男性特发性低促性腺激素型性腺功能减退症87例临床分析.pdf

中国实用 内科杂志 2 0 0 7年 l 2月 第 2 7卷 第 2 3期 1 8 3 9 男性特发性低促性腺激素型性腺功能 减退症 8 7例 临床 分析 鄢春风，杨 国庆，母义明，窦京涛，陆菊明，刘丽威 o o s 舅 2 1 9 4(2 0 0 7)2 3 t 8 3 9 g o 3 j 【中图分类号】R s ：t 码】A 囊 蠹 【摘要】目的探讨 男性特发性低促性腺激素型性腺功能减退症(i d i o p a t h i c h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m，I H H)临床特点。方法 回顾性分析 1 9 8 5年 5月至 2 0 0 6年 2月解放军总医院收治的 8 7例 男性 I HH患者临床资 料。结果8 7例 I HH患者就诊年龄平均(1 8 8 4)岁，其中2 5例伴有嗅觉减退或消失。8 7例染色体核型为 4 6，X Y。检测甲状腺、肾上腺功能正常，黄体生成素(I H)、卵泡刺激素(F S H)、睾酮(T)基础值低，促性腺激素释 放激素 戈那瑞林(G n R H)或促黄体生成素释放激素(L H RH)兴奋试验 L H峰值较基础值升 高。1 8例 患者 L H 脉冲分泌呈现 多种异常形式，8 6 2(7 5 8 7)I H H患者骨龄落后于实际年龄，头颅 c T或磁共振成像检查排 除下 丘脑一 垂体区占位性器质性病变。结论根据性发育异常患者合并的各种先天异常、病史、体格检查、染色体核型 分析、性激素水平、G n R H或 L H R H兴奋 试验，必要 时行 L H脉 冲分析、骨龄 测定、头颅 C T或磁 共振成像，可进行 I H H的诊断与鉴 别诊 断。【关键词】促性腺激素释放激素；特发性低促性腺激素型性腺功能减退症；诊断；治疗 C l i n i c a l a n a l y s i s o f 8 7 c a s e s o f mal e h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m Y A N C h u n-r e n g，Y A N G G u o q i n g，MU Y i mi n g，e t a 1 D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y，C h i n e s e P G e n&a l H o s p i t a l，B e ij i n g 1 0 0 8 5 3，C h i n a Ab s t r a c t Ob j e c t i v e T o a n a l y s e t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f m a l e h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m Me t h o d s C l i n i c a l d a t a o f 8 7 c a s e s o f m a l e h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m w e r e r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d R e s u l t s Me a n a g e w a s(1 8 8 4)y e a r s o l d，a n d 2 5 p a t i e n t s w e r e d i a g n o s e d a s K al l ma n s y n d r o m e T h e l e v e l o f s e l R l m L H，F S H，a n d T w a s l o w，a n d L H r e s p o n d e d p o o r l y t o Gn RH s t i mu l a t i o n Mo s t p a t i e n t s b o n e a g e wa s d e l a y e d，a n d a l l p a t i e n t s C T o r MRI o f p i t u i t a r y wa s n o r ma 1 Co n c l u s i o n Ac c o r d i n g t o t h e a b o v e c l i n i c a l f e a t u r e s，a n d t e s t o s t e r o n e r e p l a c e me n t o r h C G a n d o r p l u s h MG a r e t h e c h oi c e o f t r e a t me nt Ke ywo r ds Go na d o r e l i n；I d i o pa t hi c hy p o g o n a d o t r o pi c h y p o g o na di s m；Di a g n o s i s；Th e r a p y 男性特发性低促性腺激素型性腺功能减退症(i d i o p a t h i c h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m，I HH)是非单一病因所 致的促性腺激素释放激素(G n R H)缺陷的异质性综合征。促性腺激素缺乏的程度具有不均一眭，由完全无青春期性 成熟到只有青春期延迟不。黄体生成激素(L H)脉冲分 析发现，I H H患者有多种 L H分泌脉冲异常。I HH患者的 临床表现各不相同，伴有嗅觉减退或缺失的患者又称柯曼(K a l l m a n n)综合 征。本病 的患 病率 在男 子约 为 1 1 0 0 0 0，在我国男性生殖内分泌疾病中比例可达4 7 7 5。本研 究回顾性分析了8 7例男性 I HH病例临床资料，以提高对 本病的认识、早期诊断和治疗。作者单位：解放军 总医院内分泌 科，北京 1 0 0 8 5 3(鄢 春风现 工 作于武警内蒙古总队医院；刘 丽威现工作于沈阳军区大连疗养院)通讯作 者：杨国庆，E，ma i l：e n d o c r i n e 3 0 1 1 2 6 c o n 1 资料与方法 1 1 对象1 9 8 5年5月至2 0 0 6年 2月在解放军总医院住 院确诊的男性 I H H患者 8 7例，其 中 K a l l m a n n综合征 2 5 例，占2 8 7 4。首次就诊时年龄 92 9岁，平均(1 8 8 4)岁。其 中 91 2岁 4例(4 6 0)，1 31 6岁 3 0例(3 4 4 8)，1 72 0岁 3 3例(3 7 9 3)，2 12 9岁 2 0例(2 2 9 9)。3 2例曾以性发育不 良短期或间断接受过性激 素、促性腺激素治疗。1 2 方法回顾性分析所有患者诊治过程中性发育及第 二性征发育情况、智力水平、染色体核型、甲状腺功能 三 碘甲腺原氨酸(T s)、甲状腺素(T 4)、游离三碘 甲腺原氨酸(F T )、游离甲状腺素(F T )、促甲状腺激素(T S H)、肾上 腺皮质功能(游离皮质醇)、性腺功能、G n R H或促黄体生成 素释放激素(L H R H)兴奋试验测定的 L H、患者骨龄与实际 维普资讯 http:/ 1 8 4 0 年龄符合率、头颅 C T或磁共振成像检查结果。1 8例患者 知情同意后，每 1 0 ra i n 采m行 2 4 h L H脉冲分析。1 3 统_i 学处理 汁量资料 以均数 怀准筹()表示，计数资料以百分唪表示。使用 S P S S 1 0 0软件包对 G n t t t 或 L H R H必夼试验的 l，基硎“、峰值进行统i j 分析。2 结果 2 1 临床表现8 7例患 诉为 发f 小良或逾青奋期 性不发育，表现小 攀、小 罩丸、l兀精液或少精液 个部患 者体力弱，智力 常 4 0例(4 5 9 8)伴仃先火缺陷，其中 2 5例嗅觉缺失或减退；1 1 倒曾“隐挚”行“隐辈下降阎定 术”(2例为双侧)；1 例闪 二 尖瓣 炎闭不全曾行“二尖瓣修 补术”；1 例双侧后 道屯天性闭锁行“后鼻道霞建术”；1 例腹股沟疝行“修补术”；1 例心吡趟声见下腔静脉于肾 静脉水平下方走行异常，位于版t动脉左侧，诊断下腔静脉 发育异常。8 7例患者均尤阳性家族史。体：8 1 例患肯为 类无睾体形(下部量 上部量，指距 身高)，3例患者体形 偏胖。8 7例患者均皮肤细腻、无洲坝、无喉结、无声音变 粗、无腋 毛、毛缺失或 稀少，3例 出现乳 房增 大。全部 病 例外生殖器均 幼稚型，阴茎牵 乏21 2 C IT I，睾 丸 2 8 mL。9例嗅觉缺失，1 6倒嗅觉减弱(照能问到强烈的刺 激性气味)。2 2 实验 榆杏 2 2 1 垂体前叶功能 甲状腺功能(T F 、l q 、F T 、T S H)、尿游离皮质醇测定正常。性腺 5项枪查：L H 0 O 1 1 1 5 U L(正常值 1 5 09 3 0 U L)，卵泡刺激素(F S H)0 21 5 U I (正 值 1 4l 8 I U )睾酮(T)0 1 2 5 n m o l L(正常值 8 4 2 8 7 n m o L)，雌二醇(E，)均 2 2 6 1 p m o l L(正 常值 3 5 3 1 p m o l L)，泌乳素(P R I )6 21 6 2 g L(正常值 2 1l 7 7 I )。2 2 2 G n R H或 I Jl t R H兴俞 试验 小组 I 基础值 为 0 0 11 3 3 U L，(；n R t t或 I,H R H 必 奋 后，L t t峰 值 在 0 0 98 6 0 U ，峰值较基础值升高2 1 0倍(正常值 5倍 以上)，峰值较琏础值升高 5倩以下行3 O倒，3 4 4 8；5 倍以 _ f 者 5 7例，占 6 5 5 2 仍 术达 带 I Jl 1 水平。8例 L H峰值出现在 1 2 0 ra i n(常值 3 O 6 0 ra i n)。2 2 3 患者 L t t脉冲分析 l 8例 H患者行 I,H脉冲分 析，其中3例无脉冲；1 1例脉冲频率少，为每 2 4 h 31 3个(正常 值：每 2 4 h 1 42 0个)；脉 冲幅度小，为 0 6 0 9 U L(正常值为 0 91 0 9 U I )；2例 以仪问分泌为主；2例夜间无脉冲。2 3 其他枪(1)骨龄测定：7 5例(占 8 6 2)骨龄落 后于实际年龄 l 一7年，骨龄 实际年龄相符合的另外 1 2 例患者均曾接受过 T或人绒毛膜促性腺激素(h C G)治疗(2)头颅 C T或磁共振成像榆：8 7例患肯均未见 卜丘jj商 一 垂体区占位性病变，似有 1 6例(1 8 3 9)币体高度降低，体积减小，其中3例难体柄偏移(3)染色体核型分析：8 7 例患者m淋巴细胞染色体核型均为4 6，X Y。2 4 治疗及预后所有患者均给予雄激素和 h C G治疗，治疗后所有患者体力改善，第二性征得到不同程度的发育。门诊随访，6例成年已婚患者给予雄激素、h C G和人绝经后 促性腺激素(h MC)联合治疗后一年未能使性伴侣受孕。3 讨论 I HH是一种因基因突变导致胚胎期 G n R H神经元未能 完成从嗅板向下 脑迁移的过程，造成下丘腑完全或部分 性丧失合成、分泌 G n R H的能力，致使腺垂体的促性腺激素 细胞失去 L H正常脉冲分泌，促性腺激素缺乏，导致睾丸功 能障碍，而垂体其他功能正常的疾病。部分患者存在颅脑 中线神经管闭合不全，受累结构位于中旁线，嗅球或嗅束发 育不 良，故可出现嗅觉障碍。I HH有明确的遗传异质性，可 通过常染色体显性、隐性或 x连锁方式遗传，x连锁形式 最常见，可呈家族性，但绝大多数为散发。本组资料 8 7例 均为散发病例，无家族史，染色体检杏未见异常。但没有进 步进行 D N A分析，缺乏对 I H H遗传学特点的理解，需在 今后的临床工作中弥补。I H H患者临床表现具有不均一性。在青春期前，如没 有小阴茎、隐睾或其他器官或躯体异常，一般不易被发现，大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医。少数 患者有过青春期启动，但是中途发生停滞，性成熟过程未能 如期完成，这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期 期或 期水平。本组患者平均年龄(1 8 4 4)岁，全部表现为 小阴茎、小睾丸，第二性征缺如，大部分患者表现为类无睾 体型。多因为家人发现阴茎短小和(或)睾丸小就诊。另 外本组病例中有 4 0例合并其他先天性缺陷，如隐睾、二尖 瓣关闭不全、双侧后鼻道先天性闭锁、腹股沟疝、下腔静脉 发育异常，其中有 2 5例合并嗅觉缺如或减退，而诊断为 K a l l m a n综合征。这往往是患者在青春期前就诊而得到早 期明确诊断的原因。一般来说，I H H患者只出现选择性垂 体一 性腺轴系统功能降低。本组所有患者测定的甲状腺激 素、肾上腺皮质功能均正常，虽然没有进一步评价垂体前叶 的储备功能，但由于患者没有相应靶腺功能低下的表现，垂 体影像学检查也无明显占位性病变，因此，认为甲状腺、肾 卜 腺功能均正常。但测定的 L H、F S H和 T均显著低于正 常。本组 G n R H或 L H R Iq兴奋 L H试验显示，L H峰值较基 础值升高21 0倍，其中5 7例 L H峰值较基础值升高 5倍 以上，但其绝对水平仍低于正常成年男子，本组病例无论是 L H峰值还是增加值均未达到潘慧等 定义的切点。垂体前叶的促性腺激素细胞在 G n R H的兴奋下合成和 分泌 L t 和 F S H，因而也是脉 冲分泌方式，理论上每个 G n R H脉冲诱发出一个 L H和 F S H分泌脉冲。性腺在接受 了垂体促性腺激素的脉冲信号(主要是受脉冲幅度的影 响)后，亦以脉冲分泌方式合成和释放性激素，以 T脉冲分 泌为例，在时间上比 L H脉冲出现 的时问延迟约 4 0 rai n。l E 常成年男子具有的 L H脉冲分泌方式是其青春期启动和 常性发育的基础。几乎所有 I H H患者存在内源性 G n R H 维普资讯 http:/ 中国实用 内科杂 志 2 0 0 7年 1 2月 第 2 7卷 第 2 3期 引起 L H脉冲式释放的部分或完全缺失。男性 I H H患者的 L H脉冲分泌异常有下列几种方式：(1)无脉冲分泌，和青 春期前儿童的情况一样。这种分泌方式在 I H H男性患者 中最多见，约占全部病例的7 5。(2)夜问出现脉冲分泌，和青春期启动早期儿童的情况相似。这些患者往往有青春 期启动史，睾丸相对较大，但是以后出现停滞，未能完成青 春期发育过程，因而又称为青春期停滞型。(3)脉 冲幅度 低，这种小脉冲不足以兴奋睾丸的赖迪(L e y d i g)细胞合成 和分泌 T。(4)脉冲频率不足，2 4 h不足 7个脉冲，在脉冲 出现时T的分泌可达 2 1 0 m mo L L，但是随着 L H脉冲的消 失，血清 T逐渐降低，不能维持在正常范围，不能维持生殖 器官和第二性征的发育。本组 1 8例 I H H患者 l H脉 冲分析结果包含了上述各种 L H脉冲异常形式。I H H与高促性腺激素型性腺功能减退症及获得性的低 促性腺激素型性腺功能减退症鉴别较为容易，因为高促性 腺激素型性腺功能减退症患者的 L H和 F S H增高，而获得 性的低促性腺激素型性腺功能减退症患者往往有鞍内或鞍 上器质性病变。但与体质性青春期延迟鉴别比较困难，虽 然文献上曾报告各种试验试 对这两种情况进行鉴别，但 是目前尚无一种鉴别诊断试验能在临床上有效地将它们区 别开来，特别是 1 8岁以下的患者。有作者认 为，促 甲状腺 激素释放激素(T R H)兴奋泌乳素(P R L)试验、3 6 h G n R H 脉冲治疗前后 G n R H兴奋试验、G n R H激动剂兴奋试验、去 氢表雄酮(D H E A)及其硫酸盐(D HE A S)测定的结果在特 发性青春期延迟和 I H H患者之间是有区别的，经统计学处 理差异显著或十分显著。因此，临床上根据临床表现、上述功能试验及影像学检查，大多 I HH能得到早期诊断。性激素替代治疗是 I HH的基本治疗措施。其 目的是 促进第二性征的发育和维持性功能。替代治疗的原则是模 拟正常的青春期过程，正常的青春期一般历时 45年。替 代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合 导致矮身材。约在 1年后增量至成人常规剂量，持续 3 4 年。对于男性 I H H患者可给予 T替代治疗，T替代治疗一 般在 1 31 4岁开始。町供选择的T制剂包括 口服剂、肌 肉注射剂和皮肤贴剂。当患者有生育需求时，再用促性腺 激素或 G n R H脉冲泵 治疗“。本组 患者予雄激 素和 h C G治疗，体力均得到改善，第二性征均得到不同程度的发 育。但本组患者缺乏 长期随访的结果。其治疗效果有待进 一步的观察。1 8 41 参考文献 1 吕文戈，史轶蘩，邓洁英，等 成年男性性功 能减退症 4 0 0例 的 病 因构成 J 生殖医学杂志，1 9 9 6，5(3)：1 3 1 1 3 4 2 潘慧，史轶蘩，邓洁英，等 L H R H兴奋试 验早期鉴别诊 断青少 年的体质性青春发育延迟和男性低促性腺激素性功 能低减 的 价值 J 中华 内分泌代谢杂志，2 0 0 3，1 9(2)：1 1 01 1 4 3 母义明，李江源，李永 峰 特发性 低促性 腺激素 型性腺功 能减 退症状患者 黄体 生成 素 脉 冲分 泌分 析 J 中华 内科 杂志，1 9 9 5，3 4(9)：5 8 75 9 0 4D e l e ma r r e v a i l d e Wa a l HA，O d i n k R J P u l s a t i l e G n R H t r e a t me n t i n b o y s a nd g i r l s w i t h i d i o p a t h i c h y p o g o n a d o t r o p h i c h y p o g o n a d i s m J H u m R e p r o d，1 9 9 3，8(s u p p l 2)：1 8 01 8 3 5B u y u k g e b i z A，O k t u y S T h e r o l e o f T R H s t i mu l a t e d p ml a c t i n r e s p o n s e s i n d i s t i n g u i s h i n g g o n a d o t r o p i n d e f i c i e n c y f r o m c o n s t i t u t i o n a l d e l a y e d p u b e y J J P e d i a t r E n d o c r i n o l，1 9 9 4，7：3 2 5 3 3 0 6S ma l s A G，He mms A R，B o e r s G H，e t a1 P r e d i c t i v e v a l u e o f l u t e i n i z i n g h o r m o n e r e l e a s i n g h o r m o n e(L H R H)b o l u s t e s t i n g b e f o r e a n d a f t e r 3 6一 h o u r p u l s a t i l e L HRH a d mi n i s t r a t i o n i n t h e d i f f e r e n t i a l d i，a g n o s i s(c o n s t i t u t i o n a l d e l a y o f p u b e y a n d ma l e h y p o g o n a d o t r o p i c h y p o g o n a d i s m _ J J C l i n E n d o c fi n o l Me t a b，1 9 9 4，7 8：6 0 26 08 7 Z a mb o n i G，A n t o n l a z z i F，T a t o L U s e o f t h e g o n a d o t r o p i n r e l e a s i n g h o r mo n e a g o n i s t t r i t o r e l i n i n t he dia g n o s i s o f d e l a y e d p u b e y i n b o y s J J P e d i a t r，1 9 9 5，1 2 6：7 5 6 7 5 8 8 C o h e nHN，Wa l l a c e A M，B e a s t al l G H，e t a1 C l i n i c a l v a l u e o f a d r e n a l a n d r o g e n me a s u r e me n t i n t h e d i a g n o s i s o f d e l a y e d p u b e y J L a n c e t，1 9 81，1：6 8 96 9 2 9 Wa n g C，Al e x a n d e r G，B e rma n N，e t a 1 T e s t o s t e r o n e r e p l a c e me n t t h e r a p y i mp r o v e s mo o d i n h y p o g o n a da l me n a c l i n i c al r e s e a r c h c e n t e r s t u d y J J C l i n E n d o c r i n o l Me t a b，1 9 9 6，8 1：3 5 7 8 3 5 8 3 1 0K l i e s e h S，B e h r e HM，N i e s c h l a g E R e c o mb i n a n t h u ma n f o l l i c l e s t i mu l a t i n g h o rm o n e a n d h u ma n e h o fio n i e g o n a d o t rop i n f o r i n d u e t i o n o f s p e rma t o g e n e s l s i n a h y p 0 g 0 n a d 0 t H lp i c m a l e J F e r t i l S t e r i l，1 9 9 5，6 3：1 3 2 61 3 2 8 1 1 K l i e s c h S，B e h r e H M，N i e s c h l a g E Hi g h e ff i c a c y o f g o n a d o o p i n o r p u l s a t i l e g o n a d o t r o p i n-r e l e a s i n g h o rm o n e t r e a t me n t i n h y p o g o-n a d o t r o p i c h y p o g o n a d a l me n J E u r J E n d o e r i n o l，1 9 9 4，1 3 1：3 4 73 5 4 2 0 0 7 0 8 D 9收稿2 o o z 0 9 0 9 修 回本 文编辑 字广 华 中国实用内科杂志)2 0 0 7年第 l 9期国家级继续医学教育试题答案 1 A K h=0 1 0 2 D 2 4 h尿 M蛋 白下降 厌食 周 围神经病 体重下降 维普资讯 http:/