青年高血压_病因学_靶器官损伤和治疗.pdf

临床研究Research Articles142中国分子心脏病学杂志 Volume 11 No.3 June 2010青年高血压：病因学，靶器官损伤和治疗吴艳 吴海英 蒋雄京 张慧敏 周宪良 惠汝太【摘要】背景 青年高血压可导致早发心脑血管疾病并增加死亡率和致残率。但在发展中国家，针对青年人高血压的研究尚少。亦没有专门针对青年人高血压患者的防治指南。方法：入选 2002 年至 2008 年于阜外医院就诊，年龄 16-30 岁之间，于门诊诊断为药物难治性高血压或者高血压原因待查的患者，回顾性分析这些患者的病因学特点，抗高血压药物的使用以及靶器官的损伤。结果：共有 309 例患者入选，其中原发性高血压患者占 59.9%(185/309)，继发性高血压患者占 38.8%(120/309)。肾血管性高血压是继发性高血压最常见的原因，而大动脉炎是肾血管性高血压最常见的致病原因。在原发性高血压患者中，57.8%的患者合并一种以上的代谢综合症，较继发性高血压患者明显增多(9.2%,p0.05).药物抵抗性高血压高达 55.7%(172/309)。继发性高血压，肥胖，利尿剂的使用不足是导致药物抵抗性高血压最常见的原因。结论：在小于 30 岁的青年高血压患者中，有一半以上的患者具有高血压的继发性因素，针对这些继发疾病进行积极地治疗可有效治愈青年患者的高血压。在青年原发性高血压患者中，代谢综合症包括肥胖，糖尿病，高脂血症的发病率很高，这加重了患者靶器官的损伤并导致药物抵抗性高血压的产生。【关键词】原发性高血压 继发性高血压 肾血管性高血压 大动脉炎 原发性醛固酮增多症Hypertension in Young Adult:Etiology,Targeted Organ Damage and Treatment Yan Wu1,Haiying Wu1,Xiongjing Jiang1,Huimin Zhang1,Xianliang Zhou1,Rutai Hui1,2 1Hypertension Division,Department of Cardiology,FuWai Hospital,Peking Union Medical College,Beijing,China;2Sino-German Laboratory for Molecular Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing,China【Abstract】Backgrounds Hypertension in the young adult may lead to the early onset of cerebral cardiovascular disease and premature risk of death and disability,but it is poorly elucidated in developing countries.Methods We investigated the causal profi le,antihypertensive therapy in the patients younger than 16 to 30 years who were hospitalized with arterial hypertension in Fuwai hospital between 2002 to 2008.Results Totally 309 patients were enrolled.Essential hypertension and secondary hypertension were diagnosed in 59.9%(185/309)and 38.8%(120/309)respectively.Renovascular hypertension is the leading cause for secondary hypertension and Takayasus arteritis is the most common disease for renovascular hypertension.In Essential hypertensive,57.8%of the patients presented with at least one component of metabolic syndrome,much higher than that in secondary hypertensives(9.2%,p0.05).Resistant hypertension was found in 55.7%(172/309)of the patients,secondary hypertension,obesity,underutilization of diuretics were the main causes for resistant hypertension.Conclusion We concluded that almost half young hypertensives can be identifi ed to have treatable causes for their hypertension.Young essential hypertensives have more frequent metabolic abnormalities which are the important contributors to hypertension and to resistant hypertension.【Key words】essential hypertension;secondary hypertension;renovascular hypertension;takayasus arteritis;aldosteronism作者单位：100037，北京协和医学院 中国医学科学院 阜外心血管病医院 高血压诊治中心，教育部心血管病基因与临床研究重点实验室通讯作者：惠汝太 Email：huirutaisglab.org在过去几十年中，发展中国家青年人如同老年人一样，高血压的患病率逐年提高1。我国流行病学调查发现，40 岁以下人群高血压的患病率从 1991 年的 4.0%2升高至 2002 年的 6.7%3。根据高血压联盟的调查，20 世纪 50 年代至 70 年代，约有 5.8%的高血压患者年龄小于 45 岁，而在 80 年代以后，该比例增加至 20%。高血压可由某些能够临床治愈的疾病导致，包括肾动脉狭窄，原发性醛固酮增多症，嗜铬细胞瘤等。传统观点认为，这些疾病患病率低，在高血压患者中罕见，容易被临床医生所忽视。因此继发性高血压在临床上常常被当做原发性高血压给予抗高血压药物治疗，从而导致血压控制不佳，药物副作用增加，增加了患者不必要的医疗负担，并最终影响到患者的生活质量和寿命。在小于 40 岁的高血压患者中继发性高血压相对较为常见，尤其是重度高血压患者和药物抵抗性高血压患者。如果这些患者能够得到早期正确诊断，一部分患者的高血压能够被治愈。临床研究Research Articles143中国分子心脏病学杂志 Volume 11 No.3 June 2010随着基础医学，诊疗技术和对高血压继发性因素认知能力的提高，诊断继发性高血压的技术和手段越来越多。这些检查手段亦越来越准确和便宜。然而，这些诊疗手段在临床上的应用仍严重不足。这一方面是由于基础医学和临床医学脱节导致，另一方面，亦是由于发达国家和发展中国家，城市和农村之间医疗水平的差异。在我国，特别是在广大的基层医院，绝大多数年轻的高血压患者并没有系统性的进行继发性高血压的诊断和鉴别诊断，一些继发性的高血压患者在终生服用抗高血压药物。青年高血压可导致早发心脑血管疾病并增加死亡率和致残率，给社会带来沉重的负担。较发达国家相比，发展中国家心血管疾病的发病年龄较轻，死亡率较高4。INTERHEART 研究报道，东南亚地区心肌梗死患者的平均年龄较欧洲和北美人群要低5。这在一定程度上归因于我们对心血管疾病的危险因素包括高血压的早期发现率，治疗率和控制率低。然而，既往多数的针对高血压的研究主要集中在中老年高血压患者，多数的临床试验也是入选 50 岁以上的高血压患者，有少数的几个研究入选了 20 岁以下的青少年高血压患者，但亦主要局限在北美，欧洲，澳大利亚等发达国家。在发展中国尚没有系统性的评价青年人高血压的研究，尽管这种研究对提高临床诊疗技术，监测花费-效益比值非常重要。我们入选了从 2002 年至 2008 年于阜外医院住院，年龄 16-30 岁之间的高血压患者，回顾性分析其临床特征，从而明确青年高血压患者的病因学特点，合并其他心血管病危险因素的情况，靶器官损伤的情况以及抗高血压药物的使用情况。1.研究对象与方法1.1 入选患者：所有于 2002 年至 2008 年于北京阜外医院住院，年龄 16-30 岁之间的体循环高血压的患者均被纳入研究。1.2 高血压的诊断和鉴别诊断：患者入院后先由心内科医生进行初步评价，包括询问病史，体格检查，测量四肢血压和监测 24 小时动态血压，进行必要的实验室检查包括血红蛋白，尿常规，血糖，血钾，肌酐，肌酐清除率，总胆固醇(TC),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯等。所有患者进行肾动脉彩色多普勒检查以及醛固酮-肾素比值(ARR)的测定。在经过初步评价后，怀疑有继发因素的高血压患者将由高血压专科医生进行进一步的高级评价。有肾实质性疾病病史，且有肾功能不全的患者诊断为肾实质性高血压，初步评价怀疑为原发性醛固酮增多症的患者进行盐水负荷后的 24 小时尿醛固酮的测定以及腹部 CT 检查明确是否存在肾上腺腺瘤或者增生。怀疑肾血管性高血压或者主动脉缩窄的患者，进行主动脉 CT 或者大动脉造影检查，怀疑嗜铬细胞瘤的患者，进行 24 小时尿卞儿茶酚胺的测定以及腹部 CT 检查。怀疑Cushing 综合症的患者，进行地塞米松负荷实验以及腹部 CT 检查。怀疑 Liddle 综合症的患者，测定基因突变序列（上皮钠通道的 和 亚单位）6。排除了继发性高血压的患者诊断为原发性高血压。1.3 高血压的测量和分级：患者静息 5 分钟以上，采用标准的水银柱血压计，坐位状态下测定血压，前后测量三次，每次间隔 30 秒以上，取三次测量数据的平均值。高血压定义为两个月内三次偶侧血压收缩压 140 mmHg 或者舒张压 90 mmHg。高血压 1 级定义为收缩压 140-159 mmHg 或者舒张压 90-99 mmHg,高血压 2 级定义为收缩压 160-179 mmHg 或者舒张压 100-110mmHg,高血压 3 级定义为收缩压=180 mmHg 或者舒张压=110 mmHg.1.4 定义与公式：肌酐清除率的计算使用 Cockcroft Gault 公式：男性：（140 年龄）*体重（kg）/血浆肌酐（mg/dl）*72;女性:（140 年龄）*体重（kg）/血浆肌酐（mg/dl）*72*0.85.肌酐清除率小于 70ml/min 诊断为肾功能不全.体重指数（BMI）为：体重(kg)/身高(m)2,超重定义为 25 kg/m2 BMI28 kg/m2。血脂异常（包括高甘油三酯，高胆固醇，高低密度脂蛋白胆固醇，低高密度脂蛋白胆固醇）的诊断依据 ATPIII 指南中制定的标准。糖尿病的诊断依据国际糖尿病协会的标准7。心脑血管病的诊断标准为患者存在冠心病或者脑卒中的病史和证据。脑中风包括缺血性脑卒中，腔隙性脑梗塞和颅内出血。其诊断依靠严格的神经科查体，颅脑CT 或者 MRI 检查。冠心病包括住院治疗的心绞痛，心肌梗死或者冠状动脉血运重建。主动脉夹层的诊断依靠主动脉增强 CT 检查。心衰的诊断依据 Framingham 标准。1.6 药物抵抗性高血压的诊断标准：在联合使用三种不同种类的抗高血压药物且药物剂量达到最大时，血压仍不能达标或者必须要使用三种以上不同种类的抗血压药物时血压才能够达标8。这三种药物最好包括一种利尿剂。1.7 统计学分析：计量数据表示为均数 标准差。分类变量的统计采用卡方检验，连续变量采用 t 检验。采用 SPSS 11.0 进行统计学分析，P 值 0.05 认为有统计学意义（双尾）。2.研究结果2.1 患者基线特征：如表 1 所示，共有 309 例患者入选，年龄 16-30 岁（平均 24.05.2 岁），68.9%为男性，大多数患者表现为血压中度以上的升高：高血压 1 级，2 级，3 级的患者分别占 22.3%，41.1%和 36.6%，男性患者和女性患者在年龄，收缩压，舒张压方面没有显著的统计学差异而男性患者的 TG,LDL-C,FG 和 BMI 明显增高,HDL-C 则显著降低。2.2 高血压的病因学分类：如表 2 所示，在青年高血压患者中，59.9%(185/309)未发现导致高血压的继发因素，诊断为原发性高血压。在原发性高血压患者中，绝大多数为男性(84.3%,156/185)。在 38.8%(120/309)的 患 者 中 发 现 明 确 的 高 血 压 的 原 因，其 中56.7%(68/120)的继发性高血压患者为女性，28.5%(88/309)为肾血管性高血压，4.2%(13/309)为主动脉缩窄；2.9%(9/309)为原发性醛固酮增多症；1.6%(5/309)为肾实质性高血压；1.0%(3/309)为 Liddle 综合症；0.3%(1/309)为 Cushiong 综合症。在肾血管性高血压的患者中，56.8%(50/88)为女性，大动脉炎和纤维肌性发育不良(FMD)为最常见的病因，分别占 69.2%和 20.9%，动脉粥样硬化和血栓闭塞性脉管炎少见（占1.1%和1.1%）。另外有7.7%的患者表现为肾动脉近端孤立性狭窄，临床上难以明确诊断。临床研究Research Articles144中国分子心脏病学杂志 Volume 11 No.3 June 2010如图 2 所示，在原发性高血压患者中，57.8%的患者还存在一种以上的代谢性疾病，其中肥胖，41.6%;高脂血症,21.1%;糖尿病 7.0%。而在继发性高血压的患者中，仅有 9.2%的患者存在其他的代谢性疾病(p0.05)。如图 3 所示冠心病，中风，主动脉夹层，心衰，肾功能不全的发生率分别为 9.7%，1.6%,8.1%，10.3%,5.4%和 0.8%,5.8%，2.5%,10.8%，5.0%。有 55.7%(172/309)的患者符合药物抵抗性高血压的诊断。如表 4所示，导致药物抵抗性高血压的因素分别为：继发性高血压(92/172,53.5%),肥胖(54/172,31.4%),利尿剂使用不足(30/172,17.4%),合并糖尿病(10/172,5.8%),肾功能不全(2/172,1.2%),白大衣性高血压(1/172,0.8%)，无明确原因者(3/172,1.7%)。大多数患者同时存在以上多种因素。3.讨论我们的研究提示，第一：在年龄小于 30 岁的高血压患者中，继发性高血压的发病率显著高于未经年龄选择的高血压人群，女性较男性更容易发生继发性高血压。第二：在青年原发性高血压患者中，合并肥胖，糖尿病，高脂血症等代谢性疾病常见。第三：在我们入选的青年高血压患者中，靶器官损伤相对常见，原发性高血压和继发性高血压对靶器官的损伤程度类似。最后，在这类患者中，药物抵抗性高血压的发生率高，但绝大多数均能找到明确的原因。既往曾报道绝大多数儿童高血压患者（年龄小于 15 岁）均是由继发性疾病如慢性肾病所导致9，在我们的青年高血压患者中，原发表 1.青年高血压患者的临床特点（均数 标准差）变量合计男性女性入选例数(%)309213(68.9%)96(31.1%)原发性高血压(%)185(59.9%)156(84.3%)29(15.7%)继发性高血压(%)120(38.8）52(43.3%)68(56.7%)年龄(岁)24.05.224.65.122.95.1SBP(mmHg)168.528.9166.927.4172.031.4DBP(mmHg)104.423.1103.922.8105.523.6TC(mmol/l)4.61.14.71.24.51.0TG(mmol/l)1.50.91.60.91.10.5*LDL-C(mmol/l)2.50.82.60.92.30.6*HDL-C(mmol/l)1.20.41.10.41.40.4*FG(mmol/l)5.01.95.22.14.50.6*BMI25.58.327.19.021.84.8*SBP,收缩压;DBP,舒张压;TC,总胆固醇;TG,甘油三酯;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C,高密度脂蛋白胆固醇;FG,空腹血糖;BMI:体重指数。年龄,SBP,DBP,TC,TG,LDL-C,HDL-C,FG,BMI 的数值以均数 标准差表示,*和男性相比，P0.01;*和男性相比，P0.05表 2.青年高血压的病因学分类 病因学n(%)原发性高血压185(59.9%)肾血管性高血压88(28.5%)主动脉缩窄13(4.2%)原发性醛固酮增多症9(2.9%)肾实质性高血压5(1.6%)Liddle s 综合症3(1.0%)其他*3(1.0%)未分类3(1.0%)合计309(100%)*其他中包括 1 例白大衣性高血压，1 例 Cushion 综合症和1 例肾素瘤表 3.原发性高血压和继发性高血压的临床特点（均数 标准差）变量原发性高血压继发性高血压入选例数(%)185(59.9%)120(38.8%)年龄(岁)25.54.722.25.3*SBP(mmHg)158.126.7175.128.9*DBP(mmHg)102.923.7105.421.2TC(mmol/l)4.81.1mmol/l 4.30.9mmol/l*TG(mmol/l)1.60.9mmol/l 1.10.5mmol/l*LDL-C(mmol/l)2.70.8mmol/l 2.20.6mmol/l*HDL-C(mmol/l)1.10.4mmol/l 1.30.4mmol/l*FG(mmol/l)5.32.2mmol/l 4.60.8mmol/l*BMI27.89.221.64.4*和原发性高血压组患者相比 P0.01;*和原发性高血压组患者相比 P0.05 SBP,收缩压;DBP,舒张压;TC,总胆固醇;TG,甘油三酯;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C,高密度脂蛋白胆固醇;FG,空腹血糖;BMI:体重指数。临床研究Research Articles145中国分子心脏病学杂志 Volume 11 No.3 June 2010性高血压是最常见的诊断，但继发性高血压的比例高达 38.8%，显著高于年龄非选择性的高血压人群10。肾血管性高血压是继发性高血压最常见的原因，亦显著高于阜外医院报道的在 1964 1982 年间在年龄非选择性高血压人群中肾血管性高血压的发生率（12.4%）。在Safi an 的报导中，超过 90%的肾动脉狭窄归因于动脉粥样硬化，但我们的研究提示，大动脉炎是导致肾动脉狭窄的首要原因，其次是 FMD,动脉粥样硬化少见。这主要是由于我们入选的患者年龄较轻，且在病因学上有地域的差异所致。在青年高血压患者中，原发性醛固酮增多症的发生率尚未有过相关报道。由于并非所有的原发性醛固酮增多症患者均有低钾血症，我们对所有的患者通过 ARR 进行原醛的筛查，最终通过盐负荷后 24 小时尿醛固酮定量确诊。在我们的青年高血压患者中，原醛的发生率仅为 2.9%(9/309)，明显低于稍早文献中报导的在抵抗性高血压患者中原醛的发生率（10%）11。我们的资料似乎提示，在青年高血压患者中原醛的发生率似乎低于一般人群。Bogalusa 心脏病研究12,CARDIA 研究等13均报道无论在一般人群中还是在青年人群中，肥胖和心血管病相关的危险因素如高血压，高血糖和血脂异常密切相关。在美国青少年14和瑞士年轻男性中15的流行病学调查显示血压和 BMI 之间存在着明显的线性相关。我们的研究进一步证实了上述结论。在我们原发性高血压的患者中，超过一半的患者合并另外一种或者一种以上的代谢性疾病，其中肥胖症的发生率最高。这一点提示肥胖是青年人罹患原发性高血压的危险因素，而青年原发性高血压是代谢异常的一种临床表现。我国对 7-18 岁在校学生营养状况调查状况显示，由于体力活动的减少和高热量食物摄入增多，从 1985 年至 2000 年，超重和肥胖的比例增加了 28 倍，而肥胖症的比例增加了 4 倍，特别在男孩中。该状况需要引起我们高度关注，因为肥胖儿童在成年之后，发生代谢综合症和高血压的风险明显加大。INTERHEART 5研究显示，传统的心血管疾病的危险因素对于年轻人的危害和老年人同样严重。在我们的研究中，大约有 30%的患者表现出一种或多种靶器官的损伤，提示我们青年高血压患者如果不给以积极的治疗，将会面临着巨大的心脑血管疾病的风险。大型的随机临床试验显示在高血压人群中药物抵抗性高血压的发生率为 20%-30%。既往认为高龄和肥胖是药物抵抗性高血压最常见且临床研究Research Articles146中国分子心脏病学杂志 Volume 11 No.3 June 2010最强的危险因素8，但在我们青年高血压患者中，药物抵抗性高血压的发生率高达 55.7%，这主要归因于我们人群中继发性高血压和肥胖症的发生率较高。Bramlage16等人报道超过 40%的药物抵抗性高血压患者有肥胖症的表现，而肥胖症的患者基础血压水平较高，为使血压达标所需的抗高血压药物种类也更多。利尿剂使用不足和药物抵抗性高血压密切相关。在我们的人群中，利尿剂的使用率较低，分析原因可能与利尿剂的不良反应包括代谢异常，低钾血症，性功能障碍等有关。有研究报道药物抵抗性高血压患者常常合并血容量的扩张17，增加利尿剂的使用可改善高血压的控制率18，19。由于降低血压本身较选择哪种药物进行降压治疗使患者获益更大。血压不达标的患者出现靶器官损害和心血管疾病的风险较血压达标者显著增加，因此药物抵抗性高血压的青年患者要积极改善生活方式特别是减轻体重，正确诊断和治疗继发性高血压，调整降压药物特别是利尿剂的使用。该研究的主要局限性在于我们入选的患者为住院的青年高血压患者，绝大多数患者为高血压 2-3 级，因此我们研究的结果只能反应出中重度青年高血压患者的特点，而不能推广至门诊和社区患者。referred patients.J Hypertens,1994,12(5):609-615.11.Douma S,Petidis K,Doumas M,et al.Prevalence of primary hyperaldosteronism in 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