结核病比较免疫学,应对全球结核病挑战的技术关键.pdf

结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t2 0 2 3，V o l.4，No.4261专论结核病比较免疫学,应对全球结核病挑战的技术关键朱国峰1余卫业?2汪源3文刘晓清4高谦5李亮。卢洪洲1【摘要】2 0 13年MVA85A临床实验的失败，标志着全球结核病疫苗和药物研究进人一个全新的历史时代。以结核病比较免疫学竞争为核心的全球结核病防治创新理论研究和新型技术产品研发，是决定未来每个国家在全球结核病防治领域话语权和影响力的关键。这其中的关键，就是能否牢牢把握结核病比较免疫学的核心技术竞争实力，举得起结核病比较免疫学新技术时代的高科技大旗，并籍此抓实结核病临床负担向科研资源转型的机遇，抓实中外传染病防控政策交流关口转型的历史机遇。【关键词】结核；免疫学技术；疾病模型，动物；疫苗；比较免疫学【中图分类号】R52Systematic immunology of tuberculosis,a critical step in the global war against tuberculosis diseaseZhu Guofeng,Yu Weiye,Wang Yuan,Liu Xiaoqing,Gao Qian,Li Liang,Lu Hongzhou.National Clinical ResearchCenter for Infectious Diseases/The Third Peoples Hospital of Shenzhen,Shenzhen 518112,China;2ShenzhenMunicipal Health Economics Association,Shenzhen 518020,China;Department of National Science and TechnologyMajor Project,Ministry of Science and Technology,Beijing 100862,China;*Division of In fectious Diseases,Departmentof Intermal Medicine,State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Disease,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China;Key Laboratory ofMedical Molecular Virology(MOE/NHC/CAMS),School of Basic Medical Science,Shanghai Medical College,FudanUniversity,Shanghai 200032,China;Beijing Chest Hospital,Capital Medical University,Beijing 101149,ChinaCorresponding authors:Zhu Guofeng,Email:;Yu Weiye,Email:;WangYuan,Email:;Liu Xiaoqing,Email:;Gao Qian,Email:qiangao ;Li Liang,Email:;Lu Hongzhou,Email:luhongzhou Abstract A new era of novel vaccine and drug development against tuberculosis disease arrived with thefailed clinical trial of MVA85A published in 2013.The breakthrough of systematic immunology of tuberculosis,which is the most critical challenge in developing novel technologies and products to end tuberculosis,is leading thereconstruction of the feature and position of strength of all countries in the ongoing struggle of global tuberculosiscontrol.【K e y w o r d s】Systematic immunologyTuberculosis;Immunologictechniques;Disease models,animal;Vaccines;开放科学（资源服务）标识码（OSID)的开放科学计划以二维码为入口，提供丰富的线上扩展功能，包括作者对论文背景的语音介绍、该研究的附加说明、与读者的交互问答、拓展学术圈等。读者“扫一扫 此二维码即可获得上述增值服务。doi:10.19983/j.issn.2096-8493.20230073作者单位：1深圳市第三人民医院/国家感染性疾病临床医学研究中心，深圳518 112；2 深圳市卫生经济协会，深圳518 0 2 0；3国家科学技术部重大科技专项司，北京10 0 8 6 2；4中国医学科学院北京协和医学院/北京协和医院内科学系感染内科/疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京10 0 7 30；5复旦大学基础医学院，教育部/卫健委/医科院医学分子病毒学重点实验室，上海2 0 0 0 32；首都医科大学附属北京胸科医院，北京10 1149通信作者：朱国峰，Email：z h u g f 2 0 14 12 6.c o m；余卫业，Email:；汪源，Email:;刘晓清，Email:liuxq ；高谦，Email：q i a n g a o f u d a ；李亮，Email：l i l i a n g 6 9 v i p.s i n a.c o m；卢洪洲，Email:luhongzhoufudan,262以2 0 2 0 年初起横扫全球的新型冠状病毒感染疫情（简称“新冠疫情”)为标志，全球传染病领域的竞争形势发生重大变化。曾经在日常中被逐步轻视，甚至忽略的传染病问题，从“都已经是可防可治”的麻痹认识中，再次被猛烈地强化和突出起来。尤其是在人类生活方式发生全球性重大改变的情况下（人口城镇化集中，交通方式多样和便捷，大规模的人口流动），在人类与自然界其他微生物接触机会越来越频繁的情况下，如何有效应对从未面对过的感染性疾病的发生和可能的新型传染病问题和危机，已经成为今后全球传染病领域技术话语权、经济收益权和政治影响力竞争的核心。一、全球传染病领域形势变化的3个特点当前全球传染病领域形势的变化主要表现为以下3个特点：第一，是否具有决定这个领域未来技术地位和能力的高科技竞争实力，即有没有全球领先的科研技术实力，能不能落实这样的技术实力，所谓的科研实力在全球竞争格局中究竟是强或不强；第二，是否能够把传染性疾病负担问题转变成发展助力，即疾病负担是临床需要面对的实际问题，这样的问题是否能够成为新技术和产品科学验证的有效资源，而不再是一种纯粹的健康和经济负担；第三，本国的产品技术实力和公共卫生临床经验在这个领域中的实际影响力大小，即这样的影响力是存在于本地、本省、本国或是全球，其对全球这个问题的解决贡献表现形式是什么？在全球结核病防治领域科研的国家实力的竞争中，如何落实以上3个特点就聚焦在对以下3个具体问题的竞争中：第一，能不能高举领域核心竞争的结核病比较免疫学高科技大旗，引领全球结核病防治创新理论、创新疫苗、创新药物的研究和临床前动物实验评价；第二，能不能进行具有国际标准水平的新药物和新疫苗的临床试验评价；第三，能不能将本国的结核病防治经验和意见转变为全球结核病防治领域的标准和指导意见。这就是全球结核病领域科技创新竞争中所谓“一举两占”的策略和形势。二、结核病领域“一举两占”策略的具体含义(一)什么是“一举”结核病领域面临的最迫切和关键的问题，就是怎样才能对结核病的免疫调控机理具有更加深刻的科学理解和认识，如何才能获得真正有效的疫苗和药物。以结核分枝杆菌全基因组测序工作完成为节点，代表着结核病领域研究前一个时代巅峰式的成就，同时也代表着一个必须站在现代分子遗传学成结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t2 0 2 3，V o l.4，No.4就基础上需要的全新理论、技术和方法新时代的到来。自2 1世纪以来，以Ag85A候选疫苗临床试验、免疫原计算机预测、大规模临床患者基因组测序、病理组织功能细胞单细胞测序等为代表的工作，在已经规模化成熟的技术群支撑下进行了很多的尝试和研究。实践证明，在基本技术逻辑、思想和体系没有本质突破之前，结核病免疫学领域的研究，以及随之而来的结核病新疫苗研发、新药物研发、新诊断技术的研发，都会陷入到既有仪器和技术功能简单穷举的盲目循环状态，难以产生对这个领域有更大更深影响力的科技成果和能力。影响和即将决定结核病研究领域科学突破的具体方向和时机在哪里？这个历史性突破的方向就是以结核分枝杆菌基因敲除突变体文库、结核病系统动物模型（小鼠、豚鼠、猴子）、结核病系统免疫原筛选验证等3个核心技术为基础工具的结核病比较免疫学研究2 。随着约40 0 0 个结核分枝杆菌基因敲除突变体（突变体文库)在感染宿主中对宿主免疫系统调控研究的进行，结核分枝杆菌与宿主互作所能够诠释的自然界遗传体系互动关系的原则和规律，即结核病发生发展的科学原理，也将深入到一个全新的境界和高度。在结核病比较免疫学领域的能力、水平和贡献，这将决定一个国家在未来结核病领域创新研究的能力和水平，将决定一个国家在新型疫苗和药物研究中的实力和地位，将决定一个国家在世界未来结核病防治领域中的贡献和话语权。所以，“一举”就是高举结核病比较免疫学新技术时代的高科技大旗，用技术的绝对实力，实现在全球结核病免疫学领域科技创新研究的领先和突破，在结核病比较免疫学形成、发展、壮大、成熟的过程中，成为理论、技术、产品创新最大的贡献者、支撑者和引领者。结核病比较免疫学的竞争，就是决定今后结核病防治研究工作在未来全球技术体系中价值和成就的基础和关键。(二)什么是“两占”第一，占结核病临床负担向科研资源转型机遇之机。作为全球结核病高负担国家，中国每年新发现结核病患者接近90 万例3，在国家卫生社会资源支撑能力和患者意愿普及提高的情况下，这样可控可管理的患者对于开展结核病疫苗和药物评价的临床评价试验就是非常重要的基本资源。依托我国体系完善、覆盖全面的结核病临床和公共卫生管理体系，在仍然存在大量结核病患者和潜伏感染者的实际情况下，培养熟练遵循国际标准疫苗和药物临床结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t 2 0 2 3，V o l.4，No.4试验人员，加快形成具有国际水平的结核病疫苗和药物临床试验能力的科研资源。第二，占中外传染病防控政策的交流关口转型之机。在新冠疫情持续变化发展的形势下，原本并不显著的一系列技术能力需求和政策管理的全球性协调机制，逐渐呈现出函待提高、改进和完善的特点。作为逐步成为全球新型经济发展动力引擎的中国，在解决既往历史重大传染病负担的问题上仍然有很多的工作要做，同时也会承受新发传染病临床和公共卫生防治工作的巨大压力。如何在全球传染病领域技术、经济、政治交互转型的过程中，充分发挥我国情况类型丰富、政策开放灵活、适应性强的区域性实践经验的特点，在解决各种类型结核病防治问题的过程中，加快形成新的促进国内国际结核病防控能力和经验交流的管理形式及机制。三、结核病比较免疫学之举（一）全面深入的科技创新在对结核分枝杆菌基因敲除突变体文库、结核病系统动物模型（小鼠、豚鼠、猴子）、结核病系统免疫原筛选验证3个核心技术的应用组合普遍没有深入理解和认识的情况下，很多人刚刚听到或看到这样的技术，很难对其应用和产出发展的能力及潜力真正理解。这样3个或许是曾经听到、看到、甚至是和他人热烈讨论过的寻常技术，为什么会具有决定未来理论、技术、产业、文明升级发展的神奇作用？在对重大技术和理论创造过程的介绍中，人们往往都习惯性地从感官、心理、文字记录上给这样的创造营造出一种“神光天造”的必然。以至于在科技历史的认识和学习中，后来者总是会从事件发生时有限的历史描述（很多已经是缺乏准确性的感性描述)中，慕选出与事实和技术逻辑关联并不强大，但情感逻辑却很强大并具有一定冲击力的文学叙述。而在外围渐行渐远的人士的头脑中，则会进一步模糊真实的历史细节，得出具有更加广泛社会共同喜爱的对“天才”的崇拜思想。重温聚合酶链式反应(PCR)这个伟大技术发明的历史4。我们首先可以提出两个问题：PCR技术的核心内容是什么？为什么这个技术的发明者KaryMullis籍此获得了19 9 3年的诺贝尔化学奖？从社会构成的技术远端来讲，经历了新冠疫情的人们都已经熟悉核酸检测/DNA检测，但绝大多数的人仍然不会知道这个检测是通过PCR技术来进行的；跳进生物和医学研究的领域，在每天熟练进行DNA扩增的技术人员中，能够解释清楚第2 个问题263的人实际上也是非常有限的。这个技术的伟大之处，就在于其将分子生物学（遗传学、生物化学、免疫学、医学、检验学)技术和操作由曾经局限在全球几个顶级实验室中的学术贵族行为，变成了所有人都可以有能力有机会开展的日常行为，这是现代分子生物学领域突飞猛进的最重要的工具技术基础。再回答第1个问题,PCR技术是由3个内容（认识和技术)构成的：（1)加热能使DNA双链分离；（2)高浓度单链DNA短片段可以快速结合到分离成单链的DNA模板上；（3)DNA聚合酶能够将脱氧核苷酸以单链DNA为模板将短片段DNA（引物）延伸合成配对的DNA，复制形成新的双链DNA拷贝。这样的3个认识，在PCR技术被发明之前已经是分子生物学和生物化学领域中被广泛学习和普及的知识，正是这样3个当时已经并不特别令人惊艳的普通认识和技术，却集结在一起成为改变分子生物学发展的革命性技术。支撑结核病比较免疫学研究的3个基本核心技术，就其本质而言都是已经成熟或接近成熟的领域必需的技术，在结核分枝杆菌基因敲除突变体文库构建技术上，目前需要继续补足的是生长必需基因的突变体构建技术；在结核病系列动物模型中，小鼠模型已经完全成熟，豚鼠模型受免疫试剂开发限制仍然有待完善，猴子模型则是在免疫试剂和分析研发技术中仍有较大发展空间；在免疫原通量筛选和验证技术上，已经普及和验证了干扰素斑点实验（T细胞免疫原)和蛋白质芯片（B细胞免疫原）两个初期代表性技术，结合已经升级发展的新评价分析技术，总体上已经能够支撑目前领域发展的需要。当这样3个核心和基础的技术结合在一起使用的时候，原本难以逾越的结核病免疫调控机理研究技术的壁垒和鸿沟就被辟出了通行的道路，结核病免疫机理研究将成为前所未有的丰富数据积蓄的重大科学认识领域。从基本实验形式上，每一个基因敲除结核分枝杆菌突变体在感染3种宿主（小鼠、豚鼠和猴子)时，其对每种宿主免疫反应（首先是获得性免疫反应谱，包括T细胞和B细胞，宏观状态的）的调控变化是什么，这些变化对应的免疫调控变化分子机理是什么，不同宿主生物类型发生的适应性变化（或不同的免疫保护和免疫调控机制）是什么，等等。这些以往只能是凭空猜测的可能性以及一些基于数据的缥缈幻想，这个时候就会成为简单而必然的现实科学数据。结核病比较免疫学，本质上是人类对于结核分264枝杆菌感染宿主的生物免疫机理研究进入实验大数据时代的开端。在表面畏惧“40 0 0 个突变体构建”和“三种海量动物实验”的“工作量巨大，难以完成”这样非专业体力劳动的认识下，绝大多数的研究人员仅仅是因为畏惧庞大的工作量而远远避开这项工作。然而当一个人的目光既能着眼于这个领域的未来伟大成就，又能认识到自已兴趣和世界水平技术支撑工作的个人能力价值时，由众多有追求、有兴趣、有努力、有进步的研究个体组成的领域中世界领先水平的科研群体，就会自然将这个对于个人而言是庞大而难以完成的目标，分割成不同成就和努力焦点的众多的局部，这个领域的突破和发展也就在同一个标准而且有丰富收获的过程中自然而然地实现了。因此，结核病比较免疫学的全面深入，既是指其研究内容和方向的全面深入，也是指参与这个过程的科研工作者认识和能力的全面深入，还是指其产出的价值、范围和影响的全面深入。这将是一个宏大的历史性的科技工程，是将要由全球众多科研工作者参与和创造成就的伟大领域，更将是一个人类感染免疫科学研究实现新的历史性突破并达到一个新的维度时代发展的必然的爆发点。(二)形成技术代差自1998 年结核分枝杆菌全基因组测序完成51和结核分枝杆菌基因敲除技术发明6 ,结核病领域的基础研究就由传统微生物研究全面进入到分子遗传学研究的时代。我国前期结核病领域的基础研究，总体上是在分子检测技术的基础上进行的，从21世纪初只能对临床数据进行统计和分析，发展到对临床菌株进行基因分型和DNA片段测序，再发展到现在对临床菌株进行全基因组规模的测序分型，核心内容是围绕临床细菌样本的DNA序列和突变检测的观察性工作，即处于分子观察和统计分析阶段。而经典分子遗传学研究的技术和实践，受技术能力和实验设施条件的限制，在全世界发展中国家基本上是没有什么存在和发展的。以至于领域中以为DNA测序和PCR扩增的研究就是“最先进的分子生物学研究”的观念，在发展中国家的结核病研究领域中仍然是居于主导性的认识和坚持。受限于结核分枝杆菌动物实验操作需要生物安全三级设施条件要求的限制，我国结核病研究在结核分枝杆菌-宿主互作免疫机制方面基本处于空白状态，即便偶然几项结核病动物实验，也是缺乏系统和普遍重复的孤例尝试。结核病防治领域能力提高结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t2 0 2 3，V o l.4，No.4的核心是新型防治理论和技术创新研究，在理论和技术创新研究必需的结核病动物模型实验无法系统开展的情况下，试图做出一个能够领先世界或者达到世界先进水平的结核病创新研究，都是缺乏觉悟和前途的幻想。在这样前所未有的问题和形势面前，即结核病问题在西方发达国家中已经不再是本阶段必须优先重视的公众健康问题、Ag85A的失败7 已经燃尽重要卫生基金组织的经济热情、结核病复杂免疫机理研究必然要面对的复杂科学和技术问题，结核病比较免疫学研究已成为以中国为代表的全球传染病免疫机理研究力量发展转变的一个重大的历史机遇。其中，结核分枝杆菌基因敲除突变体文库技术、结核病系列动物（小鼠、豚鼠、猴)模型技术、免疫原通量筛选和验证技术，这3项基本支撑结核病比较免疫学数据框架的技术，既是目前全球结核病研究领域真正的最先进的分子生物学技术，也是今后进一步研究和认识结核病免疫机理必须使用和完成的技术。完成了结核分枝杆菌基因敲除突变体文库构建，在全球包括中国在内的非发达国家中，也就形成了具有技术代差的领先发展优势。具有了结核病小鼠系统分析实验能力，也就是能够系统开展小鼠结核病免疫机理研究后，就具备了目前国际水平的结核病研究水平和能力；当具备了豚鼠结核病系统分析实验能力后，这样的研究能力和水平就基本处于世界领先水平的高度和阶段了；当具备了猴子结核病系统分析实验能力后，这个时候的基本技术操作能力，就已经是全面领先世界水平的高度和阶段了。随着3种宿主动物（小鼠、豚鼠、猴)结核病系统免疫学研究数据的积累和丰富（初步形成10 0 个突变体的动物实验数据库），结核病比较免疫学的结构框架就可以让所有的人能够看清并彻底激动起来。“领先一步，开拓未来”,在这样的阶段和认识支撑下，将没有任何人还能够拒绝成为这个领域中极有可能实现重大发现和突破开拓者的荣誉诱惑。从学科发展过程上看，能够引领本领域发展成就的主要是以下几个阶段：第一，完成突变体文库构建（形成代差，即世界先进水平，包括中国在内的发展中国家）；第二，实现日常小鼠动物模型研究（形成代差，即成为世界先进水平国家的一员，所谓的全球第一梯队)；第三，进一步实现日常豚鼠动物模型研究（全球性代差，即成为世界领先水平的国家，这个领先是第一梯队内的质变形式的绝对领先)；第四，结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t 2 0 2 3，V o l.4，No.4继续实现日常猴子模型研究（绝对代差，即成为引领全球领域发展的最高水平）；第五，合并3个物种的结核病免疫机理数据（10 0 个突变体的实验数据），形成结核病比较免疫学的数据体系，这将是开创并实现人类结核病免疫学机理研究全新时代的重大成就。就难易度而言，第一个阶段相对难度较小，其中必需解决的问题有两个，一个是生长必需基因敲除突变体构建技术；另一个是工作量巨大的40 0 0 个突变体构建。如果平均每天制备2 0 个突变体，通过团队攻关和集成组织的实施方式，用1年左右的时间即可将其完成。一旦具备了这个完整的突变体文库，也就自然迈入世界先进水平国家行列。第二个阶段的工作在其后各个阶段中，难度也是相对较小的，因为小鼠相关研究的基础条件、技术、试剂、方法、设施等都已经成熟，分析研究的产出和速度限制因素相对较少。第三个阶段较前两者的难度明显增大，主要的原因是相关研究的技术、试剂、方法等仍然存在较大缺陷，也就是在研究工具方面有很多地方需要完善和成熟。第四个阶段的难度相对更大，其中在国内主要是生物安全三级动物实验（P3)设施环境缺乏，需要补足和完善的内容较多；另外一个问题同样是研究工具不足，需要进一步研究开发和完善。第五个阶段的工作则是依赖前面4个阶段工作进行过程中建立起来的实验大数据体系，这里的核心在于规模化的系统动物模型实验标准数据和临床患者材料验证数据累积，以及支撑这些数据进行规模化深度分析的新型数据软件和硬件技术。在以上各个不同的阶段中，都存在需要细化和极致化的新型技术和研究实践，这些内容与正在进行的其他学科创新研究竞争是交织在一起的。（三）创新技术和产品伴随着结核病比较免疫学研究的深入和发展，将要产生一系列的支撑性的标准技术和工具，这是这个学术领域发展繁荣的特点，也是这个领域突破发展的现实需要。因为对于个体的时间、能力、资源、兴趣而言，如此重要且庞大领域的研究，需要全球众多科研工作者的深度参与和推动，也正因为如此，结核病比较免疫学研究技术和工具的标准化就是所有不同实验数据能够相互可比互信的一个非常关键的核心因素。这里的创新产品包括3个大类的内容：第一个是基础标准化的技术产品，指开展结核病比较免疫学研究所需的各种技术和工具；第二个是在这个学265科建立发展过程中产生的新型的疫苗、药物和诊断技术产品；第三个是在比较免疫大数据体系下，新型的科研和临床应用技术、工具和产品。首先是结核分枝杆菌基因敲除突变体文库，这是进行所有免疫机理研究必然使用的技术工具。突变体构建需要特定技术和生物安全环境，此工作需要有相应的条件支撑才能够进行，尤其是为保证这个文库如期完成并推动整个领域研究工作的开展，由专业人员和机构(结核病比较免疫学中心)从事这项工作也就成为最现实和最理想的方式和选择。这是结核病比较免疫学研究的第一个创新工具和产品。另一个是3种动物模型。进行这样的免疫学研究，从法规要求和安全保障上讲，都是需要生物安全三级设施环境的。这个环境本身涉及的技术、人员、管理和研究，在中国结核病领域仍然属于新的需要标准化普及使用的设施能力保障。不同国家、单位和不同研究水平的人员，如何将动物实验的标准统一起来，如何保证一切操作都是以同一个国际标准进行，表面上看是一个设施和条件的问题，实际上则是本领域国际标准和新技术使用的保障问题。再一个是免疫原通量筛选，这是需要借助蛋白质和免疫领域标准技术的问题。例如蛋白质表达文库，这既是用于构建蛋白质芯片的物质，也是构建细胞芯片的原料8-9；-干扰素释放试验要用到的试剂和方法，实际上是科研和临床共用的产品和方法10-1。在技术力量具备的情况下，需要制备蛋白质芯片、斑点检测试剂盒、ELISA试剂盒，以及相关的细胞培养和光学测试仪器等。结核病比较免疫学，就是借助一切先进技术的发展，通过这三大类先进的基础技术产品的应用，产生与以往简单维度和方式不同的丰富数据，具有了用基因敲除突变的致病菌研究分析不同遗传构成宿主免疫反应的能力和机会。这些先进的基础技术和产品，是要通过共性标准的物质产品或技术服务产品的方式，成为被广泛应用的市场化的研究工具。四、结核病临床负担向资源转型机遇之占（一）综合资源利用国家政策资源。在根本技术实力缺乏显著领先的情况下，能否获得优先发展资源和机会，往往是能否在这个领域成为区域性领先者的重要条件。以往全球发展中国家在结核病创新疫苗和药物研究全面缺乏国际竞争力的被动局面，在当前全球政治、经济、科技、人文发展形势下，已经到了必须也必然要266发生改变的时候。在能够掌握领域竞争必需技术能力的情况下，在结核病仍然是当前影响严重的临床和公共卫生问题的情况下，在可以成为一个基于国内现实并影响世界的技术、实践和政策领先的发展领域，站在国家现实社会需求和技术发展的优势前端，在解决结核病实际问题的过程中认识机会、善用机会、把握机会。从政策和资源的角度上对历史加以坚持和继承是正确的，从技术和方向的角度上则是需要开怀抱接受、应用和创造新型的科学理论和方法。行业历史资源。这是一个全球性视点的认识。结核病作为全球发展中国家仍然必须面对的严重卫生健康问题，解决和对解决这个问题的支持，是全球各个国家政府都要考虑和面对的现实问题。理想情况下，由中国创新研究得来的新型疫苗和药物研发产生新的疫苗和药物，是在中国国家实力日益增强，世界发达国家对结核病问题放松轻视的间歇阶段，从这个具有全球性影响效果和价值的领域争取领先和突破，不仅是可能的，而且是一定能够发生的。作为具有充分临床患者样本的国家，具有进行这个领域新型药物和疫苗临床试验评价的天然优势和机会。虽然患者众多而且长期处于众多研究所表明的根本问题是我国仍然缺乏有决定性作用的科学手段和进展，但同时也成为我国为解决这个问题提供实验现场贡献的机会。地方发展资源。在特别需要戴帽进步的习惯和形式下，原本在国内具有相对领先优势的几家单位，由于缺乏推动和引领结核病领域新型疫苗和药物发展的能力和动力，特别是持久的技术麻木，导致其逐渐失去了国内领先多年的行业历史机会。如何跨越单纯领域防控的区域横向比较，如何跨越单纯的地域纵向比较？在国内普遍缺乏技术创新能力和基础的情况下，积极推动技术、经济、产业、文化、格局的进步和发展，更多地引导、融合、产生宝贵的进步发展资源和机会，在普遍追求具有世界水平临床科学研究的现实环境中，这种领先优势可以演化成国内临床医学研究领域率先提高的可能，同时也具备向更加进步和提高的境界发展的可能。正是在这样的综合优势支撑下，开展结核病临床药物和疫苗评价服务，成为依靠领域疫情条件和临床患者资源的一个重要契机，也就是在领域自身根本科研创新能力不需要发生改变的情况下，成为本领域全球范围内的重要参与者和影响者。简单地讲，就是依据国际临床评价的执行原则，将中国结核结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t2 0 2 3，V o l.4，No.4病现场培养成可以进行国际化标准要求的临床试验基地。在中国从未进行结核病新型原研药物和疫苗评价的情况下，什么时候能够支撑一个全球化国际标准的结核病新型原研药物和疫苗的临床评价，就是这个资源价值升级的时刻。（二）临床评价试验的标准习惯中国结核病领域的资源能力，在不能支撑国际化原研药物临床评价试验之前，姑且不论其科研创新能力的存在与否，仅就是否可以实现或支撑全链条药物和疫苗研发的能力来讲，也是条块俱缺的事实存在。集中在国际标准的临床试验上，将原来只能对在中国重复国外已经完成评价的上市药物进行评价的能力，改变为可以首先进行原创研究药物的第一批次国际标准的评价试验，也就获得了国内其他医疗单位或机构一时不能具备的发展机遇。产品认识。原研药物的临床评价试验，是一个参与新型产品日后临床使用标准的优化制定过程，这是中国结核病领域从来都不具备的一种能力。以往在我国进行的上市药物市场重复评价，或是修饰药物仿制性的比较评价，对于真正全新产品的标准形成和特性要求，包括方法上的逻辑与考虑，都是缺乏经验和成熟认识的。通过进行国际标准和水平的原创研究产品临床试验，为破除这种“从不具备”或“从未学过”的状态提供了很好的发展成熟机会，也就是对于真实世界成熟药物和疫苗产品的成熟评价产生了直观的理解和认知，而不再是停留在远观猜测的神秘和卑微中了。技术现形。原研药物和疫苗的临床试验，其本身不是一个技术或产品的创造过程，而是一个技术或产品创造过程中的验证环节。这个环节中的数据方式，需要遵循的是国际成熟的药物和疫苗评价标准和逻辑，在这一点上，没有必要一定要毫无依据地排斥国外成熟的经验和体系。拿来主义，在这里既是完全正确的，也是完全必须的，因为这本身就是人类知识传播发展的一个经典学习过程。当符合国际既成标准的逻辑和数据积累起来之后，对于这种逻辑和数据内涵的分析和认识，就是创新药物和疫苗发展产业过程中一段“特殊工艺性”能力的获得和理解，而这样切实的认识和理解，就是破除对原研药物和疫苗神秘和畏惧心理的根本方法。能够切实做到的，才是真正学到和掌握的。标准优选。在针对必然的已经成型或定性（基本定性）的测定试验中，实现对技术和产品（预成技术和产品）的可靠的性能评价，是原研产品临床试验结核与肺部疾病杂志2 0 2 3年8 月第4卷第4期JTubercLungDis，A u g u s t 2 0 2 3，V o l.4，No.4的根本目的。在这个过程中，由于是从临床前可能性价值向市场实用价值的跨越评价，需要真正定义和实现具体临床技术参数的范围和内容。对于一般传统仿制产品的临床试验评价，由于其全部技术参数已经被原研产品定义，因此这类临床试验在根本意义上讲是评价与以往成功试验的参数符合度，不具备定义产品价值评价数值标准的意义。在结核病比较免疫学发展的过程中，将要产生系列的候选创新疫苗和药物产品，对这些全新的技术产品必然需要进行大量的临床试验评价，也就是会进行多种可能的创新产品临床标准的建立和优化。这样的能力和实践，才是具有国际水平临床试验支撑能力的根本标志。而仅限于对既有产品和参数的异地（异国)临床试验的评价，则是纯粹的市场和法规模拟行为，不存在本质上的科技研发和产品创新内容。在中国结核病临床可控患者资源依然丰富的情况下，在结核病比较免疫学突破发展的技术支撑下，将中国可用临床结核病患者负担转变为技术评价资源，进行我国领先的原研产品的临床试验研究，是这个阶段中国结核病临床试验水平升级发展的重要机会。（三）产品技术向临床市场的转化高水平临床研究机构（clinical research organi-zation,CRO)工作。在复合的临床试验过程中，本阶段临床产品评价试验的类型主要有两个：一个是对国外上市产品在中国实施的临床评价试验；另一个是对中国原研产品实施的临床评价试验。在国内进行的仿制和成熟疫苗药物的临床试验中，在规则和标准要求上进行符合国际通用原则的稳定操作，是国内结核病临床试验必不可少的重要环节，其意义主要是将国际成熟的临床试验方式以稳定实施的技术和管理方式落实到参与执行的临床试验工作人员和单位，这个工作是国内临床机构熟悉和获得国际标准临床试验评价能力最现实和最直接的方式。对于中国原研产品实施的临床评价，是要将国际标准水平的评价同时放在国内国外开展临床试验，在大范围和预期价值意义上讲，这将是属于全球范围临床试验评价的中国等标试验。临床向科研的衔接。作为产品最终的应用场所，临床自身的实践主要是将已经得到评价认可的技术和产品用在日常的医疗需要过程中。从事实价值的角度来讲，这个过程是对已经认识到的方式方法价值过程的坚持，同时也是在这个价值过程中挖267掘和发现新需求的过程。而临床试验，则是对新的可能的临床技术产品进行验证的过程，是一个完整产品研发并最终落实过程中的一个末端环节。在这个环节上，其创新性和可变性都是不存在的，根本也是唯一的核心原则是在当前人类已经规范和认可的执行标准下，严格地进行操作执行，从而获得值得评价和可信的数据结果。研究向技术的衔接。在临床试验这个交接口处，通过临床试验的结果数据，将会向产品技术的研究者提供重要的预期和非预期结果证据。当核心功能和数据符合预期结果时，这样的技术和产品就成为了新的可临床使用的技术和产品；当核心功能和数据不符合预期结果时，这个技术和产品的临床数据表现出同临床前实验数据的差异，也就是再一次向产品技术的原创者提出了需要进一步研究解决的科学和技术问题。鉴于临床前动物实验和临床试验中物种差异的存在，人类对于不同宿主物种免疫调控机理异同的认识仍然有限，这样的问题和现象将会长期存在于各种新型疫苗和药物产品研发的实践中。产品向市场的衔接。在通过临床试验评价之前，通过前期基础理论研究、体外细胞学技术分析研究、动物实验研究和临床前动物实验评价所得到的各阶段结论，都是一种在“很可能可以用于人”的技术阶段结论。只有真正通过了临床试验研究证实的技术和实物，才能成为可以临床使用的产品。临床试验前的各个阶段能够用于证明各种可观察现象的技术和手段，虽然并非临床中的产品和技术，但却可以是科学研究中的产品和技术。事实上，能够通过临床试验获得临床市场使用价值的产品是少数的，而多数的技术和产品则是被用在对特定现象研究的科学领域，也就是科研市场的技术和产品。五、中外结核病防控政策交流关口之占在全球防疫控制工作相互连带的客观现实下，从技术使用的实践和经验角度讲，所有国家和地区的工作人员都是有资格和机会来讲解自已的经验和水平的。但是从技术和产品生成以及推广应用的具体过程来讲，单纯的作为成熟技术应用场所的国家和地区，除了可以成为固定或标准经验规范实践的证明和宣讲者外，是不能独立或领先成为技术或产品的代表和创造者的。这就是说，一切技术和产品应用经验的领先和推广，必然是技术和产品创造者的先天责任和优势。纯粹的产品和技术使用者，唯一有能力做好的就是把产品和技术按照要求使用好。所谓文化和技术的自信，是需要领先世界和领268域的科技创造力来支撑和落实的。在全球已经形成的传染病控制技术和产品的框架结构中，脱离全球技术方式的“独立”方式是没有存在价值和积极影响力的。作为一个发展中国家，当其全部技术和产品都是从发达国家舶来的时候，即便从进行大规模甚至超大规模应用实践的国家反向进行的经验和技术宣讲回输，都是对发达国家早期建立标准和要求的证明和推崇。在这样的事实情况下，文化和技术的自信只属于创造这些技术和产品的发达国家，而绝对不能也不会属于只是使用和受益的发展中国家。理解了这个问题，才能正确理解和端正我们自已的地位态度，才能够知道我们在世界格局中的利益、价值和地位，才能够真正理解中外结核病防控政策交流关口之占这个命题。在形成中国本体的技术和产品创造优势后，相应的临床试验能力和防控政策交流的态度、水平和认识，也就到了必然需要发生转变的时刻，我们需要向国外推广什么，需要从国外吸纳什么，如何定位自已的利益角色，如何展现自己的利益角色等，体现在对内对外的需求和原则上，也就具有了不同以往任何时候的根本性的改变。(一)一呼成新风中国意见。这样的时候，基于全球领先地位和优先水平的中国结核病防治领域的实践以及从这些实践中得来的经验，就要以成熟经验和规范的形式向全世界进行推广和应用了。在这样的时候，基于中国实践形成的中国意见，也就成为需要全球加以借鉴、学习和推广的标准规范。中国经验。以往在中国的实践，是对国外形成的经验和规范的再实践或异地重复。由于实践和经验是对他人实践和经验的再应用，所以这样的经验本质上是后进在原有水平上的提高和汇报，不具备对领域认识和能力的启蒙和改变性质，因此也就不是