盐酸羟考酮控释片用于非癌性疼痛治疗的现状_综述_.pdf

分类号:B J 6 2 4中国医学论坛报/2 0 0 1年/0 9月/2 7日/第0 1 1版/盐酸羟考酮控释片用于非癌性疼痛治疗的现状(综述)北京协和医院麻醉科 陈绍辉 黄宇光审校盐酸羟考酮控释片(商品名称奥施康定O x y-C o n t i n)是羟考酮(O x y c od o n e)的最新剂型,具有快速起效、高效持久镇痛,覆盖WHO二、三阶梯的特点。近年,奥施康定在欧美等发达国家已广泛用于治疗中重度癌性疼痛和非癌性疼痛。奥施康定的有效成分羟考酮属纯阿片受体激动剂。目前人们观念上对阿片类药物成瘾性危险的误解以及管理机构对药物的限制,一定程度上妨碍了阿片类镇痛药物的合理使用,尤其在非癌痛病人的应用。目前,研究资料表明,采用阿片类药物对某些非癌痛病人的镇痛治疗是安全有效的。现就奥施康定用于非癌性疼痛治疗的现状作一综述。奥施康定用于非癌性疼痛治疗的研究1.术后疼痛奥施康定的问世使治疗术后急性疼痛的药物除吗啡外又多了一种选择。S u n s h i ne等比较了奥施康定和羟考酮即释片、羟考酮即释片伍用对乙酰氨基酚在术后病人的镇痛效果,发现奥施康定和后二者相比,起效时间稍慢(疼痛缓解平均起效时间晚5分钟,临床无意义),但作用时间长。他们另一项观察对奥施康定不同剂量(1 0 m g、2 0 m g、3 0m g)、羟考酮即释片(1 5 m g)及羟考酮即释片(5 m g)伍用对乙酰氨基酚(3 2 5m g)在腹部手术后病人应用的安全性和有效性的研究中,羟考酮即释片伍用乙酰氨基酚、羟考酮即释片和奥施康定3 0 m g、2 0 m g、1 0 m g的平均起效时间分别为3 2分、41分、4 6分、5 8分、6 1.5分;奥施康定不同剂量的起效时间在1小时左右,作用高峰在24小时之间,镇痛时效为1 01 2小时,而羟考酮即释片及伍用对乙酰氨基酚的镇痛时间仅68小时;羟考酮即释片(1 5 m g)和奥施康定3 0 m g的镇痛强度相当。G i n s b e r g等研究了术后病人静脉P C A吗啡给药和口服奥施康定的转换关系。先静脉P C A吗啡镇痛1 22 4小时,能口服给药时改为奥施康定。结果显示,奥施康定给药6小时后的镇痛效果优于静脉P C A吗啡给药。2 4小时吗啡平均用量为4 06 0 mg,而奥施康定第1天的用量为4 26 4 m g。在术后为期7天的奥施康定治疗中,病人平均睡眠质量评分为77.8分,治疗顺应性8分(1 0分制)。静脉P C A吗啡转换为奥施康定时,奥施康定的安全有效剂量为前2 4小时吗啡用量的11.5倍。1/3的病人要求在术后至少7天的阿片类药物按点给药镇痛治疗。吗啡的另一种剂型 硫酸吗啡控释片和奥施康定的关系同样受到关注。比较奥施康定和硫酸吗啡控释片镇痛强度的研究结果显示,口服羟考酮最大作用强度是口服吗啡的2.2倍,总的作用强度是吗啡的1.8倍。奥施康定和硫酸吗啡控释片同等镇痛作用的剂量比率为12。当从口服吗啡转为口服奥施康定治疗时,奥施康定的首次剂量可为吗啡的1/2。奥施康定口服后吸收峰值时间明显早于吗啡控释片,吸收速率稳定性也优于吗啡控释片,药物达稳态血药浓度后峰谷波动幅度低于羟考酮即释片和吗啡控释片。由于清除半衰期短,使药物血药浓度迅速达到稳态,大多数病人在2 43 6小时内达到稳定的疼痛控制,便于进行剂量滴定和维持治疗。不过,奥施康定目前不被推荐术前应用或术后1 22 4小时内立即使用。此外,几项研究观察了奥施康定在膝关节手术后的镇痛效果。发现奥施康定不仅镇痛效果好,而且副作用小,患肢功能恢复快。2、骨关节炎骨关节炎疼痛的治疗是一项长期的工作。那么,奥施康定长期使用,其安全性和有效性又如何呢?调查表明,1 7%的美国成人患有慢性疼痛,其中关节炎患者占4 6%。治疗骨关节炎的目的是保持患者的运动能力、限制功能障碍的发展和缓解疼痛,其中以缓解疼痛最为重要。因为疼痛不仅限制了患者的活动和功能锻炼,而且严重影响着患者的情绪(焦虑、沮丧、抑郁、愤怒、不合作),影响睡眠,降低生活质量。C a l d w e l l等比较了奥施康定、羟考酮即释片伍用对乙酰氢基酚在骨关节炎疼痛病人的疗效。病人均同时规则服用N S A I D S药物。结果显示,即便是服用N S A I D S的病人,奥施康定、即释羟考酮-对乙酰氨基酚均能显著减轻他们的疼痛,明显改善睡眠质量。奥施康定和即释羟考酮-对乙酰氨基酚两组间效果相当,但前者副作用发生率低。一项为期3个月的研究表明,和安慰剂相比,奥施康定能显著缓解疼痛,改善骨关节炎疼痛病人的生活质量。所观察到的副作用中,发生率1 0%的有:便秘、恶心、眩晕、嗜睡、头痛和瘙痒。结论认为,奥施康定的安全性和其它阿片类镇痛药类似。R o t h等做了更长时间的观察,有4 1例病人治疗1年,1 5例病人治疗1.5年。奥施康定2 0 m g治疗明显减轻患者疼痛,改善生活质量。在长期治疗中,滴定后奥施康定的平均剂量稳定在约4 0 m g/天,疼痛强度也较稳定。而且,随着治疗的继续,部分阿片类药物的副作用逐渐减轻。其它一些研究也得到了相似的结论,奥施康定可显著改善骨关节炎病人的生活质量和睡眠状态;随着时间延续,病人对治疗的接受能力增强,并保持较高的接受水平。3、腰背疼H a l e和F l e i s c h m a n n等都比较了奥施康定和羟考酮即释片用于慢性腰背痛病人的治疗效果。观察到6 8%的病人每天羟考酮用量为4 0 m g或更少;奥施康定q 12 h给药和羟考酮即释片q i d给药的安全性及有效性相当,能很好地缓解非阿片类药物或阿片类药物按需给药控制不满意的疼痛。研究表明,奥施康定可持续、方便、有效地控制慢性腰背疼病人的疼痛。而且,经过一段时间后,阿片类药物的许多常见的副作用明显下降。4、带状疱疹疼痛奥施康定治疗带状疱疹病人疼痛的研究目前不多。W a t s o n的研究显示,对带状疱疹病人,不论是持续疼痛、发作性疼痛、还是皮肤痛,奥施康定都是有效的镇痛药物。在为期4周的治疗中,奥施康定最后1周的用量为(4 51 7)m g/天。药物不良反应及长期使用的安全性在骨关节炎病人服用奥施康定后84 0周或4 8周检测羟考酮、羟氢吗啡酮和去甲羟考酮血药代谢,未发现羟考酮和它的代谢物有蓄积现象。和所有的阿片类药物一样,奥施康定也有典型的阿片类相关副作用。呼吸抑制、循环抑制、低血压或休克等严重不良反应目前尚未见报道,最常见的不良反应(5%)为神经系统和胃肠道反应,包括便秘、恶心、嗜睡、眩晕、呕吐、瘙痒、头痛、口干、出汗和虚弱。不良反应发生率取决于药物剂量、临床背景、病人对阿片类药物的耐受水平和其它个人有关的因素。不良反应是可以预见的,并作为镇痛治疗处理中的一部分。在许多病例,通过个体化初始剂量、缓慢剂量滴定及避免出现阿片类药物血药浓度大幅度波动,可以最大限度地限制不良反应的发生率。而且,在长期维持治疗,使疼痛得到有效缓解,奥施康定的每日剂量也维持不变的同时,许多不良反应发生率(除便秘外)随时间延长有降低或消失的趋势,或出现某种程度的耐受。因此,奥施康定可有效地用于慢性非癌痛病人,病人没有出现明显的药物耐受现象,接受治疗的顺应性很好。正确区别阿片类药物的耐受和身体依赖的概念非常重要,二者在长期服用阿片类药物的过程中常见。以往一些错误的概念阻碍了有效的疼痛处理。耐受,是需要增加剂量以保持明确的治疗效果。只要正确使用阿片类药物,耐受几乎不成为问题。在大多数接受低剂量羟考酮的病人,明显的耐受情况是不会发生的,大多数接受奥施康定的病人也同样不会出现。无论是由于病情进展,还是药物耐受需要增加药物剂量,只要在疼痛缓解和不良反应之间寻找平衡进行剂量滴定,增加剂量是安全的。通常部分癌痛病人会出现某种程度的耐受,在长期治疗中需要不断增加奥施康定剂量以保持镇痛效果。除了便秘以外,对阿片类药物镇痛作用的耐受和对其不良反应的耐受是相平行的。身体依赖是指在突然中断阿片类药物或突然服用了阿片类药物拮抗剂时出现戒断综合征。在长期治疗,尤其高剂量阿片类药物的治疗时,应该预见到这种可能出现的临床情况。如果出现戒断综合征,需要重新给病人设计新的治疗方案,逐渐减少奥施康定的剂量,并给予对症治疗。药物成瘾(药物依赖性、精神依赖性)的特征是千方百计地获得、收藏以及出于非治疗目的的药物滥用。奥施康定是阿片受体激动剂,与吗啡的滥用性相似。奥施康定的活性成分羟考酮6 2%只能延缓吸收;而且,控释片由双聚合物组成,仅适用于口服。如果将该片剂中的成分静脉注射,能够导致局部组织坏死和肺组织肉芽肿。这些特点相信可以在一定程度上减少药物的滥用。全美的一项调查显示,1万余例用阿片类药物治疗数周至数月的病人中,仅2 2例发生成瘾,而且他们都曾有药物滥用史。另外1 1 8 8 2例用阿片类药物治疗的住院病人中,仅4例产生心理依赖。疼痛患者的耐受和身体依赖并不是精神依赖的表现,千方百计找药以获得疼痛的减轻是严重疼痛病人的正常行为。对大多数慢性疼痛的病人可以限制阿片药物的摄入,以使得在获取药物疗效的益处和药物副作用之间有较好的平衡关系。因此,只要仔细选择病例,加强监控,任何阿片类药物成瘾的危险都可减轻。尽管如此,仍应加强药品流通渠道的管理,以防止药物的流失和滥用。奥施康定在不同年龄、性别人群的药代动力学研究发现,羟考酮吸收程度老年女性最大,其次为年轻女性,之后依次为老年男性,年轻男性,但各组之间无显著性差异。F i t zm a r t i n等观察了奥施康定用于老年病人的安全性。结果表明,接受阿片类药物治疗时,老年人(6 5岁以上)羟考酮的血药浓度增加了1 5%,药物副作用的发生率并不比年轻人高,危险性并不增加。只要对这些和阿片类相关的副作用有正确的认识和处理,奥施康定可安全地用于患有慢性疼痛的老年病人。正如所有的阿片类药物,衰弱病人和非耐受性病人的起始治疗剂量减为1/31/2。有轻中度肝功能损害的病人,羟考酮、去甲羟考酮最大血药浓度比正常对照分别高出50%、2 0%,A U C值(吸收程度)分别高出9 5%、6 5%,清除半衰期增加了2、3小时。这些变化对情绪、镇静、呼吸抑制、缩瞳和药物作用的影响在试验和对照组之间没有显著性差异。肾功能不全的病人也有上述类似改变,并伴有镇静作用的增强。因此,对于肝肾功能不全的病人,起始剂量应减量,并根据监测调整剂量。孕期、哺乳及年龄1 8周岁以下的病人,目前不主张使用奥施康定。综上所述,奥施康定是一种快速与持久镇痛相结合的高效镇痛药,使用方便、安全、患者依从性很高。近年来,阿片类药物用于非癌性疼痛治疗的价值已逐渐引起人们的关注,它们成为“疼痛治疗方案的重要组成部分”。1 9 9 7年,美国疼痛医学科学院和疼痛协会发表一致声明,认可阿片类药物在疼痛治疗中的价值。包括得克萨斯州和加州在内的一些地方政府也通过法案,允许用阿片类药物治疗难以控制的疼痛。大量的临床数据证明,当将非癌性疼痛纳入复杂疼痛治疗方案之中后,许多接受阿片类药物治疗的病人受益匪浅,而成瘾者罕见。目前,我国积极推广WHO三阶梯止痛方案;力图全面提高疼痛患者,尤其是慢性癌痛和非癌痛患者的生活质量。由于奥施康定独特的药代动力学特点及良好的镇痛效果,相信该药将成为国内临床镇痛药物治疗中又一新的选择。