚期胆管癌中的效果。免疫检查点抑制剂对肿#通信作者（corresponding author），邮箱：hongtao 578ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.5瘤组织中富含CD8+T细胞、程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）高表达、高度微卫星不稳定（microsatel-lite instability-high，MSI-H）和肿瘤突变负荷（tumormutational burden，TMB）高的患者有良好疗效6。单药程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/PD-L1 抑制剂的临床研究显示其具有一定的疗效。KEYNOTE-028 研究入组24 例 MSI-H/错配修复缺陷（deficient mismatch re-pair，dMMR）胆管癌患者，中位随访时间5.7个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为13%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）分别为 1.8个月和 6.2 个月7。KEYNOTE-158 研究入组 104例PD-L1阳性表达胆管癌患者，中位随访时间7.5个月，ORR为5.8%，中位PFS和中位OS分别为2.0个月和 7.4 个月8。Nivolumab 的期临床研究入组 30 例患者，ORR 为 3%，中位 PFS 和中位 OS 分别为 1.4 个月和 5.2 个月9，期临床研究入组 54例患者，ORR 为 22%，疾病控制率（disease controlrate，DCR）为 60%，中位 PFS 和中位 OS 分别为3.77个月和10.33个月10。Durvalumab的期临床研究入组 42 例患者，ORR 为 4.8%，中位 PFS 和中位OS分别为1.5个月和8.1个月11。为增加免疫检查点抑制剂的疗效，众多联合治疗方案正在探索。与免疫治疗联合：Niv-olumab 联合 Ipimumab细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）治疗 MSI-H/dMMR 的晚期胆管癌患者，ORR 为 23%，DCR 为 44%，中位 PFS 和中位 OS 分别为 2.9 个月和 5.7 个月12。与化疗联合：Niv-olumab 单药治疗对比 Nivolumab 联合 GC 方案治疗，单药治疗组的中位 PFS 和中位 OS 分别为 1.4个月和 5.2 个月，联合组的中位 PFS 和中位 OS 分别为 4.2 个月和 15.4 个月9。与靶向治疗联合：Pembrolizumab 与 Ramucirumab（血管内皮生长因子受体 2 抗体）联合的期临床试验入组 24 例患者，1 例部分缓解，9 例稳定，中位 PFS 和中位 OS分别为1.6个月和6.4个月13。Pembrolizumab联合仑伐替尼期临床试验显示 ORR 为 30.8%，中位PFS和中位OS分别为5个月和11个月14。PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胆管癌治疗中初见疗效，2021 年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议伴有 MSI-H/dMMR 以及高 TMB 的患者可以选择Pembrolizumab。特瑞普利单抗在胆管癌、鼻咽癌、食管癌等瘤种中显示出较好的临床疗效15-17。本例患者为肝内胆管腺癌术后 2 年复发，一线应用GC方案，PFS为6个月，二线应用替吉奥，PFS为2个月，化疗有效率及耐受性差，PS评分为2分。三线应用特瑞普利单抗免疫治疗，未出现免疫相关不良反应，患者一般情况明显改善，PS 评分为 0分，体现特瑞普利单抗在晚期胆管癌治疗中有良好的耐受性。患者应用特瑞普利单抗6个月后达到完全缓解，在国外众多临床试验中未见完全缓解病例，现已继续维持治疗10个月仍为完全缓解，展现了一定的临床疗效，为进一步临床研究奠定了基础，未来更多的临床试验结果将为晚期胆管癌的治疗提供更多的选择。参参 考考 文文 献献1 Bergquist A,von Seth E.Epidemiology of cholangiocarci-nomaJ.Best Pract Res Clin Gastroenterol,2015,29(2):221-232.2 管梅,白春梅.胆道系统肿瘤的药物治疗J.协和医学杂志,2020,11(3):325-333.3 Rizvi S,Khan SA,Hallemeier CL,et al.Cholangiocarcino-图图3 3肝内胆管癌患者肝内胆管癌患者20212021年年5 5月月2424日日CTCT检查结果检查结果注：肝左叶区、胃大弯侧未见占位性病变图图1 1肝内胆管癌患者肝内胆管癌患者20202020年年3 3月月5 5日日CTCT检查结果检查结果注：肝左叶区占位，大小约28.00 mm29.08 mm25.00 mm，动脉期显示不清，门脉期边缘呈环形强化，延迟期强化程度较前明显，病变与胃壁关系密切，达黏膜下层，胃大弯侧见一环形强化结节，直径约13.6 mm，强化方式同肝左叶病变，达黏膜下层，考虑复发图图2 2肝内胆管癌患者肝内胆管癌患者20202020年年1111月月9 9日日CTCT检查结果检查结果注：肝左叶区占位性病变，大小约40.00 mm37.21 mm26.00 mm，胃大弯侧占位性病变，直径约19.16 mm579癌症进展2023年3月第21卷第5期ma-evolving concepts and therapeutic strategiesJ.NatRev Clin Oncol,2018,15(2):95-111.4 Barkal AA,Brewer RE,Markovic M,et al.CD24 signal-ling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer im-munotherapyJ.Nature,2019,572(7769):392-396.5 Bertuccio P,Malvezzi M,Carioli G,et al.Reply to:globaltrends in mortality from intrahepatic and extrahepatic chol-angiocarcinomaJ.J Hepatol,2019,71(6):1262-1263.6 Ott PA,Bang YJ,Piha-Paul SA,et al.T-cell-inflamed gene-expression profile,programmed death ligand 1 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