恶性胸腔积液的综合治疗.pdf

临床和实验 医学杂志2 0 1 1年 5月 第1 0卷 第9期 71 5 恶性胸腔积液 的综合治 疗 马颖杰俞静曹邦伟(首都 医科大学附属北京友谊 医院肿瘤科北京1 0 0 0 5 0)【关键词】恶性胸腔积液胸膜腔穿刺术胸腔镜检查 恶性胸腔积液，又称恶性胸水，指 由恶性 肿瘤胸膜 转移或胸膜原发恶性肿瘤所致的胸腔积液，胸水细胞病 理学检查可找到癌细胞。大量胸水所致 的压迫性肺 不张、限制性通气障碍、呼吸衰竭 和回心血量减少可严 重影响患者的呼吸循环功能，直接威胁患者的生命。积 极的综合治疗对提高晚期肿瘤患者的生活质量、延长生 存期及改善预后有重要 的意义。恶性胸水产生的主要机制是：毛细血管通透性增 加：肿瘤侵袭胸膜或胸膜 自身恶性肿瘤引起胸膜 的炎性 反应，血管内皮细胞受损，血管通透性增加；血液 回流受阻：纵隔淋巴结肿大致淋巴液、血液回流受阻，或 淋 巴管梗 阻造成淋 巴液流体静压增加，淋 巴液 回流 障 碍；放疗后肺纤维化致淋巴液、血液 回流受阻；血液 中大分子物质渗出至胸腔，或肿瘤细胞分泌及释放蛋 白 因子；病变胸膜血管 内皮生长因子(v a s c u l a r e p i d e r ma l g r o w t h f a c t o r，V E G F)分泌明显增加 。恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤常见 的并发症，临床 常用 的治疗方法大致有：反复穿刺抽液、长期置管引流、胸膜粘连 固定或剥脱术、控制水盐摄入、利尿治疗、静脉 分流术、胸腔镜治疗、胸腔 内化疗 联合 生物治疗 等多种 综合治疗 j。其综合治疗 包括全身 治疗 以及 局部治 疗，其 目的是：控制原发 病灶；消除胸腔积液；促 进胸膜粘连；同时兼顾原发病和胸腔积液的综合治疗往 往能取得更好 的效果。综合治疗在恶性胸水治疗 中具 有十分重要的意义。本文就恶性胸腔积液 的综合治疗 作一总结介绍。1 综合治疗的分类 1 1 全身治疗全身治疗包括化疗、生物治疗 和中医 药治疗等，单纯的全身治疗往往达不到消除胸腔积液的 目的，常需 要辅 以局部 治疗 以缓解症 状。如 以肺 癌 为 例：全身性化疗对小细胞未分化肺癌所致的胸水效果较 好，但对于非小细胞肺癌所致的恶性胸水，有 时局部治 疗 更为重 要。1 2 局部治疗胸腔积液多为晚期恶性肿瘤常见 的并 发症，大量积液的压迫可引起严重 呼吸困难，甚至导致 患者死亡，因此常需反复胸腔穿刺抽液以缓解患者的呼 吸困难等急症；但反复抽液可使人体内蛋白丢失过多，进一步促进胸腔积液 的生成，导致治疗效果欠佳。而胸 腔内局部用药，有减少胸腔积液、直接减灭肿瘤细胞、造 成胸膜无菌性粘连，进而闭锁胸膜腔以防胸水 的复增等 作用，同时具有毒副作用轻的优点，是治疗恶性胸水的 重要手段之一。研究显示，局部胸腔化疗联合全身静脉 化疗能显著提高恶性胸水的治疗效果 l l。2 治疗方法选择 可选择穿刺抽液后给药、长期置管引流结合胸腔内 用药、胸膜粘连 固定或剥脱术等治疗方法。此外，对胸 腔内插管持续引流后肺仍不复张者，可行胸 一腹腔分流 术或胸膜切除术。2 1 单纯胸腔 穿刺抽液 适用 于生存 时间小 于 1个 月、严重呼吸困难、对全身化疗不敏感、难以耐受胸腔内 化疗 的患者。此法有一定的缺陷，对大多数恶性胸水患 者仅能短暂缓解症状，连续反复穿刺抽液不仅增加患者 痛苦，而且会导致体内蛋白质大量丢失、脓胸、气胸、支 气管胸膜瘘、包裹性积液等并发症。2 2 经胸腔 闭式 引流后给 药彻底 引流胸腔 内液体 后，或引流液 1 5 0 m l d时，在腔 内注入化疗药物或硬 化剂等，作用 于脏、壁层胸膜，促进胸膜粘连。胸腔闭式 引流因不用反复穿刺而能持续、缓慢、间歇地排液，故易 为患者接受 m j。闭式引流排液彻底，又利于腔内注入 药物，反复胸腔积液患者可考虑此法。目前有胸腔置放 粗管和细管两种方式。粗管法：采用普通 的胸腔引流管，经肋问手术 切 口 置入，由于管腔较大，积液容 易引流，不 易阻塞，适 合于 恶性胸腔积液黏稠度较高者。但此法损伤较大，容易感 染，局部疼痛比较明显，拔管后胸腔内液体容易从胸部 插管处外溢，目前已较少使用。细管法：目前多选 用细管引流，其具有创伤 小、安 全、有效、易 固定、可随时胸腔内注入药物、感染机会低，拔管后胸液外溢少等优点。2 3 胸 一腹腔分流术或胸膜切除术对插管引流后肺 仍不复张者，可行胸 一腹腔分流术或胸膜切除术。2 4 经胸腔镜(或经电视胸膜镜)行胸膜粘连固定术 近年来随着胸膜镜技术和设备的发展，可采用电视胸膜 镜检查后胸腔内喷人滑石粉的方式治疗恶性胸水，特别 对反复治疗无效的病例，此法可取得较好 的疗效。这种 治疗方式适用于一般情况好的患者(胸膜粘连固定术后 生存期与患者的一般情况及 K P S评分相关)，而对 于恶 性肿瘤胸膜广泛转移、支气管 内恶性肿瘤、气道严重梗 阻、多发包裹性积液、肺萎陷患者疗效差。2 5 经胸腔镜行胸膜剥脱术对恶性积液伴 分隔者，可在胸腔镜下行松解或剥离等操作，有助于使肺复张及 恢复肺功能。此法 适合于一般情况及肺功能较差的患 71 6 J o u r n a l o fC l i n i c a l a n d E x p e r i m e n t a l Me d ic i n e V o 1 1 0，N o 9 Ma y 2 0 1 1 者，仅为缓解症状，提高生存质量。3 胸腔 内用药选择 胸腔内注入博来霉素、顺铂、丝裂霉素等化疗药物，或胸膜粘连剂，如滑石粉等；此外，也可胸腔 内注人生物 免疫调节剂、短小棒状杆菌疫苗、白介素 一 2、干扰素、淋 巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞等，有抑 制恶性肿瘤细胞生长、增强淋 巴细胞抗肿瘤活性，并促 进胸膜粘连等作用。3 1 化疗药物常用的化疗药物有博莱霉素、5一氟尿 嘧啶、卡 铂、顺 铂、阿 霉 素、鬼 臼 乙 叉 甙(V P一1 6)等。3 1 1 博莱霉素博莱霉素是一种 常用的抗肿瘤抗生 素，胸膜粘连效果好，注入胸腔后药物分布于胸膜表面，可对其产生强烈的刺激，引起脏层、壁层胸膜发生化学 性炎症而互相粘连。另外，博莱霉素是细胞周期非特异 性药物，可作用于各期肿瘤细胞，尤其是 M期和 G 2期 细胞，所以博莱霉素能直接抑制肿瘤细胞生长。此药无 免疫抑制作用，但可引起发热、肺纤维化等不 良反应，严 重时可致死。3 1 2 5一 氟尿嘧啶5一氟尿嘧啶为细胞周期特异性 抗肿瘤药，主要作用于 s期细胞，注入胸腔后有局部杀 灭肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长的作用。3 1 3 顺铂顺铂是常用的细胞周期非特异性抗肿瘤 药物，可直接杀伤局部肿瘤细胞。3 1 4 阿霉素 阿霉素具有抗癌作用强、半衰期长 的 特点；此外，其还是强力 的浆膜硬化剂，能促进脏层、壁 层胸膜粘连，闭锁胸膜腔。3 1 5 V P一1 6依托 泊苷在 细胞 内的作用 靶 点是 D N A拓扑异构酶 I I，是细胞周期特异性药物，V P一1 6因 其 p H值很低，具有抗肿瘤和胸膜刺激双重效果。3 1 6 化疗联合用药从患者肿瘤病理类型及体质出 发，结合化疗药物的药代动力学 和序贯治疗的原则，在 不增加毒副作用的条件下，可考虑采用联合用药方案，以提高疗效 卜”J。3 2 非抗癌硬化剂的应用 3 2 1 滑石粉滑石粉是一种硅 酸盐，由于它所引起 的胸膜粘连不会发生过度纤维化或肉芽肿形成，不波及 胸壁及肺实质，对肺功能影响甚微，因而被认为是较理 想的硬化剂。使用方法有两种：一种是 以滑石粉 1 0 g加 生理盐水 2 5 0 m l 一次 注入胸膜腔；另一种是 以其干粉 剂 2 5 g 直接经胸腔镜或在 电视胸腔镜下均匀喷撒于 胸膜表面，其特点是疼痛较剧烈，有报道认为在滑石粉 使用之前，应用使用利多卡因滴注于胸膜表面可减少副 作用的发生。还有文献报道，2 0 m m 的滑石粉颗粒易 吸收人血，可引起肺部炎症反应甚至急性呼吸窘迫综合 征(A R D S)的可能，使用时应避免口 一 。3 2 2 四环素及其衍生物多数学者认为这类药物的 作用机制是由于四环素溶液有明显酸性，腔内注入可烧 灼其内膜，引起无菌性炎症反应，破坏浆膜细胞，阻碍液 体分泌，促进纤维化粘连，从而导致胸腔 闭塞而达到治 疗 目的 t 7,1 8 。3 3 血管生成抑制剂 内皮抑素 1 9 7 1 年 F o l k ma n 教授首先提出“肿瘤生长依赖于新生血管形成，即血管 内皮细胞生长因子(V E G F)的作用”这一观点 ，V E G F 又称为血管通透因子，其作用为导致血管内大分子物质 的渗出。V E G F与受体结合后，通过一系列信号传导机 制导致 血管 内皮细胞分裂增殖，同时增加了血管通透 性，使血浆蛋白外渗，为胸腔积液形成提供了合适的微 环境_ 2 0 J。因此，V E G F强大的渗透作用也成为诱发恶性 胸腔积液的主要原因_ 2 l I。文献报道，抗 V E G F治疗代 表一种新的以减少血管渗漏为 目标的治疗理念，是一种 理想的从根本上减少恶性胸水生成的手段，其有助于扩 大治疗范围，减少胸膜粘连，保护肺功能等。在体外及 动物实验中，内皮抑素已显示出高效的抑制血管 内皮增 殖和抗肿瘤作用，内皮抑素作用机制正是抑制 V E G F 的活性，从 而可 能成 为 恶性 胸水 治 疗 的新 型策 略之 一 2 3 O 3 4 免疫调节剂小棒状杆菌(C P)、海藻糖二霉菌酸 酯(T D M)是治疗恶性胸水较早应用的免疫调节剂。近 年高聚金葡素、重组白细胞介素 一 2、中药等也有相应的 报道。免疫调节剂的作用机制有：产生化学性胸膜炎使 胸膜粘连、胸膜腔闭塞，诱导产生 自然杀伤细胞等免疫 效应细胞以抗肿瘤。4 其他治疗 4 1 放射性同位素治疗常用胶体金(A u)、胶体磷(P)。但该法由于价昂、需要特殊设备，一般都在小范 围内使用；另外，放射治疗配合全身化疗，目前 尚缺 乏大宗报道，实际疗效仍需进一步研究。4 2 肿瘤热疗肿瘤热疗是近几年发展的一项新的肿 瘤治疗技术 。文献报道，人体正常组织和肿瘤组织 含水量、血管结构及分布存在着 明显差异，在热疗过程 中恶性瘤体组织产生温度高于正常组织，此温度水平能 在机体正常组织无损伤的情况下，安全有效地使肿瘤组 织变 性坏死。5总结 恶性胸水多发生在肿瘤的中晚期，目前对恶性胸水 的治疗仍停留在姑息治疗阶段，通常是以胸腔的局部治 疗为主，仅起到缓解症状、减轻痛苦、提高生存质量的作 用，远期疗效 尚欠 理想 J。除继续对硬化 剂、化疗药 物、免疫及生物反应调节剂在胸腔局部应用方面作更深 入 的研究外，尚需对全身治疗 的方法作更进一 步的研 究，全身治疗联合局部治疗方能取得较佳的胸水控制效 果。因此，多学科综合治疗的发展，必将进一步提高恶 性胸水的治疗水平。(下转第 7 1 8页)71 8 J o u r n a l o fC l i n i c a l a n d E x p e r i m e n t a l Me d ic i n e V o 1 1 0，N o 9 Ma y 2 0 1 1 (上接第 7 1 6页)参考文献 1 J o h n E，J e ff r e y S K l e i n，e t a 1 R e c e n t a d v a n c e s i n t h e d i a g n o s i s a n d m a n a g e m e n t o f ma l i g n a n t p l e u r a l e f f u s i o n s J R e s p i r a t i o n，2 0 1 0，1 4 (1 O)：1 41 9 2 Ma r t i n e z Mo r a g o n E，A p a r i c i o J，S a n c h i s J，e t a1Ma l i g n a n t p l e u r a l e ff u s i o n：p r o g n o s t i c f a c t o r s f o r s u r v i v al an d r e s p o n s e t o c h e mi c al p l e u r o d e s i s i n a s e ri e s o f 1 2 0 e a s e s J R e s p i r a t io n，1 9 9 8，6 5(2)：1 0 8一 l l 3 3 A w a s t h i A，G u p t a N，S r i n i v a s an R，e t a 1 C y t o p a t h o l o g i c al s p e c t r u m o f u n u s u al ma l ig n an t p l e u r a l e ff u s i o n s a t a t e r ti a r y c&r e c e n t r e in n o r t h I n-d i a J C y t o p a t h o l o g y，2 0 0 7，1 8(1)：2 83 2 4 I s ma i l K h a n R，R o b i n s o n L A，Wi l l i a m s C C J r，e t a1Mal i gna n t p l e u r al me s o th e l i o ma：a c o m p r e h e n s i v e r e v i e w J 。C a n c e r C o n tr o l，2 0 0 6，1 3(4)：2 5 5 2 6 3 5 J 邹娃癌症并发症 J 实用肿瘤杂志，1 9 9 2，7(1)：6 3 6 T a m s m a J T，K e i z e r n J，M e i n d e r s A E P a t h o g e n e s i s o f m al i gnant a s c i t e s：S t ali n g l a w o f c a p i l l a r y h e m o d y n a mie s r e v i s i t e d J A n n O n c o l，2 0 0 1，1 2(1 0)：1 3 5 31 3 5 7 7 G r o v e C S，L e e YC V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r：the k e y m e d i a t o r i n p l e u r al e ff u s i o n f o r ma t i o n J C u r t O p i n P alm Me d，2 0 0 2，8(4)：2 9 43 01 8 J S m i t h E M，L a y s o n G C T h e c u r r e n t a n d f u t u r e m ana g e m e n t o f ma li gnant ase i t e s J C l i n O n c o l，2 0 0 3，1 5(2)：5 9 7 2 9 N e l a g i Mi and o a b S Mal i g n a n t p l e u r a l e ff u s i o n，c u r r e n t a n d e v o l v i n g a p p r o a c h e s f o r i t s d i a g n o s i s a n d m ana g e m e n t J L u n g C a n c e r，2 0 0 6，5 4(1)：1 9 1 O 饶怀庐，李云华胸腔 内置 管引流、双 路化疗 治疗恶性胸 水 3 O例 J 江西医学 院学报，2 0 0 6，4 6(2)：1 2 11 2 2 1 1 S w i d e r e k J，M o reo s S，D o n thi r e d d y V，e t a1P r o s p e c t i v e s t u d y t o d e t e r-m i n e t h e v o l u m e o f p l e u r al fl u i d r e q u i re d t o d i a g n o s e m al i gna n c y J C h e s t，2 0 1 0，1 3 7(1)：6 87 3 1 2 3 G o r d o n C E，F e ll e r K o p man D，B alk E M，e t a1P n e n mo t h o r a xf o l l o w i n g t h o r a e e n t e s i s：a s y s t e ma t i c r e vie w a n d m e t aanaly s i s J A r c h I n-t e r n Me d，2 0 1 0，1 7 0(4)：3 3 23 3 9 1 3 A b o u z g h e i b W，B a r t t e r T，D a g h e r H，e t a 1 A p r o s p e c t i v e s t u d y o f the v o l u me o f p l e u r a l fl u i d r e q u i r e d for a c c u r a t e d i a g n o s i s o f a l i g n an t p l e u r al e ff u s i o n J C h e s t，2 0 0 9，1 3 5(4)：9 9 91 0 0 1 1 4 He ff n e r J E，K l e i n J S，H am p s o n C D i a g n o s t i c u t i l i ty and c l i n i c al a p p l i-c a t i o n o f i m a g i n g for p l e u r als p a c e i n f e c t i o n s J C h e s t，2 0 1 0，1 3 7(2)：4 6 74 7 9 1 5 C asal RF，E a p e n G A，Mo r i e e R C，e t a 1 Me d i c al t h o r a c o s c o p y J C u rr O p i n P u l m Me d，2 0 0 9，1 5(4)：3 1 33 2 0 1 6 Wi l s o n WC，B e n u mo f儿A n e s the s i a f o r t h o r a c i c s u r g e r y M I n：Mil l e r RD，Erik s s o n L I e t a1，e d s Mi ll e r An e s th e s i a 7th e d i t i o n Mo r r i s to wn，N J U S A：Ch u r c h i l l L i v i n g s t o n e；2 0 0 9：c h a p t e r 4 9 1 7 D a vi e s HE，S a d l e r R S，B i e l s a S，e t a1C l i n i c al i m p a c t and r e li a b i l i t y o f p l e u r al l u i d me s o the l i n i n u n d i a gno s e d p l e u r al e ff u s i o n s J A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d，2 0 0 9，1 8 0(5)：4 3 7 4 4 4 1 8 王云龙 恶性胸腔积液的局部治疗 J 上海第二医科大学学报，2 0 0 6，1 6(1)：5 7 1 9 T a k a h ash i I，E m i Y，Ha s u d a S，e t a 1 C l in c al a p p l i e a t i o n o f h y p e r th e r-mi a c o m b i n e d w i th ant i c a n c e r d r u g s f o r the t r e a t me n t o f s o l i d t u m o r s J 1 S u r g e ry，2 0 0 2，1 3 1(1 S u p p 1)：$7 8一$8 4 2 0 韩锐，孙燕新世纪癌的化学预 防与治 疗 M 北京：人 民军医 出 版社，2 0 0 5：1 0 91 1 0 2 1 F o l k m a n J R o l e o f a n g i o g e n e s i s i n t u m o r g r o w t h a n d m e t ast a s i s J S e mi n O n e o l，2 0 0 2，2 9(6 S u p p l 1 6)：1 51 8 2 2 Mo h a m me d K A，N asree n N，H a r d w i c k J，e t a1B a c t e r i a l i n d u c t i o n o f p l e u r al m e s o t h e l i al m o n o p l a y e r b a r r i e r d in f u n c t i o n J A m J P h s i o l L u n g C e l lM o l P h y s i o l，2 0 0 1，2 8 1(1)：1 1 91 2 5 2 3 高文斌，吕金燕，王若雨 重组人血管内皮抑素的临床疗效及不良 反应 J 药物不 良反应杂志，2 0 0 7，9(1)：3 23 5 2 4 刘国龙，吴红瑛，罗荣成癌性胸腹 水的局部热化 治疗 J 中国 肿瘤 临床与康复，2 0 0 3，1 0(1)：5 35 5 2 5 孙耀仁 恶性胸水的腔内用药 J 右江民族医学院学报，1 9 9 9，2 1 (6)：1 0 3 01 0 3 1 2 6 3 G a r y l e e Y C，R i c h a r d WL，P l e u r a D，Manage me n t o f mal i gna n t p l e ura l e f f u s i o n s J R e s p i r o l o g y，2 0 0 4，9(2)：1 4 81 5 6 (收稿 日期：2 0 1 1 0 3 0 4)