阿片类药物用于维持治疗的思考.pdf

关于阿片类药物 用于癌痛维持治疗的几点思考 陕西省肿瘤医院陕西省肿瘤医院 吴敏慧吴敏慧 癌症患者生存期延长 手术术式的改变和规范，使早期病人的治愈率不断提高。新的化疗药物的不断涌现，药物剂型的不断更新 放疗技术的更新，疗效不断提高 靶向药物的转化应用 综合治疗理念的建立和临床应用 生存期的延长，同时也使更多的患者，要承受更多更长时间的病痛折磨（疼痛），怎样使患者活的更长并活的 更好，就成为我们关注的一个重要内容 生存期延长 对于肿瘤患者，我们需要做得更多 让肿瘤患者生命与生活质量并存！晚期癌症治疗的主要目的不再是延长生命，而是尽可能维持舒适而有意义的生命！WHO癌症姑息治疗中心主任 Robet Twycross 癌痛诊疗规范 治疗原则 癌痛应当采用综合治疗的原则，根据患者的病情和身体状况，有效应用止痛治疗手段，持续、有效地消除疼痛，预防和控制药物地不良反应，降低疼痛及治疗带来的心理负担，以期最大限度地提高患者生活质量。持续有效地控制癌痛维持治疗 中重度癌痛患者，通过癌痛规范化治疗，患者达到满意的舒适度和功能，且24小时阿片类药物剂量稳定 值得我们思考的临床存在问题 药物选择不符合规范 治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行 不能将一种阿片类药物使用进行到底 （换药频繁、两种阿片类药同时使用）药物副作用处理不够及时规范 思 考 1 合理选择阿片类药物 NCCN指南：合理选择阿片类药物 最佳镇痛药的选择取决于 1.疼痛强度 2.现行的镇痛治疗 3.伴随疾病 常用阿片类药物 阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡 不推荐用于癌痛的药物 若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足 吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂 安慰剂 卫生部办公厅文件：GPM阿片类镇痛药物的使用方法 短效阿片类：吗啡即释片 长效阿片类：吗啡缓释片、羟考酮缓释片、芬太尼透皮贴剂等 慢性癌痛治疗：阿片受体激动剂类药物 维持用阿片类药 首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药 卫生部办公厅文件.卫办医政发2011161号 三种强阿片类药物的比较 奥施康定 美施康定 芬太尼透皮贴 起效时间 1小时之内 23小时 812小时 剂 型 口服片剂 口服片剂 贴剂 剂量滴定 滴定方便 使用中 剂量调整方便 起效慢不易滴定 结合受体，k 副作用 恶心呕吐便秘较低，呼吸抑制轻 恶心呕吐便秘呼吸抑制轻 恶心呕吐便秘 有呼吸抑制 适应症 中到重度疼痛 重度癌痛 中到重度疼痛 指南推荐 NCCN一线首选 重度癌痛金标准 阿片药物耐受的患者 阿片药物耐受病人：根据FDA的定义指连续一周或一周以上时间使用口服吗啡60mg/日或口服羟考酮30mg/日以上剂量的病人；NCCN建议贴剂为二线选择。AcroContin缓释技术：药物双相释放 约38%的药物快速释放，快速起效 约62%的药物缓慢释放，持久镇痛 盐酸羟考酮 AcroContin技术 奥施康定片 Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56 奥施康定起效快 Hongming Pan,et al.Clin Drug Invest 2007;27(4):259-67.91.7%患者服用奥施康定片后60分钟内起效 前瞻性、开放式、多中心临床研究：216例中重度癌痛患者；服用剂量为10-320mg；89%的患者日服用量为10-30mg 起效时间 30.1 32.9 28.7 8.3 0 15 30 45 60min 患者比例%91.7%奥施康定镇痛持续时间长 93.58%的癌性疼痛患者接受奥施康定治疗后，镇痛持续时间达12小时 98.00%的患者镇痛时间达10小时以上 奥施康定在合适剂量下，每天使用2次即可使患者24小时无痛 奥施康定片2006-2007PMS癌痛组统计报告.奥施康定对于各种癌症引起的疼痛 均有较好的疗效 1823例不同肿瘤类型患者的中至重度癌痛显著缓解 Yu SY,et al.Oncology.2008,74(suppl 1):46-51.混合性肿瘤包括消化系统肿瘤、肺癌、泌尿生殖系统肿瘤等上述肿瘤中两种或两种以上的肿瘤 89.9 89.8 92.4 86.7 88.1 87.8 87 100 80 75 95.2 93.5 0102030405060708090100123456789101112消化系统 肺癌 泌尿生殖系统 乳腺癌 头颈部癌 原发灶不明 血液系统 骨软组织 脑瘤 内分泌 混合肿瘤 其他 总有效率(%)慢性疼痛长期服用奥施康定安全性良好 随机、双盲、安慰剂对照研究：奥施康定长期治疗106例中重度慢性疼痛患者不良反应评估结果 Smifotd H,et al.Arch Intern Med.2000;16(27):853-60.四种典型不良反应便秘、嗜睡、恶心、瘙痒均随治疗时间延长而显著减少(p0.001)平均持续时间比(%)恶心 75 50 25 0 瘙痒 便秘 嗜睡 75 50 25 0 便秘程度显著减少 0 12 24 36 48 60 72 0 12 24 36 48 60 72 周 在发达国家羟考酮已经逐步取代吗啡 成为最常用的强阿片药物 Country Morphine(DDD)Oxycodone(DDD)America 2060 5962 Australia 1381 2367 Europe 398 288 China 17 2 DDD，Defined daily doses for statistical purposes per million inhabitants per day 每百万居民每日统计学限定日剂量每百万居民每日统计学限定日剂量 Consumption of Narcotic Drugs 2007-2009 值得我们思考的临床存在问题 药物选择不符合规范 治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行 不能将一种阿片类药物使用进行到底 （换药频繁、两种阿片类药同时使用）药物副作用处理不够及时规范 思 考 2 治疗中的动态评估不能到位 计量调整不能按个体化需求进行 癌痛的评估 癌痛评估是合理、有效进行止痛治疗的前提 治疗前评估 治疗中评估 治疗后评估 癌症疼痛评估应当遵循“常规、量化、全面、动态评估”的原则 疼痛评估的内容及方法 疼痛部位及范围 疼痛性质 疼痛程度 疼痛发作的相关因素 疼痛对生活质量的影响 疼痛治疗史 维持治疗中评估 镇痛疗效 药物副作用 1 疗效满意，副作用可耐受-最佳状态（有效不换药）2 疗效满意，副作用明显-及时处理副反应 3 疗效不满意，副作用不明显 -调整剂量，及时处理副反应 -辅助药物 Ferrarese F,et al.Ther Clin Risk Manag.2008 Aug;4(4):665-72 对上海市76家医院医生及癌痛患者的调查结果显示 中国：用药剂量不足 是癌痛未缓解的主要影响因素之一 86.2 71.2 0 20 40 60 80 100 癌痛未缓解的影响因素(%)患者未按时服药 n=862 医生用药剂量不足 n=862 NCCN指南：阿片类药物的维持治疗原则 最好按时给予阿片类药物，同时处方短效药物治疗爆发痛 短效更换为长效 以控制慢性持续性疼痛 给予解救剂量的短效 阿片类药物解救治疗 可增加缓释阿片类药物的剂量 持续性疼痛 持续使用短效阿片类药物，或按时 给药的阿片类药物剂量在峰值或给 药结束时无法缓解疼痛 止痛剂量稳定时 缓释阿片类药物 无法缓解的疼痛 麻醉药品临床使用与规范化管理培训(卫生部培训教材).NCCN 2007 疼痛强度 考虑剂量增加 7-10 4-6 2-3 50-100%25-50%25%如何正确增加奥施康定剂量？(增加百分之几？)应用奥施康定进行充分镇痛，患者平均NRS评分降低60%以上 意大利进行一项开放性、多中心研究，入选227例疼痛患者(癌痛占91.19%)足量应用奥施康定，疼痛缓解患者比例增加81.9%，平均NRS评分降低64.5%Bercovitch M,Adunsky A.J Pain Palliat Care Pharmacother.2006;20(4):33-9.转换为足量奥施康定片前 转换为足量奥施康定片后 疼痛得到缓解的患者比例(%)平均NRS评分 p150mg 值得我们思考的临床存在问题 药物选择不符合规范 治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行 不能将一种阿片类药物使用进行到底 （换药频繁、两种阿片类药同时使用）药物副作用处理不够及时规范 思 考 3 有信心将一种阿片类药物使用进行到底 阿片类药物转换的误区 转换条件把握不当 剂量转化比不了解 未进行癌痛规范化治疗 两类长效阿片类药物合用“贸然”“随意”换药危害多 前一药物可能未代谢完全，导致两种药物的药理作用叠加1 机体对前一药物呈适应状态，突然换药可能发生停药综合征1 转换后的药物血药浓度不能马上达到有效浓度，可能在换药期间导致疼痛控制不佳 如换药，期间需要仔细观察病情，并个体化滴定用药剂量2 1.刘端祺.中国医疗前沿.2006;4:89.2.NCCN肿瘤学临床实践指南中国版.2010年第一版 阿片类药物的剂量转换原则 NCCN 肿瘤学临床实践指南中国版，2010年第一版(PAIN-E 7-1)1 2 3 4 计算有效控制疼痛所需服用的目前阿片类药物的24小时总量 计算出新阿片类药物的等效剂量 将计算出的每日剂量分次给药(如吗啡或羟考酮控释制剂每12小时用药一次，即分为2份)第一个24小时内充分、快速地滴定剂量以达到镇痛效果。如果之前的剂量无效，可给予100%的等效镇痛剂量或加量25%阿片类药物之间的剂量换算 阿片类药物之间的剂量换算，可参照换算系数表，换用另外一种阿片类 药物时，仍然需要仔细观察病情并个体化滴定用药剂量 药物 非胃肠给药 口服 等效剂量 吗啡 20mg 60mg 非胃肠道：口服=1:3 可待因 260mg 400mg 非胃肠道：口服=1:1.2 吗啡(口服)：可待因(口服)=1:6.5 羟考酮 15mg 30mg 吗啡(口服)：羟考酮(口服)=1.5-2:1 芬太尼透皮贴剂 25g/h(透皮吸收)芬太尼透皮贴剂g/h，q72h剂量=1/2 口服吗啡mg/d剂量 阿片类药物剂量换算表 为什么不推荐两种阿片类药物合用？这是不规范用药：没有任何一个权威指南这样推荐，也没有循证支持，一旦出现问题，易引起医疗纠纷 这样做没有必要：可以通过增加阿片类药物剂量来实现疼痛的理想控制 合用长效阿片类药物可能导致副反应叠加 作用机制相似，药理作用叠加，不良反应发生的种类有可能会增加，机率会增大，容易过量，剂量不容易掌控 一旦过量，出现不良反应，医生难以处理 值得我们思考的临床存在问题 药物选择不符合规范 治疗中的动态评估不能到位，计量调整不能按个体化需求进行 不能将一种阿片类药物使用进行到底 （换药频繁、两种阿片类药同时使用）药物副作用处理不够及时规范 思 考 4 积极处理药物副作用 确保维持治疗中患者的依从性 常见于用药初期或过量用药时 不良反应及严重程度个体差异大 预防性治疗可减轻或避免阿片类药物不良反应 不良反应的特点“防”“治”不良反应是止痛药物 治疗计划的重要组成部分 阿片类药物可能发生的不良反应 常见副作用：恶心、呕吐；嗜睡、镇静；便秘 偶见副作用：运动和认知受损、瘙痒、谵妄 罕见副作用：呼吸抑制 不良反应的治疗原则 在给予阿片类药物的同时即需给与预防性处理便秘 其他不良反应会随着时间逐渐减轻而耐受 进行多系统评估，积极预防并治疗不良反应 如果不良反应持续存在，可考虑阿片类药物更替 要认识到癌痛与肿瘤并存，不良反应可能来自其他治疗或癌症本身 积极的预防和治疗阿片类药物相关的不良反应很有必要：可以提高患者的服药依从性，有效控制癌痛，改善患者的生存质量，减少不必要的医疗开销 有研究提示，无阿片类相关的不良反应的患者较有不良反应患者的平均住院费用减少7.4%(p 0.001)，住院天数缩短10.3%(p 0.001)及时处理阿片类药物不良反应使患者更多获益 Oderda GM,et al.Ann Pharmacother.2007;41(3):400-6.p0.001 p0.001 p0.001 p0.001 p0.001 p0.001 9146.49 11647.72 7313.10 9823.00 12509.23 7854.00 60008000100001200014000普外的花费 骨科的花费 妇产科的花费 住院花费(美元)无不良事件的患者 有不良事件的患者 6.19 5.02 5.13 6.83 5.53 5.66 4567普外住院天数 骨科住院天数 妇产科住院天数 住院天数(天)无不良事件的患者 有不良事件的患者 便秘需高度重视 便秘是阿片类药物最常见且最不能耐受的不良反应，发生率约为 90%或以上 需要注意的是，绝大部分患者往往会因长期用药而使便秘的情况从 无到有、逐渐加重。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类 药物止痛治疗期间不容忽视的问题 便秘是阿片类药物最顽固的不良反应，对于使用阿片类药物的患者 建议医生在处方止痛药的早期就运用缓泻剂预防便秘 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 足够饮水，多食容易消化的含纤维素的食物，适当活动 缓泻剂：适当使用番泻叶、麻仁丸等缓泻剂 根据症状调节饮食结构，调整缓泻剂用药剂量，养成有规律排便的习惯 如果患者3天未排便，应给予更积极的治疗或去相关医院就诊 便秘的预防措施 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 评估便秘原因及程度 合理增加泻药的剂量 重度便秘可选择其中1种强效泻药(容积性泻药)：氯化镁 30-60 ml qd；比沙可啶 2-3片 qd；乳果糖 30-60 ml qd；山梨醇 30 ml bid，连用 3次，必要时可重复用药 中医中药，必要时灌肠 考虑使用胃肠动力药，如甲氧氯普胺 10-20 mg po qid 必要时减少阿片类药剂量，联合应用其他止痛药，或者更换给药途径 便秘的治疗措施 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 阿片类镇痛药的不良反应：恶心呕吐 发生率约30%，用药初期发生，持续4-7天 出现恶心呕吐及严重程度个体差异明显 鉴别：其他便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症、低钠 血症等原因所致的恶心呕吐 预防措施 初用阿片类药的第1周内，对于预期有恶心、呕吐的患者，最好同时给予甲氧氯普胺等止吐药预防，如果症状消失，则可停用止吐药 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 根据可能的病因选择药物 -轻度者：选用甲氧氯普胺、氯丙嗪或氟哌啶醇 -重度者：按时给予上述药，必要时用5-羟色胺拮抗剂 (如格拉司琼、昂丹司琼等，但由于此类药物可引起便秘，需谨慎使用)，同时可加用地塞米松2 mg qid。症状持续 1周以上者，需减少阿片类用量、换用药物或改变用药 途径 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 恶心呕吐的治疗措施 阿片类镇痛药的不良反应：呼吸抑制 呼吸抑制是阿片类药物最严重的不良反应，也是阿片类药物的一个最令人担心、包括医护人员也对此存在恐惧 事实上，对于疼痛患者而言，疼痛本身是阿片的天然拮抗剂，也是阿片抑制呼吸不良反应的天然拮抗剂 若患者既往无明显心肺功能异常，呼吸抑制是很罕见于疼痛患者的 如果合理地逐渐增加阿片药物的使用剂量，临床上呼吸抑制也是十分罕见的 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 呼吸抑制的临床表现 针尖样瞳孔 呼吸次数减少(8次/分)和(或)潮气量减少 潮式呼吸 紫绀 嗜睡状至昏迷 骨胳肌松弛 皮肤湿冷 有时可出现心动过缓和低血压 仅有呼吸次数的减慢(8次/分)不能诊断为呼吸抑制 成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 呼吸抑制的预防及治疗措施 预防措施 规律用药，小剂量起用，根据病情逐渐加量 对于年老体弱者、严重心肺功能不全者、肺梗阻性疾病患者 在使用阿片类药物时，应密切监测其呼吸、神志、精神状态 等情况，谨防出现呼吸抑制 终末期患者的用药的剂量调整 治疗措施 若患者处于不清醒状态，解救治疗如下：成文武等，中国医学论坛报.2012-07-26 B02 呼吸抑制治疗措施 治疗措施:若患者处于不清醒状态，解救治疗如下 立刻停用并去除患者目前正在使用的阿片类药物(使用透皮贴剂者直接揭除；口服用药中毒深者，必要时洗胃)建立通畅呼吸道，辅助或控制通气；必要时呼吸复苏 使用阿片拮抗剂：纳洛酮0.2-0.4 mg入10-20ml生理盐水中静脉缓慢注射(持续10分钟以上)，或多次小剂量注射纳洛酮(10ml生理盐水含0.1mg纳洛酮)，必要时每2分钟增加0.1mg。输注速度根据病情决定，严密监测，直到患者恢复自主呼吸。使用该药切记速度不宜过快。此外，加强水化，也是稀释和清除体内药物的一个重要方法解救治疗应考虑到阿片类缓释制剂可在体内持续释放的问题，对于使用此类阿片类药物的患者，在停用阿片药物治疗后的解救治疗及病情观察应至少持续24小时 阿片维持治疗的几项原则 疗效/副作用平衡原则 给药途径的选择原则 增量及减量的原则 停止使用复合剂型原则 阿片药物之间的转换原则 既强调核心作用，又重视规范使用 总 结 在阿片类药物维持治疗阶段 -如果用药符合规范要求，镇痛效果好，不良反应可耐受，则应遵循“有效不换药”原则 -如果镇痛效果不佳，则应重新进行癌痛评估，增加按时以及按需给药的剂量 -应提前预防可能发生的不良反应，并即时处理已出现的不良反应 -若疼痛仍未能有效控制或不良反应持续存在，则考虑从一种阿片药物转换为另一种阿片类药物 无痛睡眠 无痛休息 无痛活动 我们的目标一定能够实现 陕西省GPM创建工作 GPMGPM 工作汇报工作汇报 感谢您的关注！感谢您的关注！