基于随机森林算法建立甲状腺功能减退患病风险预测模型.pdf

目的 基于随机森林方法构建甲状腺功能减退（简称甲减）患病风险预测模型。方法 从MIMIC-IV数据库纳入5735名甲减患者为病例组，4803名非甲减患者为对照组，基于随机森林模型进行建模。同时利用逻辑回归、贝叶斯正则化神经网络、XGBoost作为比较模型。最后用准确率、F1分数、精确率、召回率、特异性以及AUC值评价四个机器学习模型性能。结果 随机森林模型准确率为0.85，F1分数为0.84，精确率为0.84，召回率为0.84，特异性为0.86，AUC值为0.91。在该模型中，促甲状腺激素、年龄、绝对淋巴细胞计数、血液中红细胞数、中性白细胞、性别、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、嗜酸性粒细胞绝对计数、尿素氮为甲减患者诊断重要性排前10的指标。结论 采用随机森林方法构建的甲减患病预测模型为甲减的早期诊断有潜在应用价值。【关键词】甲状腺功能减退症；随机森林；预测模型；MIMIC-IV数据库DOI：10.3969/j.issn.1000-8535.2023.07.003EstablishingahypothyroidismriskpredictionmodelbasedonrandomforestalgorithmYANGZhengxia1，WANGHeyong1，HEShiqi2，LIUCheng3，WANGTiangyi4，ZHANGShenghui3，MAOXiaojian51 Department of Electronic Business，South China University of Technology，Guangzhou 510006，China 2 Guangzhou Huayin Medical Laboratory Center Co.，Ltd.，Guangzhou 510670，China 3 Department of Cardiology，Guangzhou First Peoples Hospital，South China University of Technology，Guangzhou 510180，China 4 Guangzhou Medical University，Guangzhou 510660，China 5 Guangzhou Women and Childrens Medical Center Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510623，China 【Abstract】Objective ToconstructariskpredictionmodelforhypothyroidismbasedontherandomforestmodelMethods Atotalof5735hypothyroidismpatientswereincludedfromtheMIMIC-IVdatabaseasthecasegroup，and4803non-hypothyroidismpatientswereincludedasthecontrolgroupRandomforestmodelswereconstructedforbothgroups，andlogisticregression，Bayesianregularizedneuralnetwork，andXGBoostwereusedascomparativemodelsTheperformanceofthefourmachinelearningmodelswasevaluatedusingaccuracy，F1score，precision，recall，specificity，andAUCvalueResults Therandomforestmodelhadanaccuracyof0.85，anF1scoreof0.84，aprecisionof0.84，arecallof0.84，aspecificityof0.86，andanAUCvalueof0.91Inthismodel，thyroid-stimulatinghormone，age，absolutelymphocytecount，redbloodcellcountinblood，neutrophil，gender，alkalinephosphatase，aspartateaminotransferase，absoluteeosinophilcount，andbloodureanitrogenwerethetop10indicatorsfordiagnosinghypothyroidismpatientsConclusions Thehypothyroidismdiseasepredictionmodelconstructedusingtherandomforestmethodhaspotentialapplicationvaluefortheearlydiagnosisofhypothyroidism【Keywords】hypothyroidism；randomforest；predictivemodel；MIMIC-IVdatabase通信作者：毛晓健，E-mail：甲状腺功能减退（简称甲减）是因甲状腺激素产生不足或甲状腺激素的作用减弱而引起的全身性低代谢综合征1，现已经成为我国较重大公共卫生问题之一。甲减临床表现有疲劳、嗜睡、怕冷、体质量增加、便秘、声音变化和皮肤干燥等。甲减相关临床表现具有隐匿性较强的特点，广州医药23年07期.indd 162023/8/10 17:05:56http:/17且因年龄和性别等因素而异2。随着年龄增加，血清促甲状腺激素逐渐升高，甲减发病率也呈上升趋势，且女性显著高于男性3。甲减可致心血管、呼吸、消化以及神经等系统功能受损，特别是心血管系统。甲减患者往往合并高胆固醇血症、动脉硬化、高血压、冠心病、心房颤动等异常，显著增加心血管事件的风险4。故，甲减的早期诊断以及相关心血管事件的防控成为目前甲减治疗领域亟待解决的关键问题。传统的甲减诊断方法基于甲状腺功能八项指标和超声诊断，且易受到其它共患疾病的影响，具有个体异质性大的特点，从而导致甲减早期诊断非常困难，且易漏诊。随着机器学习算法的进步，高质量的医疗大数据集诞生，以及云计算算力的提升，为甲减的早期诊断带来希望。随机森林（randomforest，RF）是一种基于决策树的集成机器学习方法5，用于分类、回归和特征选择等任务，具有很强的鲁棒性和泛化能力，可以有效地处理高维、复杂和噪声数据，在医学领域中有着广泛的应用前景，诸如：疾病预测、药物研发、医学图像分析、健康风险评估等。故，相比传统统计方法，RF方法通常比单一的决策树或其他传统的机器学习方法在疾病预测方面更具优势。SaiPV等6基于脑电波数据用于甲状腺炎症疾病进行分类，结果显示该模型AUC值为0.935。LuongG等7基于细针穿刺切片数据对甲状腺炎症进行分类，结果显示模型准确率为79.1%，AUC值为0.859。北京协和医院梁智勇团队8基于DNA甲基化数据对甲状腺肿瘤进行分类，结果显示模型AUC值为0.994。这些研究结果表明：RF算法在甲减的早期精准诊断中有潜在的应用价值。本研究将重点关注甲减合并心血管相关疾病患者，如：高胆固醇血症、动脉硬化、高血压、冠心病、心房颤动，通过结合前述患者基本指标、化验指标构建了基于RF算法的甲减的个体风险预测模型，以期辅助甲减早期诊断以及相关心血管事件的防控提供依据。1 材料与方法1.1 研究对象医学信息市场重症监护（MedicalInformationMartforIntensiveCareIV，MIMIC-IV）数据库收录了2012-2018年期间贝斯以色列女执事医疗中心（美国麻萨诸塞州波士顿）ICU病人的医疗数据9-10，涉及病人基本指标、化验指标两方面的数据。病例组纳入标准为：患有甲减的成人病人，年龄18岁且ICD_code=E039/2449（E039是ICD9的编码，2449是ICD10的编码）；同时患有糖尿病、高血压症、冠心病、心力衰竭、心房颤动其中一种或多种并发症。对照组纳入标准为：无甲状腺炎相关疾病病人，且年龄18岁；同时患有糖尿病、高血压症、冠心病、心力衰竭、心房颤动其中一种或多种并发症。病例组和对照组排除标准为：先天性甲减（ICD_code=E030/E032）、术后甲减（ICD_code=E890/2440）、缺碘（ICD_code=E02/2442）引发的甲减；缺失性别、年龄、种族、语言、婚姻基本指标的患者。我们保留了处理组和对照组化验指标缺失值小于70%指标，并仅保留第一次入院化验的结果。其他的缺失值采用missForest补全11。最后共计10538例研究病人，其中包括5735例未指明原因甲减患者为病例组，4803例无甲减患者为对照组；包括性别、年龄、种族、嗜酸性粒细胞绝对计数、绝对淋巴细胞计数等57项指标作为研究对象。1.2 研究方法所有的统计分析都是用R（版本4.1.0）进行的。基线数据采用开源库（tableone）进行分析。计量资料以（s）表示，计数资料以%形式表示。正态分布的数据组间比较采用双独立样本t检验或卡方检验，非正态分布的数据使用秩和检验进行比较。P0.05说明差异有统计学意义。采用LASSO回归（Rpackageglmnet）和逐步回归（RpackageMASS）对变量进行筛选，相关性基于R开源库（corrplot）进行分析。采用逻辑回归（logisticregression12，LR）、贝叶斯正则化神经网络（BayesianRegularizedNeuralNetworks13，BRNNs）、梯度提升（eXtremeGradientBoosting14，XGBoost）和RF种机器学习广州医药23年07期.indd 172023/8/10 17:05:5618广州医药 2023 年 7 月第 54 卷第 7 期算法建立甲减风险预测模型。将数据随机分为训练数据集（7 377例，70%）和测试数据集（3161例，30%）两类。数据标准化采用默认“center”和“scale”方法，采用repeatecv方法进行抽样。为了避免出现过拟合现象，在模型训练时，采用重复K折交叉验证方法。首先将训练集平均拆分为K份，依次将其中的一份作为测试集，剩下的作为训练集，得到K个训练模型，并将上述过程重复N次来平均化，本文选择K=20，N=20进行重复交叉验证；然后引入随机网格搜索方法，每迭代一组参数都需要进行重复交叉验证，使用基尼系数对衡量节点分裂指标，得到最优模型的参数。机器学习算法是采用R开源库（caret、rando-mForest、glmnet和brnn）进行数据分析。为选择最佳的预测模型，采用ROC曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）评估4种机器学习模型的预测性能，ROC曲线则是用R开源库（pROC）；并各个模型预测的特征重要性排序，结果用R开源库（ggplot2，dplyr，ggcharts，cowplot）进行可视化。2 结 果2.1 基线资料10538例患者中，甲减患者5735例（54.42%），非甲减患者4803例（45.58%）。所有57项基线中，仅年龄（P0.001）、性别（P0.001）、种族（P0.001）、婚姻（P0.001）、平均红细胞血红蛋白含量（P0.001）、平均红细胞体积（P0.001）、红细胞分布宽度的标准差（P0.001）、尿比重（P0.001）、促甲状腺激素（P0.001）、绝对单核细胞计数（P=0.005）、碳酸氢盐（P=0.023）、嗜酸性粒细胞（P=0.034）、镁离子（P=0.017）、单核细胞（P=0.009）血小板计数（P=0.013）、凝血酶原时间（P=0.047）、血液中红细胞数（P=0.002）、尿素氮（P=0.032）、尿液中白细胞数（P=0.029）在两组间的差异有统计学意义（见表1），提示这些变量可作为甲减早期诊断的关键预测指标。采用LASSO回归方法将57项变量减少至19项指标，其相关生成系数用LASSO系数表示分布图（见图2A）和交叉验证误差图（见图2B）。这19项指标包括：婚姻、性别、年龄、嗜酸性粒细胞绝对计数、绝对淋巴细胞计数、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素、总钙、肌酐、上皮细胞、中性白细胞、酸碱度、磷酸盐、尿液中红细胞数、血液中红细胞数、促甲状腺激素、尿素氮、尿液中白细胞数。其中，婚姻、性别、年龄、胆红素、上皮细胞、尿素氮、血液中红细胞数、促甲状腺激素、血液中红细胞数、尿素氮、尿液中白细胞数共11项指标组间差异P0.05。19项指标LASSO回归虽然在变量筛选上有很好的表现，但可能会将一些相关性较弱但仍具有预测能力的变量排除掉。因此，本研究中进一步结合逐步回归的变量筛选方法进行验证，并得到17项指标（见表2）。最终，LASSO回归和逐步回归筛选的指标取并集，共计19个指标。并对19个指标利用皮尔逊相关系数计算指标两两相关系数，并发现这些指标两两之间相关性较弱，说明LASSO回归和逐步回归方法能有效去除相关性较强的变量指标（见图3）。表1 对照组和病例组的基线信息 s，n（%）项目对照组（n=4803）病例组（n=5735）2/FP年龄/岁56.317.346.917.7595.601 0.001性别女2415（50.2）3822（66.6）603.651 0.001男2388（49.8）1913（33.4）种族印第安人967（20.1）582（10.1）325.051 0.001亚洲人90（1.9）67（1.2）黑人165（3.4）122（2.1）白人3581（74.6）4964（86.6）广州医药23年07期.indd 182023/8/10 17:05:56http:/19项目对照组（n=4 803）病例组（n=5 735）2/FP婚姻离婚438（9.1）512（8.9）216.655 0.001结婚2 235（46.5）2 589（45.1）单身1 561（32.5）1 511（26.3）丧偶569（11.8）1 123（19.6）嗜酸性粒细胞绝对计数/（K/L）0.150.390.140.287.816 0.321绝对淋巴细胞计数/（K/L）1.813.812.086.703.508 0.292绝对单核细胞计数/（K/L）0.650.320.700.521.870 0.005中性粒细胞绝对计数/（K/L）6.294.286.365.2239.219 0.753丙氨酸氨基转移酶/（IU/L）41.60171.2258.82240.140.899 0.073白蛋白/（g/dL）4.010.684.030.671.332 0.449碱性磷酸酶/（IU/L）95.1779.7896.8098.100.731 0.693阴离子间隙/（mEq/L）14.673.2314.953.550.655 0.075天冬氨酸氨基转移酶/（IU/L）50.21293.1773.58421.512.094 0.162碱剩余/（mEq/L）-0.755.21-1.224.190.543 0.127嗜碱性粒细胞/%0.510.380.510.382.464 0.998碳酸氢盐/（mEq/L）25.213.5724.843.6327.608 0.023胆红素/（mg/dL）0.772.090.892.4522.038 0.249总钙/（mg/dL）9.050.739.030.770.488 0.483总二氧化碳/（mEq/L）25.245.1224.704.310.239 0.08氯化物/（mEq/L）102.173.94102.264.230.000 0.639肌酸激酶/（IU/L）230.98588.85326.671 541.899.097 0.177肌酐/（mg/dL）1.011.021.000.801.193 0.878嗜酸性粒细胞/%2.062.551.841.863.506 0.034上皮细胞/hpf2.366.052.105.0283.629 0.346葡萄糖/（mg/dL）119.25137.46120.93167.610.043 0.81血细胞比容/%38.015.1938.145.7147.495 0.591血红蛋白/（g/dL）12.621.8912.682.092.015 0.507未成熟粒细胞/%0.530.420.550.530.285 0.375凝血酶原时间/s1.150.571.180.461.275 0.295乳酸脱氢酶/（IU/L）247.45226.02334.621 240.508.045 0.08淋巴细胞/%22.7112.4023.2212.5410.061 0.377镁离子/（mg/dL）2.010.281.980.281.048 0.017平均红细胞血红蛋白含量/pg30.232.5929.712.9119.804 0.001平均红细胞血红蛋白浓度/（g/dL）33.221.4633.191.610.004 0.702平均红细胞体积/fL91.026.6589.437.140.823 0.001续表广州医药23年07期.indd 192023/8/10 17:34:2720广州医药 2023 年 7 月第 54 卷第 7 期项目对照组（n=4803）病例组（n=5735）2/FP单核细胞/%6.263.056.653.4936.1670.009中性白细胞/%67.4214.180.140.280.0680.456二氧化碳分压/mmHg40.838.972.086.700.3910.134酸碱度6.250.770.700.521.8800.059磷酸盐/（mg/dL）3.490.826.365.228.0790.306血小板计数/（K/L）266.9496.9258.82240.1418.7230.013血氧浓度/mmHg139.83110.624.030.671.5680.797钾/（mEq/L）4.160.5196.8098.100.0450.064蛋白质/（mg/dL）56.3271.7014.953.550.3660.158凝血酶原时间/s12.633.3673.58421.510.0380.047血液凝固时间/s30.107.26-1.224.195.9170.357尿液中红细胞数/hpf7.0622.280.510.381.1000.592红细胞体积分布宽度（%）13.861.7024.843.6321.4190.793红细胞分布宽度的标准差/fL46.536.410.892.4571.313 0.001血液中红细胞数/（m/L）4.190.629.030.771.1750.002钠/（mEq/L）139.043.6624.704.312.2250.973尿比重1.020.01102.264.2347.784 0.001促甲状腺激素/（IU/mL）6.0814.67326.671541.89585.718 0.001尿素氮/（mg/dL）17.3811.741.000.801.0260.032尿液中白细胞数/hpf12.7335.821.841.862.9990.029血液中白细胞数/（K/L）8.7710.052.105.020.3550.471酵母/hpf0.070.57120.93167.610.3490.312续表图 1 LASSO 回归提取指标结果可视化注：（A）57项指标的LASSO系数；（B）LASSO回归惩罚系数最优惩罚系数广州医药23年07期.indd 202023/8/10 17:05:56http:/21表2 基于逐步回归筛选变量结果项目估计值标准误tP种族0.0510.00315.705 0.001性别0.2250.01023.147 0.001年龄0.0030.00010.203 0.001嗜酸性粒细胞绝对计数0.0610.0272.3090.021碱性磷酸酶0.0000.0001.9160.055胆红素-0.0120.002-5.136 0.001上皮细胞0.0020.0012.0130.044促甲状腺激素0.0130.00121.508 0.001尿素氮0.0010.0002.2570.024嗜酸性粒细胞绝对计数-0.0070.001-5.748 0.001绝对淋巴细胞计数0.0140.0081.7860.074丙氨酸氨基转移酶0.0070.0014.791 0.001总钙-0.0120.002-5.136 0.001肌酐0.0020.0011.5540.120中性白细胞0.0060.0022.4320.015酸碱度0.0180.0082.1630.031磷酸盐-0.0010.000-1.8190.069图 2 基于皮尔逊相关系数计算筛选 19 项指标的相关性结果注：颜色越接近红色负相关性越强，越接近蓝色正相关越强广州医药23年07期.indd 212023/8/10 17:05:5722广州医药 2023 年 7 月第 54 卷第 7 期2.2 模型训练结果本研究采用ROC曲线、准确率、F1分数、精确率、召回率、特异性等指标对机器学习模型进行评价，数值越靠近1表明模型性能越好。图3对四种机器学习模型在测试集上的ROC曲线进行比较，其中RF具有最高的AUC值（0.91），其次是XGBoost（0.84），最后是贝叶斯正则化神经网络和逻辑回归（均为0.75）。表3展示了预测结果在测试集上性能指标，结果显示RF准确率为0.85，F1分数、精确率、召回率为0.84，特异性度0.86，表现最佳。图4展示了四个模型中按重要性排序的TOP10项指标，各个模型的TOP10指标基本一致，顺序略有不同。图 4 四个机器学习模型基与基尼系数 TOP10 重要性指标图 3 四个机器学习模型甲减预测 ROC 曲线广州医药23年07期.indd 222023/8/10 17:05:57http:/23表3 四个机器学习模型性能指标评价指标LRBRNNsXGBoostRF准确率0.680.680.760.85F1 分数0.650.640.730.84精确率0.650.630.740.84召回率0.650.630.740.84特异性0.710.740.780.863 结 论本研究发现，采用RF建立的甲减风险预测模型具有较好的预测性能。研究结果表明，影响甲减发生的排名前10指标依次为：甲状腺激素、年龄、绝对淋巴细胞计数、血液中红细胞数、中性白细胞、性别、碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶、嗜酸性粒细胞绝对计数、尿素氮。此外，促甲状腺激素、年龄、血液中红细胞数、性别、尿素氮、血液中红细胞数、尿素氮七项指标组间差异P0.05。一项研究探究PD-1与甲减不良事件关联，发现RF在预测甲减患病风险上表现良好15，与本研究的结果相符。本文发现RF和XGBoost模型预测甲减的AUC均大于0.8，提示在同一个数据集上，即使通过不同的机器学习算法也能得相似的预测效果。这也进一步说明，在甲减风险预测模型方法，RF在建立预测甲减发生模型上具有较好的可行性。在甲状腺领域，RF已被广泛应用于甲状腺疾病的诊断和预测。具体来说，RF在甲状腺领域有以下几类应用：通过对甲状腺结节的临床数据、超声图像等多种特征进行分析，建立RF来预测结节的良恶性；通过对甲状腺激素水平等生化指标进行分析，建立RF来诊断甲状腺功能异常。本研究中，RF表现出对甲减的良好预测性能，AUC为0.9296，95%CI为（0.92260.9361）。印度两项研究和一篇来自中国的研究表明，RF对甲减的诊断准确性较高，AUC可达97.5%。相比这三份研究，本研究采用了重症监护医学数据库，这是一个具有大规模且多维度的数据集，能够更好地反映甲减患者的真实情况。本研究还采用了多种机器学习模型进行甲减患病的预测，包括LR、BRNNs、XGBoost和RF，这能够更全面地探索甲减的致病风险因素，提高模型的准确率和可靠性。然而本研究仍存在以下三个不足之处：首先，本研究采用的数据来自MIMIC-IV数据库，该数据库主要收集美国病人的数据，因此结果的普适性可能受到限制，不能充分反映其他国家或地区的甲状腺功能减退患病情况。其次，本研究采用LASSO和逐步回归特征选择方法，仅选取了与甲减患病风险相关的19项特征。然而，甲状腺功能减退的发病机制可能十分复杂，一些与甲减相关的特征可能被忽略，从而影响预测结果的准确性。最后，模型的准确性和泛化能力还有提升的空间。综上所述，虽然在甲减风险预测模型中单个危险因素对预测疾病的发生也具有一定的作用，尤其是年龄、吸烟、性别、高血压以及糖尿病等相关性较高，这些因素共同作用会显著增加个体发生甲减的风险16-18。然而，将所有危险因素纳入模型可以显著提高预测结果的准确度，但若将各种危险因素收集齐全需要消耗大量的人力、物力和财力等资源。因此，本研究对预测模型纳入的变量进行优化，结果表明在RF预测模型中，仅纳入19项指标，包括婚姻、性别、年龄、嗜酸性粒细胞绝对计数、绝对淋巴细胞计数、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、胆红素、总钙、肌酐、上皮细胞、中性白细胞、酸碱度、磷酸盐、尿液中红细胞数、血液中红细胞数、促甲状腺激素、尿素氮、尿液中白细胞数，能够有效地用于早期监测和发现甲减的高危人群。这种方法不仅有助于临床医师尽早识别潜在的甲减患者，还可以为广州医药23年07期.indd 232023/8/10 17:05:5724广州医药 2023 年 7 月第 54 卷第 7 期甲减患者提供一种自我评估工具，帮助他们及时检测自己的健康状况并调整生活方式或者就医行为，最终达到早发现、早诊断、早治疗的目的。【参考文献】1 DUNTASLH，YENPMDiagnosisandtreatmentofhypothyroidismintheelderlyJEndocrine，2019，66（1）：63-692 CHAKERL，BIANCOAC，JONKLAASJ，etalHypothyroidismJLancet，2017，390（10101）：1550-15623 BOUCAIL，HOLLOWELLJG，SURKSMIAnapproachfordevelopmentofage-，gender-，andethnicity-specificthyrotropinreferencelimitsJThyroid，2011，21（1）：5-114 SHARMAAK，ARYAR，MEHTAR，etalHypothyroidismandcardiovasculardisease：Factors，mechanismandfutureperspectivesJCurrMedChem，2013，20（35）：4411-44185 BREIMANLRandomforestsJMachineLearning，2001，45（1）：5-326 SAIPV，RAJALAKSHMIT，SNEKHALATHAUNon-invasivethyroiddetectionbasedonelectroglottogramsignalusingmachinelearningclassifiersJProcInstMechEngH，2021，235（10）：1128-11457 LUONGG，IDARRAGAAJ，HSIAOV，etalRiskstratifyingindeterminatethyroidnoduleswithmachinelearningJJSurgRes，2022，1（270）：214-2208 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