NF—KB在动脉粥样硬化中的始动作用.pdf

3 8 2 中国 药理 学通报C k i n e s e P k a r ma c o l o g i c a l B u l l e t i n 2 0 0 4 Ap r；2 0(4)：3 8 2 45 N F K B在动脉粥样硬化中的始动作用 石翠格!胡 刚：汪海(军事 医学科 学院毒 物 药物研 究所 北 京 1 0 0 8 5 0)中 国 图 书 分 类 号 R 一 0 5；R 3 4 1；R 3 6 4 5；R 3 9 2 1 1；R 3 9 4 2；R 5 4 3 5；R 9 7 7 6 文献 标识 码 A文章 编 号 1 0 0 1-1 9 7 8(2 0 0 4)0 4 0 3 8 2 0 4 摘 要 动脉 粥样 硬 化 是一 种具 有慢 性 炎症 反 应的病 理 过 程 血 管 内皮 细胞 在 引 发 和 扩 大 炎 症 反 应 中起 了 重 要 作 用 以 NF-x B家 族为 调控 中心 的 内皮 细 胞 活 化 及炎 症 诱 导 有 可 能 成 为 动脉 粥样硬 化 形 成 的共 同途 径 选 择性 保护 内 皮 细胞 可 能为 治疗 动脉 粥样 硬 化提 供新 的途径。关键 词 动 脉粥 样硬 化；内皮 细胞；核 转 录 因子 NF ec B 动 脉 粥样 硬 化(a t h e r o s c l e r o s i s，AS)是 严 重危 害公众健康 的常见病 和多 发病，近年 在我 国呈 增长 趋 势。动脉 粥样 硬 化 是 一 种发 生 在 大 中 动脉 的疾 病，如冠状 动脉、颈 动 脉、四肢 末端 的动 脉 和弹性 动 脉(如主动脉、髂动 脉)，粥样 斑块 可堵 塞 动脉 管腔。且极 易发生血栓、出血、栓塞 和 动脉 破裂 等，导致 严 重 的后 果口 。高脂饮 食、吸 烟、糖尿 病、高 血 压均 可 诱发动 脉 粥 样 硬 化 的形 成。核 转 录 因 子(n u c l e a r 2 0 0 30 12 0收稿，2 0 0 31 20 2修 回 国家重点 基础 研究 发展 规划项 目(No GT1 9 9 8 0 5 1 1 1 2)和北 京赛 德 维 康 医药研 究院新 药 研究 基金项 目(No 1 9 9 9 0 0 1)2南 京医科 大学 药理学 系，南京2 1 0 0 2 9 作 者简 介：石 翠格，女，2 6岁，硕士 生。Te l：0 1 0 6 6 9 3 1 5 5 7；汪海，男 4 O岁，研 究 员，博 士生 导 师。通讯 作者。研 究 方 向；分 子 药 理 学 和 心 脑 血 管 药 理 学。Te l：0 1 0 6 6 9 3 2 6 5 1，F a x：0 1 0-6 8 2 6 5 6 E ma i l：wh n i c b mi a c c n f a c t o r k a p p a B，NF J c B)是调节基 因转录 的关 键因子 之一 它参 与许 多基 因特 别是 与机体 防御 功 能及炎 症 反应有关的早期 应答 基 因的表 达调 控，并与 动脉 粥样 硬化、冠心病、缺血再 灌 注、心力 衰竭 等多 种心 血管疾病 的发生及发展有关。本文综述 了激活 NF _ B在动脉粥样 硬化 中所 诱 导 的基 因表 达及 其在 动 脉粥样硬化形成 过程中发挥 的重要作用。1 NF-K B 的分 子 结 构 细胞 因子通 过受 体将信 号经 胞质传 导至 核 内，并使相应 的基 因转 录而发挥其生物学效应。这 一途 径是 由受 体 一信号转导 子与转录活化子 一靶基 因的 激 活来 实现 的。NF 一-c B最 早 是从 B细胞 核抽 提 物 中发现 的一种 能与免疫球蛋 白-c 轻链基 因的增 强子 B序列(GGGAcTTTc C)特异性结合 的核蛋 白，因 而称 NF 一-c B。现 已 明确，NF-B参 与许 多基 因，特 别是与机体 防御 反应有关 的早期应答基 因的表达调 控。在机 体多种生物 学 活性物 质合 成 的转 录调控 中 具有重要作用。实验表 明，有 几种 不 同的 NF 一 c B组 分 常见 的激 活形式是 由多肽链 p 6 5和 p 5 0蛋 白亚 基构成的异源二 聚体，其激 活形 式共 包括 p 5 0同源 二 聚体，p 6 5同源二 聚体 和 p 5 0 p 6 5异 源 二 聚体。其 它亚基 还包 括 r e l、r e l B、C r e l、p 5 2等，它 们亦 组 成活化 NF 一-c B 的 一 部 分。p 5 0来 源 于 蛋 白 前 体 p l O j p 1 0 5经 蛋 白 水 解 等 加 工 成 熟 后 成 为 p 5 0。Re s e a r c h pr o g r e s s i n m o l e c u l a r p a t ho l o g y o f Hunt i ng t o n S di s e a s e QI N Zh e n g-Ho n g。GU Zh e n I u n，LI N Fa n g (De p t 0 _厂P 以，以 f 0 0 g ，Me d i a l 5 c，2 o o l，S o o c h o w Un i v e r s i t y，S u z h o u I n s t i t u t e o f C h i n e s e Ma t e r i a Me d i c a，S u z h o u 2 1 5 0 0 7)A BST RACT H u n t i n g t o n S d i s e a s e i s a f e t a l n e u r o l o g i c a l d i s o r d e r ma n i f e s t e d a s mo v e me n t d i s o r d e r a c c o mp a n i e d b y c o g n i t i v e a n d p s y c h o l o g i c a l i mp a i r me n t s Th e d i s e a s e i S i n h e r i t e d a s a u t o s o ma l d o mi n a n t。Hu n t i n g t o n S d i s e a s e i s c a u s e d b y a n e x p a n s i o n o f a p o l y g l u t a mi n e t r a c t i n a p r o t e i n n a me d hu n t i n g t i n Th e l e n g t h o f p o l y g l u t a mi n e t r a c t i n h u n t i n g t i n i n n o r ma l i n d i v i d u a l i s l e s s t h a n 3 5 g l u t a mi n e s I n H u n t i n g t o n S d i s e a s e p a t i e n t s t h e l e n g t h o f p o l y g l u t a mi n e t r a c t i nc r e a s e s t O mo r e t h a n 3 7 g l u t a mi n e s Th e p a t ho g e n i c me c h a n i s ms b y wh i c h mu t a n t h u n t i n g t i n c a u s e s Hu n t i n g t o n S d i s e a s e h a v e n o t b e e n f u l l y u n d e r s t o o d Th i s p a p e r r e x，i e ws ma i n p r o g r e s s e s i n s t u d y i n g t h e p a t h o g e n i c me c h a n i s ms o f mu t a n t hu n t i n g t i n KE Y W ORDS H u n t i n g t o n S d i s e a s e；H u n t i n g t i n；a u t o p h a g y；c a s p a s e 一 3；n e u r o d e g e n e r a t i o n 维普资讯 http:/ 中 国药理 学通 报C h i n e s e Ph a r m a c o l o g i c、a l Bu l l e t i n 2 0 0 4 Ap r；2 0(4)：3 8 2 5 3 8 3 p 6 5、r e l B、C r e l 没有前体。细胞 中发挥 主要 生理 作 用 的是 p 5 0 p 6 5异 源 二 聚体，因此通 常 习惯 上 将 p 5 0 p 6 5异源二 聚体 称为 NF K B。2 N F-K B 的激 活途径 细胞处 于静 息 状 态 时，NF B位 于 细 胞 质 中，其 p 6 5亚 基 与 K B 抑 制 蛋 白(i n h i b i t o r y k a p p a B，I B)单体 结合，覆盖 p 5 0蛋 白的核 定位 符号，NF B 形成 的复合体便 以失 活状 态存在 于胞 质 中。因此，NF B要 进入 细胞 核必 须首先 与 I B蛋 白解离，暴 露 p 5 0蛋 白的核 定 位 符号。研究 表 示，I B有 许 多 成员，最重要 的是 I B a和 I B fl，它们 具 有特 征性 的 锚蛋 白重 复 序 列。I B a有 5个 锚 蛋 白重 复 序 列，I B f t 有 6个 锚 蛋 白重 复序 列，它 们与 p 6 5结 合，以 保持 NF B处 于失 活状 态。当机体 受 到外 界 因素 如细胞 因子，植 物 凝 集素，磷 脂，糖 脂，病 毒 等 刺激 时，在蛋 白激酶(p r o t e i n k i n a s e)和蛋 白磷 酸酶(p r o t e i n p h o s p h a t e s)的参与作用下，I K B发生 磷酸化，并 从 NF B二聚体上解 离，暴露 p 5 0蛋 白的核定 位符 号，NF-B得 以激 活，并 移 位 进 入 细胞 核，与 DNA 链上 特异部位结 合，启 动基 因转 录。NF B结合 的 p 5 0 p 6 5二 聚体失 活，NF K B返 回细胞质 被重 复利 用。如此 循环 调 控，维 持 细胞 及 机 体 内环 境 稳 定。活化 NF B的各种刺激 因素可能 具有 不 同的通 路，但它们之 间 的聚 合 点 可能 是 I B的 磷 酸 化。有 关 I B从 NF B二聚体上解离 的确切机制不是 十分清 楚，目前推 测 的不 同方 式包 括 I B在 蛋 白激酶 和蛋 白磷 酸酶 的 参 与 作 用 下，I B发 生 磷 酸 化，从 而 使 NF _ K B活 化。3 N F-K B的激活与动脉 粥样硬 化的关 系 3 1 动脉 粥样 硬化 与 NF-K B的关 系 业 已证 实 作为重要 的转录 因子L 1，NF B对 多种促 炎症 细胞 因子、粘附分子、趋化 因子 和生 长因子等 的表达起 着 关键 的调控作 用。在动脉 粥样 硬 化形 成过 程 中，血 管壁 的炎症 为其 主要特征，而 NF B参 与炎 症过程 中的多种信号传 导途 径，并且 在 动脉 粥样 硬化 晚期 参 与平 滑肌 细胞 增 殖 的生 长因子 亦 可有 NF B调 控，因而认 为 NF B的激活是 动脉粥样 硬化发生 发 展 的始动机制之一。研 究发现，应用 免疫荧光 和免 疫组化技术，在动 脉粥样 硬化 区 和纤 维 化 斑块 区均 检 测 到 了激 活 的 NF-B，并有相应靶 基因 的表 达，而未发生 动脉 粥样 硬化 的血管则很 少或无 NF B的表达，提示 NF B 在动脉 粥样 硬 化 发 生 发 展 中具 有 重 要 的 作 用。B r a n d利用新 型的 鼠抗体 a-p 6 5 mAb首次证 实了人 动脉粥样硬化组织 中有 NF 一 c B的激 活，并 提 出动脉 粥样硬 化可能是 NF-B r e l 介导 的慢性炎症过程。3 2 内皮细胞粘 附分 子与 N F-K B 已经证实，有 5 种 内皮细胞粘 附分子参 与 炎症 反应，其 中有 3种可 诱导 白细胞粘 附于 内皮 细胞，VCAM一 1诱 导 白细胞 与 内皮细胞粘 附，并 介导 单核 细胞 粘 附于 活化 的内 皮细 胞 。VCAM一 1还 可诱 导 内皮 细胞 表达=4 13 1 或 a 4 13 7整合素的相对应抗体 3 。正 常情况下，内皮 细胞 不表达 VCAM-1的 基 因，在 TNF _ a的刺激 下 可诱 导 其 表达 J。I C AM-1是 L F A-1和 Ma c-1整 合 素 的受 体口 ，I CAM-1在 内皮 细胞 可 有低 表 达，I L 一 1 B和 TNF a可使其 表达上调 5 。EL AM一 1可介 导 中性粒细胞 粘附，其基 因在内皮细胞上不表达，在 I L 一 1 B和 TNF a的刺激 下 可诱 导其 表达 L 6 ，炎性 刺 激时活化 的大血 管及 毛细 血 管均 可表达 E L AM-1。最近研究发现，此 3种 粘 附分 子在 白细 胞循 环 中起 着重要 的作用。E LAM-1和 VC AM-1可介 导快 速 而短暂的 内皮 白细胞粘 附。I C AM一 1可介导 其后 的 白细胞 迁移 。I C AM一 1和 VCAM-1可介 导 单 核 细胞粘 附，在高脂兔 和 LD L受体遗传 缺陷高脂兔 的 动脉 粥样硬 化模 型 中，均可 见 I C AM一 1和 VC AM一 1 表 达 上 调。在 人 类 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 亦 可 见 I C AM一 1和 VC AM一 1表 达 上 调。E L AM-1、I CAM-1和 VCAM_ 1的 结 构 分 析 显 示：其 基 因 表 达 伴 有 NF K B的 5 端 序列_ 1 卜 ，而且此 3种基 因的表达显 示有 NF B的结合位点。由此 可见，NF-B在调 节 这 些基因的表达方 面发挥着 重要作用。3 3 NF-K B在 内皮活化 中的作 用 细胞 因子、内毒 素、切应力、病毒感染、缺氧、脂质产物都可以使内皮 活化表达粘 附分子 和炎症介质。内皮的活化诱导 了 某些信号转 导机制，最 近研究 发 现炎 症过 程 中某 些 DNA 结合蛋 白具有基 因多效性 功能，最 重要的是 内 皮细胞 中 NF B的表达 调控。与 内皮 细胞 活化 有 关 的各种刺 激 可通 过活 化 NF B转 录因 子家族 中 的特异成员(如 p 5 0、p 6 5)起 作用。例 如：细胞 因子 与相应受体相互作用，刺 激 NF-B与 I c B分离 而活 化 转 录因子进 入 细胞 核 与靶 基 因上 DNA 识 别位 点结合 。EL AM-1、VCAM-1、I C AM一 1基 因活 化 使随血流循 环 的白细胞 粘 附于 内皮细 胞表 面，组织 因子基 因表达使 内皮细胞 促 凝血，NF _ c B的活 化 可 被 其抑 制 剂调 控，使 NF B重 新 恢 复 至可 诱 导 状 态。4 影响 NF-K B表达 的因素 4 1 氧化损伤 OX L DL在 动 脉粥样 硬 化 中起 着 重要作用。OX-L DL _ 1 可激 活 NF K B使 L OX 一 1下 调，粘 附 分 子 上 调，如 E-s e i e c t i o n、P s e l e c t i o n、维普资讯 http:/ 3 8 4 中国药理 学通 报 C h i n e s e P d r d f D 0 g f“Bu l l e t i n 2 0 0 4 Ap r；2 0(4)：3 8 2 5 VC AM一 1、I C AM一 1。调 血 脂 药 s i mv a s t a t i n、a t o r v a s t a t i n可通 过 激 活 NF K B，调 节 OX-L DL 引起 的 L OX一 1和粘 附分子表达。4 2 高糖 高糖可 抑制 内皮细胞迁 移，这种 活动 可 被 NF B抑 制 剂 和 NO 合 酶 抑 制 剂 阻 碍，如 L NAME、L NMMA，并且 NF-B抑 制剂 可减 弱高糖 诱 导的 e NOS表达 和 NO产生_ 1。4 3 细 胞 因子TNF a和 I L 一 日可激 活 NF K B，调 节 TF基因表 达_ 1。C D4 0 L可 通 过 AP 一 1、NF K B、E g r 一 1途径，调节 TF基 因表达 1。大量 研究 表 明，TNF a刺激 人 脐 静 脉 内皮 细 胞 表 达 E s e l e c t i n和 I C AM一 1是通过 活化 和转 录 因子(NF B)，促进 E s e l e c t i n和 I C AM一 1基 因的转 录。抗 氧化 剂维 生素 E、丙 丁酚等可抑制 TNF a、OX L DL诱导 的 NF K B 活化及 粘附分子表达。4 4 L P S EC经 L P S处理 后，与 白细 胞粘 附率 大 大提 高，且 L P S可 诱 导 E C 表 达 V C A M一 1和 I CAM一 1。4 5 脂 蛋 白和脂质 将 新 西兰 白兔 给予 高脂 饮食 1 wk以上，其主动脉 内皮 即可表达 VC AM一 1，到 1 3 wk时，几乎 覆 盖 泡 沫细 胞斑 块 的所 有 内皮 细 胞 均 表达 VCAM一 1。轻 度 修 饰 的 L DL还 可 使 MC P 一 1 表达上调。在 1 0 0 g mo l L 的溶血磷 脂酰胆碱 作 用下，培 养 的人 主动脉 和兔动 脉 内皮 细胞 VCAM一 1 和 I CAM一 1表达上调。上述病理 过程均伴有 NF B 的激活。4 6 病毒感染病毒 感染 在动 脉粥 样 硬化 中起着 重要作用。研究认 为：巨细胞 病 毒可 通过 刺激 内皮 细胞产生 I L 一 1而诱 导 E L AM一 1表达。4 7 血 管紧张素 血 管紧 张素 可通 过激 活 NF B 促进 细胞 因子产 生，引起血管平 滑肌细胞炎症激 活，从 而加 速 动脉 粥 样 硬 化 的形 成，并 可激 活 NF B，通过 I k k a、I k k l3、NI K依赖的传导通路，诱导 P D G F B mRNA 高表达。4 8 缺氧缺 氧刺激可激活 NF B，从 而使 p 5 3表 达上调，B c l 一 2表达 下调，此 现 象可 被 普 罗布 考和 二 氢吡咯二硫 卡所抑制口 。4 9药物P e r o x y n i t r i t e可激活 NF K B，促使单 核 细胞粘 附r】。HNE抑制 粘 附分 子 表 达，此 结 果伴 随 NF B表达下 调，从 而得 出结论，NF-B参 与 内 皮反应 的调节 l 2 。5结 语 内皮是 血 管 的重 要组 成部 分，同时 在外界 因素 刺激下，活化 和功能紊 乱 的 内皮又 是 动脉粥 样硬 化 形成 的始动环节，损伤 因素 通过激 活 NF B而 促使 各种 细胞 因子产生，从而参与并 扩大炎症反应，加速 动脉 粥样 硬 化 的进 程。理 解 NF-B在 动脉 粥 样 硬 化损伤 中的作用机制，对研 制新 的治 疗 动脉粥 样硬 化 的药物，寻找新 的药物 作用靶点，具 有十分重要 的 意 义。参考文献 1 M u n r o J M，C o t r a n RS Th e p a t h o g e n e s i s o f a t h e r o s c l e ros i s：a t he r o ge ne s i s a nd i n f l a t nma t i o n Lab I n v e s t，1 9 8 8；5 8(3)：2 4 9 6 1 9 2 Os b o r n L，H e s s i on C，Ti z a r d R e t a1 Di r e c t e x pr e s s i o n c l o n i n g o f v a s c u l a r c e l l a dh e s i o n mol e c ul e l。a c y t o k i n e-i nd uc e d e nd o t h e l i a l p r o t e i n t h a t b i nd s t o I y m ph o c y t e s Ce l l，1 9 89；59(1 6)：1 2 0 3 l 1 3 El i t e s MJ，Os b o r n L，Ta k a d a Y e t a 1 VCAM一 1 o n a c t i v a t e d e n do t h e l i u m i nt e r a c t s wi t h t h e l e u k oc y t e i nt e r g r i n VLA一 4 a t a s i t e d i s t i n c t f r o m t h e VL A一 4 f i b ron e c t i n b i n d i n g s i t e Ce t t 1 9 9 0；6O(4)：57 7 8 4 4 Wh e l a n J，Gh e r s a P，Va n Hu i j s d u ij n e n RH e t a 1 An NF _ K 1 i ke f a c t o r i s e s s e n t i a l b ut n o t s uf f i c i e n t f o r c yt ok i ne i n d uc t i on o f e n do t he l i a l l e uk o c y t e a d h e s i o n mol e c ul e 1(ELA M 一 1)g e n e t r a n-s c r i p t i on N u c l e i c Ac i ds Re s，1 9 9 1；1 9(1 0)：2 6 45 53 5 Cr o ok M F，Ne u b y AC，S o ut h g a t e KM Ex pr e s s i o n o f i n t e r c e l l u l a r a d he s i o n mol e c ul e s i n hu ma n s a ph e n o us v e i n s：e f f e c t s o f i n fla mm a t or y c y t ok i ne s a n d ne oi n t i m a f o r m a t i o n i n c u l t ur e At h e r o s c l c r o s i s，20 0 0；1 5 0(4)：3 3 41 6 La wr e nc e M B，S pr i n ge r TA Le u k oc y t e s r o l l o n a s e l e c t i o n a t ph y s i o l o gi c f l o w r a t e s：Di s t i n c t i o n f or m a n d p r e e q u i s i t e f o r a d h e s i o n t h r o u gh i n t e r g r i ns Ce l l，1 9 91；6 5(5)：8 5 9 7 3 7 Br a n d K，Pa g e S，Ro gl e r G e ta1 Ac t i v i a t e d t r a ns c rip t i o n f a c t o r n u c l e a r f a c t o r k a p p a B i s p r e s e n t i n t h e a t h e ros c l e r o t i c l e s i o n J Cl i n I n v e s t，1 9 9 6；9 7(7)：l 71 5 2 2 8 Co l l i n a TBi o l o g y o f d i s e a s e：En do t he l i a l n uc l e a r f a c t or-B a nd i n l t l a t l on o f a t h e r o s c l e r o t i c l e s i o n La b I nve s t，1 99 3；6 8(5)：4 9 9 5 0 8 9 Li H，Yi n H，Zh an g H e t a 1 Ac t i v a t i o n o f NF-ka p p a B a n d i t s e f f e c t s o n i n du c t i on of p l a t e l e t d e r i v e d g r o wt h f a c t or-B t r a n s c r i p t i o n b y a n g i o t e n s i n i n E CV3 O 4 c e l l l i n e Z h o n g h u a Bi n g Li Xue Za Zhi，2 0 01；30(4)：2 76 8 O 1 0 B a e u e r l e PATh e i n d uc i bl e t r a ns c ript i o n a c t i v a t o r NF k a p pa B：Re gu l at ion b y di s t i nc t p r ot e i n s ub u ni t s Bi o c hi m Bi o ph ys Ac t，1 9 9l；1 0 7 2(1)：6 3 8 0 1 1 Cy b u l s k y M I，F r i e s J W U，W i l l i a ms A J e t a 1 Ge n e s t r u c t u r e，c h r o m o s o m a l l o c a t i o n a n d b a s i s f o r a l t e r na t i v e mR NA s p l i c i ng o f t h e hu m a n V CA M 一 1 ge ne Pr o e N a t l Ac a d S c i吣 A，1 99 1；8 8(1 7)：78 5 9 6 3 1 2 I a d e ma r c o M F，M e Qu i l l a n J J，Ro s e n GD，De a n Dc C h a r a c t e r-1z a t i o n o f t he p r o m o t e r f o r v a s c u l a r c e l l a dh e s i o n m o l ec u l e-1 (VCAM一 1)J B i o l C h e m，1 9 9 2；2 6 7(2 3)：1 6 3 2 3 9 1 3 De g i t z K Li a n-J i e L。Ca u g h ma n S W C l o n i n g a n d c h a r a c t e riz a t i o n o f t h e 5 一 t r a ns c r i p t i o n r e gu l a t o r y r e gi o n o f t he h uma n i n t e r c e l l u l a r a d h e s i o n mo l e c u l e 1 g e n e J Bi o l C h e r a，1 9 9 1；2 6 6 (2 1)：l 4 0 2 4 3 0 l 4 Co l l i n s T W i l l i a ms A，J o h n s t o n GI e t a 1 S t r u c t u r e a n d c h r o mo s o ma l l oc a t i o n o r t he g e n e f o r e n d ot h e l i a l l e uk o c yt e a dh e s i o n m o l e c u l e 1 1 9 9l；2 6 6(4)：2 4 6 6 7 3 l j Nt go me r y K F。Os bo r n L。H e s s i on C e t a1 A c t i v a t i o n of e nd o t h e l i a l l e u ko c y t e a d he s i o n m o l e c ul e 1 g e ne t r a ns c rip t i o n Pr o c Na t l Ac a d Sc i USA，l 99 1；8 8(1 5)：6 5 23 7 l 6 I，1 D，Ch e n H，Ro m e o F e t a1 St a t i ns m o du l a t e ox i d i z e d l o w-d e ns i t y l i p op r o t e i n-m e di a t e d a dh e s i o n mol e c ul e e x p r e s s i o n i n h u ma n c o r o n a r y a r t e r y e n d o t h e l i a l c e l l s：r o l e o f L o x-1 J P r-ma c ol Exp The r，20 0 2；3 02(2)：6 01 5 维普资讯 http:/ 中国 药理 学通报C h i n e s eP h a r ma c o l o g i c a l B u l l e t i n 2 0 0 4 Ap r；2 0(4)：3 8 5 8 3 8 5 论 著 抗抑郁剂对慢性应激小鼠海马神经元再生的影响 李云峰刘艳芹 张有志袁莉罗质璞(军事医学科学院毒物药物研究所，北京 1 0 0 8 5 0)中 国 图 书 分 类 号 R 一 3 3 2；R 3 2 2 8 1；R 3 2 9 2 5；R 3 6 3；R 7 4 9 4 1：R 9 7 1 4 3 文献 标识 码A文章 编 号1 0 0 1 1 9 7 8(2 0 0 4)0 4 0 3 8 5 0 4 摘 要 目的探讨 抗 抑 郁 剂 作 用机 制。方 法 以 流式 细胞 仪 法 测定 细胞 DNA合 成 期(S期)百 分 率；用 脑 冷 冻 切 片 的 免 疫组 化实 验 检测 海 马 齿状 回神 经 元 先 祖 细 胞 分 裂及 脑 源 性神 经 营养 因 子(B DNF)水平。结果 以 N一 甲基一 工)_ 天冬 氨 酸(NMDA)6 0 0 p mo|L-1 处 理 P C 1 2细 胞 3 d后，细胞 S期 百分率明显降低，提示高浓度 NMD A可抑制细胞分裂。如 果 同 时 给 予 经 典 抗 抑 郁 剂 去 甲 丙 米 嗪(D I M)或 氟 西 丁(F L U)1，5 t mo l L-1 则 明显 提 高细胞 S期 百分 率。慢性 应 激 2 4 d小 鼠海 马 齿状 回颗粒 细胞 层 下 区 的先 祖 细胞 分 裂 减 2 0 0 31 01 0收 稿，2 0 0 31 21 7修 回 国家 自然科 学基 金 资助 课 题，No 3 0 3 0 0 4 1 9；北 京市 自然 科 学 基金 资助 课题，No 7 0 4 2 0 5 2 作 者简介：李 云峰，男，3 1岁，博 士，副研 究 员。研 究 方 向：精 神药 理 学。Te l：0 1 0 6 6 8 7 4 6 0 6 5，F a x：0 1 0 6 8 2 1 1 6 5 6，E-ma i l：l y f 6 1 9 y a h o o t o m c n；罗质璞，男，6 6岁，研究 员。研 究方 向：精 神 药理 学。Te l：0l 0 6 69 3 l 6l 9 一 l，Fa x：01 0 6 8 2l l 6 56 l 7 少 同时 B DNF水 平 低 下，均 表 现 为 阳性 棕 色 颗 粒 缺 失，若 同时 给予 DI M 或 F L U 1 0 mgk g (i p)则逆 转 上 述 现 象，明显 增 加 先 祖 细 胞 的 分 裂 和 B DNF水 平，二 者 在 时 程 上 一 致。结 论促进 海 马齿 状 回神 经元 再 生 可 能 是 抗 抑 郁 剂 共 同作用机制之一，并且可能与其提高 B DNF水平密切相关。关 键词抗 抑郁 剂；细 胞 分 裂；神 经 元再 生；应 激；脑 源 性神 经 营养 因子 目前临床上 常用 的抗 抑郁剂 主要 以三环类和选 择性 5 一 HT重 摄 取 抑 制 剂 为 主，去 甲丙 米 嗪(d e s i p r a mi n e，DI M)和 氟 西 丁(f l u o x e t i n e，FL U)分别 是 它们的代表性药 物。尽 管其 疗效 确切，但 作 用 的精 细 机制不明。应 激事件 可 以诱发 抑郁症 已成 为不争 的事 实，动物应激模 型也被用于模拟抑郁症 1 。与慢性应激 状态一样，抑郁病人海 马体积较之正常人显著减 小，且减小程度与 抑郁 持续 时 间呈正 相关 1 。慢性 应 激确 可 引起 大 鼠海 马 神 经元 萎缩、变性、死 亡 3“。更重要 的是，应激和抑郁状态 时海马等脑区神经元 Ha mu r o M，P o l a n J，Na t a r a j a n M，M o h a n S Hi g h g l u c o s e i n du c e d n uc l e a r f a c t or ka p p a B m e d i a t e d i n hi b i t i o n of e nd o t he l i a l e e l l m igr a t i o nA t he r o s c l e r o s i s，2 00 2；1 6 2(2)：2 77 8 7 Ba v e nd i e k U，Li bb y P，Ki l b r i d e M e t a 1 I n du c t i o n o f t i s s u e f a c t o r e x pr e s s i o n i n h uma n e n do t h e l i a l c e l l s by CD4 0 l i g a n d i s me d i a t e d v ia a c t i v a t o r p r ot e i n l，nu c l e a r f a c t o r k a p pa B a n d E g r-1 J Bi o l C h e m，2 0 0 2；2 7 7(2 8)：2 5 0 3 2 9 Co o ke CLDa v i d g e STPe r ox y ni t r i t e i nc r e a s e s i N0S t h r ou g h NF-k a pp a B a n d d e c r e a s e s p r os t a c y t i n s y nt h a s e i n e n d ot h e l i a l c e l l s