钙网蛋白在胃癌中的研究进展.pdf

分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.7述评基金项目：广东医科大学附属医院高层次人才科研启动经费（51301Z20200007）作者单位：广东医科大学附属医院检验科，广东，湛江 524023通信作者：曾涛，Email：钙网蛋白在胃癌中的研究进展吴春梅李秋燕曾涛摘要 胃癌是人类消化道系统常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率。钙网蛋白（CALR）是一种高度保守的 Ca2+结合蛋白，具有三个重要的功能结构域。在细胞中，CALR 作为一种分子伴侣和 Ca2+缓冲分子维持蛋白质在内质网的正确折叠，还可支持 Ca2+依赖性的生理过程（如粘附和整合素信号等），并确保 MHC I 类分子正常地进行抗原呈递。基于免疫原性细胞死亡（ICD）的死亡癌细胞会暴露其表面的 CALR，支持启动免疫细胞吞噬与抗肿瘤免疫反应。近年来的研究表明，CALR 在胃癌中普遍高表达，参与胃癌血管生成、转移和细胞凋亡等，在肿瘤发生发展中发挥着多种重要的作用，并与患者的不良疾病结局相关。CALR 介导的抗肿瘤免疫已成为抗胃癌治疗的一种新策略。本文综述了 CALR 在胃癌发生发展与治疗中的作用及分子调控机制，为胃癌的深入研究与精准诊疗提供参考。关键词 钙网蛋白；胃癌：血管生成；肿瘤转移；细胞凋亡；治疗Research progress of calreticulin in gastric cancerWU Chunmei，LI Qiuyan，ZENG Tao（Clinical Laboratory Center，the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang，Guangdong，China，524023）ABSTRACTGastric cancer is one of the most common malignant tumors in the human digestivesystem，with high incidence rate and mortality.Calreticulin（CALR）is a highly conserved Ca2+binding proteinwith three important functional domains.In cells，CALR，as a molecular chaperones and Ca2+buffer molecule，maintains the correct folding of proteins in the endoplasmic reticulum，supports Ca2+dependent physiologicalprocesses（such as adhesion and integrin signaling），and ensures normal antigen presentation on MHC class Imolecules.Dead cancer cells based on immunogenic cell death（ICD）will expose their surface CALR，supporting the initiation of immune cell phagocytosis and antitumor immune response.In recent years，researchhas shown that CALR is generally highly expressed in gastric cancer，participating in gastric cancerangiogenesis，metastasis，and cell apoptosis.It plays multiple important roles in tumor occurrence anddevelopment and is associated with adverse disease outcomes in patients.CALR mediated antitumor immunityhas become a new strategy for the treatment of gastric cancer.This article reviews the role and molecularregulatory mechanisms of CALR in the occurrence，development，and treatment of gastric cancer，providingreference for indepth research and precise diagnosis and treatment of gastric cancer.KEY WORDS Calreticulin；Gastric cancer；Angiogenesis；Tumor metastasis；Cell Apoptosis；Treatment胃癌（Gastric cancer，GC）是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列全球癌症第五位和第四位1。在我国，胃癌是癌症相关死亡的第三大恶性肿瘤，约 70%患者初诊时已处于中晚期2。对于晚期胃癌患者的治疗，主要采取以氟尿嘧啶或顺铂为基础的联合化疗方 1095分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.7图 2CALR 的多种效应信号通路Figure 2Signaling pathways for Calreticulin案，效果不够理想，患者的平均生存期往往不到一年。近年来，根据患者不同分子分型开展的生物靶向治疗方法取得了一定的治疗效果。如人表皮生长因子受体 2（Human epidermalgrowth factorreceptor2，HER2）突变的晚期 GC 患者首选曲妥珠单抗进行精准治疗。而在我国晚期胃癌患者中，HER2 的阳性率仅为 12%13%，限制了曲妥珠单抗在胃癌临床治疗中的的应用3。深入阐明该肿瘤发病机制并寻找更多的作用靶点，已成为胃癌的精准诊疗亟待解决的问题。钙网蛋白（Calreticulin，CALR）是一种高度保守的钙结合蛋白，在机体的生理和病理过程中发挥重要的调控功能4。越来越多的证据表明，CALR 在 多 种 肿 瘤 的 发 生 发 展 中 具 有 重 要 作用5。环境因素、基因突变和表观遗传学改变是胃癌发病的主要影响因素6，而 67%的胃癌患者存在CALR 基因过度表达，而后者对胃癌分化、血管生成、预后疗效等具有重要调控作用7。本文主要阐述 CALR 在胃癌发生发展与治疗中的作用及相关分子机制，为胃癌的基础与临床研究及未来的临床治疗提供新的视角。1CALR 概述CALR 是一种钙离子 Ca2+结合蛋白8，由 417个氨基酸组成，相对分子量为 46 KDa，在生物进化上高度保守。人类 CALR 基因位于 19 号染色体的p13.2p13.3 区域，由 8 个内含子和 9 个外显子组成。其 N 端是一个可切割的氨基酸信号序列，C端是一个内质网 KDEL（赖氨酸天冬氨酸谷氨酸亮氨酸，LysAspGluLeu）定位信号。见图 1。该蛋白质由三个结构域组成，分别是 N结构、P结构和 C结构。其中，N结构域末端是 整合素和类固醇受体结合位点，该区域还有一个由半胱氨酸残基形成的二硫键，能与 P 区相互作用，产生重要的钙网蛋白伴侣功能。P结构域富含脯氨酸，由两组重复的氨基酸序列组成凝集素样伴侣结构，发挥蛋白质折叠功能，并以高亲和力、低容量的方式与钙离子结合。C结构域呈高度酸性，也可以以高容量、低亲和力的方式与钙离子结合，对钙缓冲功能非常重要9。研究发现，CALR 在抗原修饰、促进树突状细胞吞噬作用、细胞黏附和迁移及抗血管生成中发挥重要作用。此外，CALR 还参与多种肿瘤细胞的迁移、增殖等进程10。2CALR 在胃癌发生发展中的作用肿瘤被认为在其发展过程中逐渐获得六个特性：维持自我更新信号、避免生长抑制、抑制细胞凋亡、无限增殖、诱导血管生成和侵袭转移5。相关研究表明，CALR 在胃癌中普遍高表达，其表达水平与患者临床分期、远处转移、病情进展、预后不良等密切相关1112。在胃癌中，CALR 可诱导血管生成、促进细胞转移和抑制细胞凋亡等。见图2。2.1CALR 在胃癌血管生成中的作用血管生成是一个复杂的调控过程，通过促血管生长因子和血管生成抑素的协调作用来维持稳态。但在肿瘤形成的过程中，这种平衡会被打破，血管生成增多从而导致肿瘤生长13。血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种可调节血管生成和增加毛细血管通透性的促血管生长因子，在胃癌组织中普遍高表达，与患者的临床分期、淋巴结转移和肿瘤复发密切相关14。据报道，CALR 的表达水平与肿瘤微血管密度（P=0.014）显著相关1516。而且，研究显示，CALR可上调胃癌中 VEGF 和胎盘生长因子（PlacentalGrowth Factor，PIGF）的基因表达和蛋白分泌，并可上调结缔组织生长因子（Connective tissue growthfactor，CTGF）的基因表达，后者与肿瘤的进展有关16。另有研究发现17，CALR 还可与 VEGFAmRNA 形成 RNA蛋白质复合体而促进胃癌血管生成。锌离子结合位点分子伴侣 整合素结合位点类固醇受体结合位点富含脯氨酸高亲和力结合钙离子凝集素结合位点高酸性区域大容量结合钙离子ER恢复信号197198Ca2+Ca2+308309Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+118N结构域C结构域NH2N结构域SS105137KDEL417COOH重复区域 1重复区域 2P结构域图 1CALR 的结构与功能图Figure 1Structure and functions of Calreticulin protein 1096分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.72.2CALR 在胃癌转移中的作用转移是恶性肿瘤的生物学特征，也是胃癌高致死率的最重要原因之一18。最近的研究发现，CALR 高表达与胃癌患者的远处转移、组织分化程度密切相关19。在体外实验中，敲低 CALR 表达水平，能显著抑制胃癌 AGS 和 MGC803 细胞的迁移能力。在胃癌细胞异种移植动物模型实验中，敲低CALR 显著减少转移结节的形成；而过表达 CALR能显著增加转移结节的数量。这些实验结果表明，CALR可促进胃癌细胞的侵袭和转移潜能20。组蛋白 H3 的 9 位赖氨酸（DiMethylHistoneH3，Lys 9）的甲基化是染色质沉默的重要标志。甲基转移酶 G9a 可甲基化组蛋白 H3 的 Lys 9，参与肿瘤相关基因的表观遗传修饰21。研究显示，G9a 在胃癌中过表达，可通过 mTOR 等途径上调ITGB3 来调控胃癌的进展22。snail 蛋白是促进癌细胞上皮间质转化（EpithelialMesenchymal transit，EMT）的关键转录因子，与胃癌患者的预后生存密切相关23。而 Wang 等20发现，CALR 可与G9a、snail 结合从而诱导 G9a 发生甲基化，最终激活胃癌 EMT 而促进胃癌的转移。此外，CALR 还可通过调控胃癌中纤维连接蛋白、整合素 和金属蛋白酶 MMP2 的表达从而促进胃癌的转移。腺苷脱氨酶 1（Adenosine deaminase 1，ADAR1）可通过 Wnt/中 sine dea途径抑制胃癌进展和腹膜转移。TCGA 病例数据库的生物信息学分析结果显示，CALR与ADAR1在胃癌样本中的表达呈显著正相关24。沉默 ADAR1 能显著抑制 CALR 蛋白和mRNA表达水平。这提示，CALR可能为ADAR1的下游靶点，相关的分子调控机制还有待进一步阐明。2.3CALR 在胃癌凋亡中的作用细胞凋亡，也即细胞程序性死亡25。在肿瘤形成的过程中，细胞凋亡减少，不稳定的细胞存活并积累26。MicroRNAs 是一种全长约 1822 bp，在转录后或翻译水平调节基因表达的非编码小RNA，参与调控细胞增殖、分化、发育和凋亡等多种生物学过程。最近研究表明，miRNAs 的异常表达可能是胃癌的一个重要特征27。据报道，MiR637 在胃癌中过表达28。在 MiR637 高表达的细胞中，caspase3/caspase8裂解水平升高；而在 CALR高表达细胞中，caspase3/caspase8 裂解水平降低。MiR637可与 CALR 的 3端结构域结合，负性调控 CALR 的表达，抑制胃癌细胞的凋亡从而促进胃癌的进展。3CALR 在胃癌治疗中的作用最近研究发现，沉默 CALR 可显著抑制胃癌AGS 细胞的增殖，阻止 G1 期细胞向 S 期转变16。因此，针对性的沉默 CALR 靶点可抑制胃癌细胞增殖，抑制肿瘤血管生成，抑制细胞侵袭与转移及促进细胞凋亡，从而达到患者治疗的目标。CALR 是肽装载复合物（Peptide loading complex，PLC）的一个组分。PLC 是一个短暂性多成分复合物，在内质网膜上组装，以确保细胞抗原正确装载到 MHC I 类分子上。免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）是一种内质网应激依赖性细胞死亡29。死于 ICD 的肿瘤细胞会暴露其表面的 CALR，发挥抗原提呈作用，从而促进专职吞噬细胞摄取细胞尸体，并最终启动抗肿瘤免疫。CALR 在肿瘤细胞表面暴露，是 ICD 的关键步骤之一，也是启动肿瘤免疫反应的重要条件30。因此，促进胃癌细胞表面 CALR 暴露已成为开发新抗胃癌药物的一个潜在策略3132。当用蒽环类药物或辐射诱导肿瘤细胞时，位于内质网的裂解激酶 PERK 能促进 eIF2a 磷酸化，激活 caspase8 与上调 Bax 和 Bak 表达，从而诱导细胞内的 CALR 转位到细胞膜表面，促进了树突状细胞对肿瘤细胞的吞噬31。据报道，汉黄素可参与内质网应激，通过激活 AKT 信号通路增加 CALR 的表面暴露，而引发胃癌细胞发生 ICD3334。和厚朴酚是从木兰属植物中分离出来的一种小分子多酚，已被证明是一种潜在的抗癌药物；它可通过调节 CALR 暴露、激活内质网应激和抑制 EMT 来增强抗肿瘤免疫活性从而抑制胃癌的腹膜转移19。异槲皮苷是一种天然的黄酮类化合物，可诱导胃癌细胞发生质网应激和 ICD，是治疗胃癌的候选抗癌药物35。4总结和展望CALR 是一种高度保守的 Ca2+结合蛋白，具有3 个重要的功能结构域。在细胞中，CALR 作为一种分子伴侣和 Ca2+缓冲分子帮助蛋白质在内质网中进行正确的折叠。CALR 还可支持 Ca2+依赖性的生理过程，如粘附和整合素信号等，并确保MHC I 类分子上正常地进行抗原呈递。此外，基于 ICD 的死亡癌细胞会暴露其表面的 CALR，支持启动免疫细胞吞噬与抗肿瘤免疫反应。CALR 在 1097分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.7胃癌中普遍高表达，在胃癌血管生成、转移和细胞凋亡等肿瘤发生发展中发挥多种重要的作用，并与患者的不良疾病结局有关。CALR 介导的免疫机制是抗胃癌治疗的一种新策略。对 CALR 在胃癌发生发展中的功能作用与分子调控机制的深入研究，将有助于推动 CALR 靶标在胃癌临床诊断与治疗中应用，给胃癌患者带来福音。参考文献1Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancersin 185 countriesJ.CA Cancer JClin，2021，71（3）：209249.2Sun Y，Yu W，Guan W，et al.Integrated assessment of PDL1 expression and molecular classification facilitates therapyselection and prognosis prediction in gastric cancerJ.Cancer Manag Res，2019，11：63976410.3Bae SH，Kim DW，Kim MS，et al.Radiotherapy for gastricmucosa associated lymphoid tissue lymphoma：dosimetriccomparison and risk assessment of solid secondary cancer J.Radiat Oncol J，2017，35（1）：7889.4Michalak E，Corbett E，Mesaeli N，et al.Calreticulin：oneprotein，one gene，many functions J.Biochem J，1999，344（2）：281292.5Fucikova J，Spisek R，Kroemer G，et al.Calreticulin and cancer J.Cell Res，2021，31（1）：516.6Lordick F，Carneiro F，Cascinu S，et al.Gastric cancer：ESMO clinical practice guideline for diagnosis，treatment andfollowup J.Ann Oncol，2022，30（10）：10051020.7Chen C，Chang C，Su T，et al.Identification of calreticulinas a prognosis marker and angiogenic regulator in human gastric cancer J.Ann Surg Oncol，2009，16（2）：524533.8Michalak M，Parker J，and Opas M，et al.Ca2+signaling andcalcium binding chaperones of the endoplasmic reticulum J.Cell Calcium，2002，32（5）：269278.9Zamanian M，Veerakumarasivam A，Abdullah S，et al.Calreticulin and cancer J.Pathol Oncol Res，2013，19（2）：149154.10Zhang M，Xiao J，Liu J，et al.Calreticulin as a marker andtherapeutic target for cancerJ.Clin Exp Med，2022，6.11李勇，擅碧波，范立侨.等.应用比较蛋白质组学方法筛选鉴定胃癌细胞分化相关蛋白质J.中华肿瘤杂志，2010，32（3）：179184.12Zhou X，Yao K，Zhang L，et al.Identification of differentiationrelated proteins in gastric adenocarcinoma tissues by proteomics J.Technol Cancer Res Treat，2016，15（5）：697706.13Connolly DT，Heuvelman DM，Nelson R，et al.Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growthand angiogenesis J.J Clin Invest，1989，84（5）：14701478.14Vidal O，Metges JP，Elizalde I，et al.High preoperative serum vascular endothelial growth factor levels predict poor clinical outcome after curative resection of gastric cancerJ.BrJ Surg，2009，96（12）：11431451.15Lu YC，Weng WC，Lee H，et al.Functional roles of calreticulin in cancer biologyJ.Biomed Res Int，2015，2015：526524.16Chen C，Chang C，Su T，et al.Identification of calreticulinas a prognosis marker and angiogenic regulator in human gastric cancer J.Ann Surgical Oncol，2009，16（2）：524533.17Lee PC，Chiang JC，Chen CY，et al.Calreticulin regulatesvascular endothelial growth factorA mRNA stability in gastric cancer cellsJ.PLoS One，2019，14（11）：e0225107.18Zeng Y，Jin RU.Molecular pathogenesis，targeted therapies，and future perspectives for gastric cancerJ.Semin CancerBiol，2022，86（3）：566582.19Liu SH，Lee WJ，Lai DW，et al.Honokiol confers immunogenicity by dictating calreticulin exposure，activating ERstress and inhibiting epithelialtomesenchymal transitionJ.Mol Oncol，2015，9（4）：834849.20Wang L，Chen J，Zuo Q，et al.Calreticulin enhances gastriccancer metastasis by dimethylating H3K9 in the Ecadherinpromoter region mediating by G9aJ.Oncogenesis，2022，11（1）：29.21Rahman Z，Bazaz MR，Devabattula G，et al.TargetingH3K9 methyltransferase G9a and its related molecule GLP asa potential therapeutic strategy for cancer J.J Biochem MolToxicol，2021，35（3）：e 22674.22Yin C，Ke X，Zhang R，et al.G9a promotes cell proliferation and suppresses autophagy in gastric cancer by directly activating mTORJ.FASEB J，2019，33（12）：1403614050.23Alves CC，Rosivatz E，Schott C，et al.Slug is overexpressedin gastric carcinomas and may act synergisticlly with SIP1and snail in the downregulation of Ecadherin J.J Pathol，2007，211（5）：507515.24Li Z，Huang Y，Xu Y，et al.Targeting ADAR1 suppressesprogressionandperitonealmetastasisofgastriccancerthrough Wnt/catenin pathwayJ.J Cancer，2021，12（24）：73347348.25Wong RS.Apoptosis in cancer：from pathogenesis to treatment J.J Exp Clin Cancer Res，2011，30（1）：87.26Morana O，Wood W，Gregory CD.The apoptosis paradox incancer J.Int J Mol Sci，2022，23（3）：1328.27Kim CH，Kim HK，Rettig RL，et al.MiRNA signature associated with outcome of gastric cancer patients following chemotherapy J.BMC Med Genomics，2011，23（4）：79.28Kong Q，Zhang Z，Liang Z，et al.Upregulating miR637 aggravates endoplasmic reticulum stress induced apoptosis ingastric cancer cells by suppressing CalreticulinJ.AnimCells Syst，2020，24（5）：267274.（下转第 1107 页）1098分子诊断与治疗杂志2023年7月第15卷第7期J Mol Diagn Ther,July 2023,Vol.15No.712Dudek M，KaunaOleksy M，Migaj J，et al.Clinical valueof soluble ST2 in cardiology J.Adv Clin Exp Med，2020，29（10）：12051210.13赵思鸿，刘亮，张明旭.急性心肌梗死患者血清 sST2 水平的变化及其与心肌活性的相关性 J.中国循证心血管医学杂志，2017，9（6）：716718.14Ouyang W，OGarra A.IL10 Family Cytokines IL10 andIL22：from Basic Science to Clinical Translation J.Immunity，2019，50（4）：871891.15邹天雷，姜艳群，何艳春.血清白细胞介素10 及乳酸水平与重症肺炎患者免疫功能及临床转归的关系 J.川北医学院学报，2020，35（5）：849852.16Bedke T，Muscate F，Soukou S，et al.Title：IL10producing T cells and their dual functionsJ.Semin Immunol，2019，44：101335.4Yang CH，Zhang XY，Zhou LN，et al.LncRNA SNHG8participates in the development of endometrial carcinomathrough regulating cMET expression by miR152J.EurRev Med Pharmacol，2018，22（6）：16291637.5蒲晓丽，刘娟娟，汤文静，等.lncRNA 在宫颈癌中的研究进展 J.医学分子生物学杂志，2021，18（3）：245248.6Marth C，Landoni F，Mahner S，et al.Cervical cancer.ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment andfollowup J.Ann Oncol，2017，28（4）：7283.7Xiaohan Yang，Yuanyuan Li，Yuan Tang，et al.CervicalHPV infection in Guangzhou，China：an epidemiologicalstudy of 198，111 women from 2015 to 2021J.EmergingMicrobes&Infections，2023，12（1）：e2176009.8He B，Chen W，Liu L，et al.Prediction models for prognosis of cervical cancer：systematic review and critical appraisalJ.Front Public Health，2021，9（1）：113.9Xu Y，Zhang M，Zhang J，et al.Neoadjuvant chemotherapyincreases the 5year overall survival of patients with resectable cervical cancer：A systematic review and metaanalysisJ.Taiwan J Obstet Gynecol，2021，60（3）：433441.10Ma X，Yang M.The correlation between highrisk HPV infection and precancerous lesions and cervical cancerJ.Am JTransl Res，2021，13（9）：1083010836.11Fernandes A，Viveros Carreo D，Hoegl J，et al.Humanpapillomavirusindependent cervical cancer J.Int J GynecolCancer，2022，32（1）：17.12He J，Huang B，Zhang K，et al.Long noncoding RNA incervical cancer：From biology to therapeutic opportunityJ.Biomed Pharmacother，2020，127（1）：114.13Yang H，Jiang Z，Wang S，et al.Long noncoding small nucleolar RNA host genes in digestive cancers J.Cancer Med，2019，8（18）：76937704.14Qu X，Li Y，Wang L，et al.LncRNA SNHG8 accelerates proliferation and inhibits apoptosis in HPVinduced cervical cancer through recruiting EZH2 to epigenetically silence RECKexpression J.J Cell Biochem，2020，121（10）：41204129.15蒋维，徐建青，周芮.宫颈癌患者高危型 HPV 感染状况及与 Caspase1 和 IL1 表达的相关性 J.中国妇幼保健，2021，36（10）：23632366.16Tian J，Liu Y，Wang Z，et al.LncRNA Snhg8 attenuates microglial inflammation response and bloodbrain barrier damage in ischemic stroke through regulating miR4255p mediated SIRT1/NF B signalingJ.J Biochem Mol Toxicol，2021，35（5）：112.17刘曼曼，李静，王金铭，等.高危型 HPV 阳性患者血清miRNA26a 表达水平对宫颈癌的预测价值 J.郑州大学学报：医学版，2019，54（5）：696698.18Xuan L，Sun Z，Wang J，et al.lncRNA SNHG8 promotesovarian cancer progression through serving as sponge for miR1270 to regulate S100A11 expression J.J Gene Med，2021，25（1）：33153334.29Gardai SJ，McPhillips KA，Frasch SC，et al.Cellsurfacecalreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cellsthrough transactivation of LRP on the phagocyteJ.Cell，2005，123（2）：321334.30Obeid M，Panaretakis T，Joza N，et al.Calreticulin exposureis required for the immunogenicity of gammairradiation andUVC lightinduced apoptosis J.Cell Death Differ，2007，14（10）：18481850.31Panaretakis T，Kepp O，Brockmeier U，et al.Mechanisms ofpreapoptotic calreticulin exposure in immunogenic cell deathJ.EMBO J，2009，28（5）：578590.32Petersen SH，Kua LF，Nakajima S，et al.Chemoradiation induces upregulation of immunogenic cell deathrelated molecules together with increased expression of PDL1 and galectin9 in gastric cancer J.Sci Rep，2021，11（1）：12264.33Yang Y，Li XJ，Chen Z，et al.Wogonin induced calreticulin/annexin A1 exposure dictates the immunogenicity of cancercells in a PERK/AKT dependent manner J.PLoS One，2012，7（12）：e50811.34Xiao W，Wu K，Yin M，et al.Wogonin Inhibits Tumorderived Regulatory Molecules by Suppressing STAT3 Signalingto Promote Tumor ImmunityJ.J Immunother，2015，38（5）：167184.35Liu J，Ren L，Wang H，et al.Isoquercitrin induces endoplasmic reticulum stress and immunogenic cell death in gastriccancer cells J.Biochem Genet，2022.（上接第 1098 页）（上接第 1