糖皮质激素及在儿童疾病中的应用.pdf

糖皮质激素及在儿童疾病中的应用糖皮质激素及在儿童疾病中的应用青岛市市立医院青岛市市立医院 李红李红 1、随着医学的发展，对糖皮质激素研究的深入，糖皮质激素在临床的应用越来越广泛 2、非专科医生及基层医院医生对糖皮质激素知识欠缺,经验不足，无法做到正确和合理地使用激素 3、患者对激素的副作用过分夸大和担心，抵触激素的正确和合理使用 4、如何正确和合理地使用激素，并尽量减少激素的副作用是我们每一个医务工作者的责任 糖皮质激素的基本知识糖皮质激素的基本知识 分类、药理作用、治疗作用机理分类、药理作用、治疗作用机理 糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在儿童疾病中的应用 布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素盐皮质激素盐皮质激素（mineralocorticoids）球状带 去氧皮质酮（desoxycorticosterone）醛固酮（aldosterone）等 在体内有较强的排钾潴钠作用糖皮质激素糖皮质激素（glucocorticoids）束状带 氢化可的松（hydrocortisone）等 受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节 对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱性激素（性激素（sex hormonesex hormone）网状带 分泌雄激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 通常所指的肾上腺皮质激素为：糖、盐皮质激素 不包括性激素 临床常用的肾上腺皮质激素：糖皮质激素人工合成糖皮质激素的分类人工合成糖皮质激素的分类：短效（48h）：地塞米松、倍他米松糖皮质激素的分类和特性糖皮质激素的分类和特性药物药物等效等效剂量剂量(mg)作用作用持续持续时间时间(h)血浆血浆半衰期半衰期(m)受体受体亲和力亲和力盐皮质盐皮质激素激素作用作用糖皮质糖皮质激素激素作用作用抗炎抗炎强度强度HPA抑制抑制强度强度时间时间(d)短效短效可的松可的松258-12 3010.80.80.811.25-1.50 氢化可的松氢化可的松208-129010011111.25-1.50中效中效强的松强的松512-366050.84441.25-1.50强的松龙强的松龙512-362002200.84441.25-1.50甲泼尼龙甲泼尼龙412-3618011900.55551.25-1.50长效长效地塞米松地塞米松0.7536-54100-30071003030502.75倍他米松倍他米松0.636-54100-300540030-3525503.25糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素抗炎作用比较糖皮质激素糖皮质激素受体亲和力受体亲和力抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量氢化考的松100120强的松545强的松龙22045甲泼尼龙119054倍他米松710250.75地塞米松540250.75 糖皮质激素对糖皮质激素对HPA轴的抑制轴的抑制皮质激素皮质激素对对HPA 轴的轴的 抑制作用抑制作用HPA 轴抑制轴抑制时间时间(d)氢化考的松11.25 1.50强的松41.25 1.50强的松龙41.25 1.50甲泼尼龙51.25 1.50倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素作用途径糖皮质激素作用途径 经典基因组效应：经典基因组效应：甾体激素首先与靶细胞核内的甾体甾体激素首先与靶细胞核内的甾体激素受体结合，通过调节有关的表达基因而发挥作用，即激素受体结合，通过调节有关的表达基因而发挥作用，即基因效应基因效应 经典非基因组效应：经典非基因组效应：而近来人们在研究中发现有的而近来人们在研究中发现有的甾体激素的效应表现快速而且消失很快，提示其作用发挥在细胞膜水甾体激素的效应表现快速而且消失很快，提示其作用发挥在细胞膜水平，并不需要经过细胞核的甾体激素受体，即其作用为平，并不需要经过细胞核的甾体激素受体，即其作用为非基因效应非基因效应 非经典非基因组效应非经典非基因组效应进入到细胞核糖皮质激素的抗炎机理糖皮质激素的抗炎机理糖皮质激素-受体复合物核受体糖皮质激素-应答单元调节基因表达生成一系类抗炎物质：脂皮质蛋白1，钙蛋白酶抑制蛋白，白细胞蛋白酶抑制剂，促进糖质新生复合物募集染色体重构的活性物质和辅助蛋白进入到细胞壁糖皮质激素-受体复合物核受体糖皮质激素-应答单元抑制炎症前基因的转录：白介素 IL-1B,IL-4,IL-5,and IL-8,趋化因子,细胞因子,GM-CSF,肿瘤坏死因子炎性转录因子：AP-1;NF-KB抑制炎性基因的表达抗炎因子促进机制（Transactivition）炎症因子抑制机制（Transrepression）糖皮质激素-受体复合物非基因组效应（Non-genomic）激活胞浆内NO合成酶活化触发eNOS，抗炎蛋白和NO相关血管扩张显示快速的淋巴细胞溶解部分糖皮质激素能直接抑制PGE2的发生Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.分类糖皮激素剂量糖皮质激素受体占有率效应小剂量泼尼松：7.5mg/日 100mg/日100%基因组效应+非基因组效应冲击量大于250mg/日泼尼松等效剂量（静脉）一日或连续几日（不超过5日）100%基因组效应+非基因组效应不同剂量下的作用机制有所不同不同剂量下的作用机制有所不同Rhen T,et al.N Engl J Med.2005;353:1711-23.糖皮质激素的治疗作用糖皮质激素的治疗作用 抗炎作用抗炎作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 抗休克作用抗休克作用 抗毒素作用抗毒素作用 其他作用其他作用 稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放，炎症反应 稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放，炎症 反应 抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞 移行至炎症区 炎症浸润 增强血管对儿茶酚胺的敏感性:血管收缩，渗出抗炎作用 必须注意的是必须注意的是:1、炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程2、糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合免疫抑制作用免疫抑制作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 破坏淋巴细胞 干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖 大剂量可抑制B细胞转化为浆细胞抗体生成 稳定肥大细胞膜致炎物释放过敏反应1 1）糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关的，不能完全分割2）不同的疾病治疗中，糖皮质激素的抗炎作用和免疫抑制作用发挥的强度不同：a.a.在儿童肾科临床中常见的微小病变性肾病治疗中，糖皮质激素的治疗作用主要为免疫抑制作用，抗炎抑制作用是次要的。b.b.免疫复合物型肾炎、SLE、全身性坏死性血管炎性肾损害等均属型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，糖皮质激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。糖皮质激素：抗炎作用和免疫抑制作用相辅相成糖皮质激素：抗炎作用和免疫抑制作用相辅相成 动物实验表明：1、小剂量激素小剂量激素 主要抑制细胞免疫主要抑制细胞免疫 2、大剂量激素大剂量激素 干扰体液免疫干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了B细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（IL-2，IL-6和TNF-等）的基因表达。抗休克作用抗休克作用 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩 提高血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使 微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成 提高机体对细菌内毒素的耐受力 超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗性休克的治疗 其作用可能与激素的下列机制有关：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子(myocardial-depressant factor，MDF)的形成，避免或减轻了由MDF引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。抗毒素作用抗毒素作用 稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降 低体温调节中枢对致热原的敏感性 与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所 致的一系列病理变化 糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热 糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关 但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断内内 容容 糖皮质激素的基本知识糖皮质激素的基本知识 分类、药理作用、治疗作用机理分类、药理作用、治疗作用机理 糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在儿童疾病中的应用 布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用糖皮质激素治疗的适应症糖皮质激素治疗的适应症 儿童自身免疫性疾病儿童自身免疫性疾病 儿童风湿免疫性疾病儿童风湿免疫性疾病 重症感染重症感染 休克休克短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 上呼吸道感染上呼吸道感染 1）喉炎：）喉炎：2）重症化脓性扁桃体炎：）重症化脓性扁桃体炎：3）重症疱疹性咽颊炎：）重症疱疹性咽颊炎：用法：用法：23天，口服、静滴或肌注天，口服、静滴或肌注 短效、短效、中效中效或长效；中小剂量或长效；中小剂量短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 喘息性支气管炎：喘息性支气管炎：气道吸入、气道吸入、口服或静滴（短效或中效），口服或静滴（短效或中效），35天天 中小剂量中小剂量 哮喘发作：哮喘发作：气道吸入气道吸入为主、必要时口服或静滴为主、必要时口服或静滴 哮喘持续状态：哮喘持续状态：气道吸入气道吸入+静滴（甲强龙，中大剂量）静滴（甲强龙，中大剂量）短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 支气管肺炎支气管肺炎 1、毛细支气管炎：、毛细支气管炎：气道吸入气道吸入为主，必要时静脉滴注为主，必要时静脉滴注 2、重症肺炎：、重症肺炎：积极抗炎治疗的同时，必要时使用积极抗炎治疗的同时，必要时使用 常见常见重症支原体肺炎重症支原体肺炎 重症腺病毒肺炎重症腺病毒肺炎短期使用（短期使用（2周内）糖皮质激素的儿童疾病周内）糖皮质激素的儿童疾病 过敏性皮炎过敏性皮炎 急性荨麻疹急性荨麻疹 口服或肌注为主，口服或肌注为主，中短效剂型，中等剂量，中短效剂型，中等剂量，35天天 输液反应输液反应 肌注或静滴，短效或中效制剂，肌注或静滴，短效或中效制剂，12次，中等剂量次，中等剂量 过敏性紫癜过敏性紫癜 严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用严重的血管神经性水肿、腹痛、消化道出血时使用 常用中效制剂、静滴常用中效制剂、静滴57天，必要时改口服天，必要时改口服57天。天。长期使用（长期使用（2周以上）糖皮质激素的儿童疾病周以上）糖皮质激素的儿童疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 肾脏病、血液病、其他肾脏病、血液病、其他 风湿免疫性疾病风湿免疫性疾病 风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫癜、其他风湿热、类风关、红斑狼疮、过敏性紫癜、其他 肿瘤：肿瘤：白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他白血病、淋巴瘤、组织细胞瘤、其他使用糖皮质激素应注意以下事项使用糖皮质激素应注意以下事项(1)长期服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素长期服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防以防止骨质疏松的发生止骨质疏松的发生(2)长期服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类长期服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病固醇性糖尿病(3)糖皮质激素的给药时间应定在早晨糖皮质激素的给药时间应定在早晨8时和下午时和下午4时，以尽可能时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复(4)(4)防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生(5)(5)为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物药物禁禁 忌忌 症症绝对禁忌症相对禁忌症 现正患严重精神病和癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合术 角膜溃疡 抗菌药不能控制的 感染如全身性霉菌感染 糖尿病 严重高血压 结核 精神病史 银屑病糖皮质激素的副作用糖皮质激素的副作用青光眼青光眼白内障白内障骨质疏松骨质疏松内内 容容 糖皮质激素的基本知识糖皮质激素的基本知识 分类、结构、作用途径、治疗作用机理分类、结构、作用途径、治疗作用机理 糖皮质激素在儿童疾病中的应用糖皮质激素在儿童疾病中的应用 布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用布地奈德雾化吸入混悬液在儿科中的临床应用血循环 血循环 肺肺口服注射吸入给药途径不同给药途径不同 全身副反应发生率不同全身副反应发生率不同ICS（吸入性糖皮质激素）作用机制（吸入性糖皮质激素）作用机制u通过进入细胞内与特异性的皮质激素胞浆受体相结合，通过进入细胞内与特异性的皮质激素胞浆受体相结合，调节靶基因转录，抑制前列腺素、白三烯和血小板活化调节靶基因转录，抑制前列腺素、白三烯和血小板活化因子等介质的合成因子等介质的合成u阻止炎症细胞的趋化和激活，并阻止炎症细胞对气道的阻止炎症细胞的趋化和激活，并阻止炎症细胞对气道的浸润，减少微血管渗漏，抑制黏液分泌浸润，减少微血管渗漏，抑制黏液分泌u增加气道平滑肌细胞中增加气道平滑肌细胞中2受体的活性，阻止因长期应用受体的活性，阻止因长期应用2激动剂导致的受体功能下调等激动剂导致的受体功能下调等u它对受损的气道有修复作用，可以降低气道高反应性它对受损的气道有修复作用，可以降低气道高反应性吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积溶解与脂肪酸结合与受体相互作用吸入后在气道中的转运吸入后在气道中的转运:布地奈德布地奈德高度脂溶性，适宜水溶性高度脂溶性，适宜水溶性布地奈德布地奈德1.Sbirlea-Apiou G,Katz I,Caillibotte G,et al.Deposition mechanics of pharmaceutical particles in human airways./Hickey AJ.Inhalation Aerosols.Informa Healthcare USA,Inc.2007:1-30.吸入雾粒的形态影响药物在气道内的分布吸入雾粒的形态影响药物在气道内的分布雾化吸入糖皮质激素的不良反应少雾化吸入糖皮质激素的不良反应少个别患者使用不当可个别患者使用不当可出现口腔霉菌感染和出现口腔霉菌感染和声音嘶哑等声音嘶哑等吸药后漱口、停药即吸药后漱口、停药即可缓解或消失可缓解或消失儿童雾化吸入率儿童雾化吸入率吸入用类固醇吸入用类固醇混悬液容器混悬液容器100%100%容器中的残留容器中的残留残留在吸入器或残留在吸入器或接口部分接口部分吸入器吸入器全喷雾量全喷雾量47%47%从吸入器排气口从吸入器排气口排出到空气中排出到空气中23%23%排出到漱口液中排出到漱口液中0.6%0.6%小儿肺部沉积小儿肺部沉积4%4%沉积到口腔咽喉部沉积到口腔咽喉部进入消化管道进入消化管道19%19%进入进入血液循环血液循环6%6%Arch Dis Child 80:241-247,1999成人肺部沉积成人肺部沉积14%14%即刻雾化吸入布地奈德1-mg速效2RA 4或6h后重复给药，直到症状缓解轻度或中度轻度或中度急性发作急性发作 全身激素+雾化吸入速效2RA及高剂量布地奈德 布地奈德单次剂量2mg，2-4h重复一次重度急性发作甚或危重状态*患儿有明显呼吸困难，氧饱和度90申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.治疗哮喘急性发作的用法治疗哮喘急性发作的用法继续减量，最后减至0.25mg/次，Qd*&减量治疗，先减至0.5mg/次,1次/d，36个月后再进行评估维持原剂量至少35d（门诊）或57d(住院），然后进入维持治疗，给予布地奈德0.5-1mg/天，一般不少于1个月若控制良好治疗达到控制并维持3个月后急性期治疗获得初步控制后*0.25mg/天为雾化吸入维持治疗的最低剂量&即使已减至最低剂量，仍然要求36个月评估一次，以GINA所规定的完全控制为最终目标，予以长期维持申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.治疗哮喘慢性持续和临床缓解期的用法治疗哮喘慢性持续和临床缓解期的用法急性发作期的治疗雾化吸入布地奈德1mg/次，每68h1次重症毛支：布地奈德1mg/次和2RA 20min给一次*急性发作期后的治疗年龄3岁，有喘息发展成哮喘的高危儿，雾化吸入布地奈德，剂量从1mg/d，逐渐减量，寻找最小维持量&疗程个体化，因人而异#*如果需要，治疗开始第1h内可给三次。以后按需可4、6或8h再重复&逐渐减量(每13月调整一次治疗方案),寻找其最小有效剂量作为维持量,一般不小于布地奈德混悬液 0.25mg/d#疗程个体化，根据是否为高危患儿和病情稳定情况，因人而异，可酌情给3、6、9或12个月申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.雾化吸入布地奈德混悬液治疗毛支的用法雾化吸入布地奈德混悬液治疗毛支的用法急性期急性期*布地奈德0.51mg/次，联合2RA，雾化吸入2次/d，用13周恢复期恢复期#布地奈德雾化吸入，0.51mg/d13月后复查*对于支原体肺炎有明显咳嗽，喘息，X线胸片肺部有明显炎症反应及肺不张患儿#如支原体感染后患者有气道高反应性或X线胸片有小气道炎症病变,或肺不张未完全恢复申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.布地奈德混悬液治疗支原体肺炎的用法布地奈德混悬液治疗支原体肺炎的用法在急性喉气管支气管炎治疗中的应用在急性喉气管支气管炎治疗中的应用糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识（2011）感染后咳嗽的概念感染后咳嗽的概念申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.感染后咳嗽（感染后咳嗽（PIC）l多见于3周的咳嗽l在学龄前及学龄期儿童，病毒、支原体、衣原体、百日咳杆菌均可导致PICl感染造成的上下气道损伤、炎症，伴或不伴气道高反应性是可能的致病机制雾化吸入布地奈德混悬液治疗雾化吸入布地奈德混悬液治疗PICPIC的用法的用法申昆玲，等.糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识.临床儿科杂志.2011;29(1):86-91.l推荐剂量为推荐剂量为0.5-1mg/次次l使用频次依病情而定使用频次依病情而定l疗程为疗程为4-8周周治疗小儿气管插管导致的喉头水肿治疗小儿气管插管导致的喉头水肿 术后术后使用使用雾化吸入激素或抗生素雾化吸入激素或抗生素的的使用使用是是气管插气管插管管导致的喉头水肿的导致的喉头水肿的主要治疗方法主要治疗方法11.刘萍.雾化吸入疗法在婴幼儿气管插管后的应用.全国儿科护理学术交流暨专题讲座会议论文汇编,2007.2.张远清,何颜霞,林荣枢.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿.实用医学杂志.2006;23:2787-8.ICS（如布地奈德）（如布地奈德）2抑制气道内炎症反应减轻水肿减少黏液分泌很少入血或入血后在肝脏灭活全身不良反应少见插管前30min拔管后雾化吸入布地奈德雾化混悬液1次（0.51mg）雾化吸入布地奈德0.51mg/次，46次/天张远清,何颜霞,林荣枢.普米克令舒雾化吸入治疗小儿气管插管导致的喉头水肿.实用医学杂志.2006;23:2787-8.在气管插管术前和术后的用法在气管插管术前和术后的用法一般气管插管术中和术后使用ICS 35d 小结小结Thank you for your attention!