非甾体抗炎药不良反应与合理应用.pdf

非甾体抗炎药不良反应非甾体抗炎药不良反应非甾体抗炎药不良反应非甾体抗炎药不良反应与合理使用与合理使用与合理使用与合理使用国家食品药品监督管理局药品评价中心非处方药处王功立国家食品药品监督管理局药品评价中心非处方药处王功立?前言前言?NSAIDs的临床应用的临床应用?NSAIDs的不良反应的不良反应?NSAIDs抗炎不良反应机制抗炎不良反应机制?环氧化酶环氧化酶（COX）概念概念?对对COX的新认识的新认识?不良反应的对策不良反应的对策?NSAIDs应用进展应用进展?关于关于NSAIDs的的OTC品种品种前前前前言言言言?解热镇痛药中，有许多药还具有抗炎、抗风湿作用，但其化学结构不具备甾体结构，故称之为非甾体抗炎药（解热镇痛药中，有许多药还具有抗炎、抗风湿作用，但其化学结构不具备甾体结构，故称之为非甾体抗炎药（Non-steroid Anti-inflammatory Drugs,NSAIDS）注：甾体抗炎药：常用的有可的松、氢化可的松、泼尼松等，用于抗炎、抗风湿。甾体结构注：甾体抗炎药：常用的有可的松、氢化可的松、泼尼松等，用于抗炎、抗风湿。甾体结构:非甾体抗炎非甾体抗炎:常用的为阿司匹林、布洛芬等。可用于解热、镇痛、抗炎、抗风湿。阿司匹林的结构：常用的为阿司匹林、布洛芬等。可用于解热、镇痛、抗炎、抗风湿。阿司匹林的结构：COOHOCOCH3CH?第一代抗炎镇痛药：第一代抗炎镇痛药：安替比林、氨基比林、阿司匹林、非那西汀、安乃近、保泰松等（特异性安替比林、氨基比林、阿司匹林、非那西汀、安乃近、保泰松等（特异性COX-1抑制剂）抑制剂）第二代抗炎镇痛药：第二代抗炎镇痛药：灭酸类、洛芬类、昔康类（倾向性灭酸类、洛芬类、昔康类（倾向性COX-2抑制剂）抑制剂）第三代抗炎镇痛药：第三代抗炎镇痛药：特异性特异性COX-2抑制剂（塞来昔布、商品名为西乐葆，抑制剂（塞来昔布、商品名为西乐葆，1998年年2月月FDA批准上市；罗非昔布，商品名为万络，批准上市；罗非昔布，商品名为万络，1999年年5月月FDA批准上市）批准上市）?NSAID，有广泛的用途和适应证，是处方药和非处方药用量最大的一类药物之一，有广泛的用途和适应证，是处方药和非处方药用量最大的一类药物之一，1999年美国统计为药品消耗的排名第年美国统计为药品消耗的排名第8位，我国的消耗量仅次于抗感染药。位，我国的消耗量仅次于抗感染药。?NSAID，发挥疗效的同时，严重的胃肠道不良反应也发生。，发挥疗效的同时，严重的胃肠道不良反应也发生。?严重胃肠道并发症：在美国，每年由此而有严重胃肠道并发症：在美国，每年由此而有10.7万人次住院，万人次住院，1.65万人死亡，在英国每年有万人死亡，在英国每年有1.4万例发病，万例发病，2000人死亡，我国此类报道也不少，特别是原有溃疡的。人死亡，我国此类报道也不少，特别是原有溃疡的。一百年来，从事一百年来，从事NSAIDS的研究者们的一个共同的心愿：的研究者们的一个共同的心愿：“把不良反应降下来!把不良反应降下来!”临床医师、临床药师同此心愿。临床医师、临床药师同此心愿。一、一、一、一、NSAIDsNSAIDs的临床应用的临床应用的临床应用的临床应用?风湿性疾病：风湿性疾病：NSAIDs是当前治疗是当前治疗RA的主要药物，因为在的主要药物，因为在RA的早期能有效地减轻急性关节炎的症状和体征。用于类风湿性关节炎，骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风关节炎、银屑病关节炎、红斑狼疮、白塞氏病，有效的药物为双氯芬酸（比阿司匹林强的早期能有效地减轻急性关节炎的症状和体征。用于类风湿性关节炎，骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风关节炎、银屑病关节炎、红斑狼疮、白塞氏病，有效的药物为双氯芬酸（比阿司匹林强2650倍）布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、依那昔布、萘丁美酮、尼美舒利、葡立。倍）布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、依那昔布、萘丁美酮、尼美舒利、葡立。?炎性疾病：炎性疾病：在对原有病进行治疗的同时。用某种在对原有病进行治疗的同时。用某种NSAIDs可改善病情和缩短疗程，如扁桃体炎、癌性发热、血吸虫病发热、呼吸道感染等的发热。可改善病情和缩短疗程，如扁桃体炎、癌性发热、血吸虫病发热、呼吸道感染等的发热。?软组织疾病和运动损伤:软组织疾病和运动损伤:如肩周炎、网球肘、腰肌劳损、挫伤、扭伤、拉伤、撕裂伤等。如肩周炎、网球肘、腰肌劳损、挫伤、扭伤、拉伤、撕裂伤等。?疼痛:疼痛:各种手术后疼痛，包括痛经及癌症疼痛。各种手术后疼痛，包括痛经及癌症疼痛。?预防心血管疾病:预防心血管疾病:防止血栓形成，如阿司匹林用于冠心病（不稳定型心绞痛、心梗）、高血压、脑卒中等。防止血栓形成，如阿司匹林用于冠心病（不稳定型心绞痛、心梗）、高血压、脑卒中等。?OTC药用于缓解感冒及流感引起的发热。OTC药用于缓解感冒及流感引起的发热。?胃肠道损害：胃肠道损害：黏膜糜烂、出血、甚至穿孔，如布洛芬、消炎痛、保太松、吡罗昔康，其中以吡罗昔康为最大，布洛芬最小。黏膜糜烂、出血、甚至穿孔，如布洛芬、消炎痛、保太松、吡罗昔康，其中以吡罗昔康为最大，布洛芬最小。二、二、二、二、NSAIDsNSAIDs的不良反应的不良反应的不良反应的不良反应NSAIDsNSAIDs相关性胃病相关性胃病相关性胃病相关性胃病?20%30%消化性溃疡是由于服用消化性溃疡是由于服用NSAIDs引起的，美国每年因此而致死的有引起的，美国每年因此而致死的有2万人。万人。无痛性、症状不明显但可能以出血、穿孔为首发症状，甚至可直接致死疼痛、出血幽门螺杆菌无痛性、症状不明显但可能以出血、穿孔为首发症状，甚至可直接致死疼痛、出血幽门螺杆菌50%幽门螺杆菌阳性率幽门螺杆菌阳性率75%100%多发、面积大有慢性弥漫性胃炎背景胃溃疡居多十二指肠溃疡居多多发、面积大有慢性弥漫性胃炎背景胃溃疡居多十二指肠溃疡居多NSAIDs相关性胃病普通溃疡相关性胃病普通溃疡危险因子：危险因子：（1）溃疡史（2）高剂量（3）（1）溃疡史（2）高剂量（3）60岁以上（4）与皮质类固醇同服（5）两种以上岁以上（4）与皮质类固醇同服（5）两种以上NSAIDs同服同服?肾损害：肾损害：急性肾功能不全，间质性肾炎，肾乳头坏死，水钠潴留，高血钾。仅次于氨基糖苷类、为所有能引起肾功能不全药物的急性肾功能不全，间质性肾炎，肾乳头坏死，水钠潴留，高血钾。仅次于氨基糖苷类、为所有能引起肾功能不全药物的37%，吲哚美辛可致肾衰、水肿，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致肾病，危险因素有年老、伴有肾、心肝并发症，使用利尿剂，使用复方，吲哚美辛可致肾衰、水肿，布洛芬、萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可致肾病，危险因素有年老、伴有肾、心肝并发症，使用利尿剂，使用复方NSAIDs及重复用药。及重复用药。?造血系统损害：造血系统损害：几乎所有几乎所有NSAIDs都可抑制血小板聚集，出血时间延长，长期使用都可抑制血小板聚集，出血时间延长，长期使用NSAIDs可使胃肠失血而致贫血，阿司匹林可致缺铁性贫血，氨基比林可致粒细胞减少，双氯芬酸可引起再障。感冒通引起小儿血尿，保太松可引起老年再障。可使胃肠失血而致贫血，阿司匹林可致缺铁性贫血，氨基比林可致粒细胞减少，双氯芬酸可引起再障。感冒通引起小儿血尿，保太松可引起老年再障。?肝脏损害：肝脏损害：几乎所有几乎所有NSAIDs均可致肝损害，如保泰松、水杨酸类、对乙酰氨基酚长期大量应用可致肝坏死，尤以酗酒者为甚，故OTC规定，用此类药物禁止饮酒。均可致肝损害，如保泰松、水杨酸类、对乙酰氨基酚长期大量应用可致肝坏死，尤以酗酒者为甚，故OTC规定，用此类药物禁止饮酒。?其他：其他：头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎、无菌性脑膜炎、哮喘、皮肤损害等。头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎、无菌性脑膜炎、哮喘、皮肤损害等。三、三、三、三、NSDAIDSNSDAIDSNSDAIDSNSDAIDS抗炎及不良反应机制抗炎及不良反应机制抗炎及不良反应机制抗炎及不良反应机制磷脂花生四烯酸（磷脂花生四烯酸（AA）脱氧化酶（脱氧化酶（LOX）环氧化酶（环氧化酶（COX）白三烯（白三烯（LTS）PGI2PGE2磷酸酶磷酸酶PGSTXA2X四、四、四、四、COXCOX-1 1及及及及COXCOX-2 2概念概念概念概念花生四烯酸花生四烯酸COX-1（生理性）（生理性）NSAIDs抑制抑制COX-2（致炎性）特异性（致炎性）特异性COX-2抑制剂（昔布类）抑制剂（昔布类）PGH2TXA2（血小板）（血小板）PGI2（胃粘膜）（胃粘膜）PGE2（肾脏）（肾脏）PGS炎症（红、肿、疼热）治疗作用副作用炎症（红、肿、疼热）治疗作用副作用磷脂磷酸酶花生四烯酸（磷脂磷酸酶花生四烯酸（AA）环氧化酶（）环氧化酶（COX）脂氧化酶（）脂氧化酶（LOX）白三烯（）白三烯（LTS）COX-1（生理性）抑制（生理性）抑制NSAIDs消化系统、肾、血小板抑制消化系统、肾、血小板抑制COX-2（致炎性）炎症（红、肿、痛、热）特异性（致炎性）炎症（红、肿、痛、热）特异性COX-2抑制剂（昔布类）抑制剂（昔布类）脂氧化酶（脂氧化酶（Lipoxygenase,LOX）白三烯（）白三烯（Leukotrience,LTS）环氧化酶（）环氧化酶（Cycloxygenase,COX）前列腺素（）前列腺素（Prostaglandin,PG）心脑血管疾病患者心脑血管疾病患者如何合理应用小剂量阿司匹林如何合理应用小剂量阿司匹林（一）服用阿司匹林要对号入座（一）服用阿司匹林要对号入座（1）血压要控制良好（收缩压低于130mmHg);（2）注意高血压伴随症状（高血脂症、肥胖、冠心病、血粘度高）；（3）已发生过心梗和脑梗者；（4）合并糖尿病者（体内血栓噁烷增加）。（1）血压要控制良好（收缩压低于130mmHg);（2）注意高血压伴随症状（高血脂症、肥胖、冠心病、血粘度高）；（3）已发生过心梗和脑梗者；（4）合并糖尿病者（体内血栓噁烷增加）。（二）不应服阿司匹林者（二）不应服阿司匹林者（二）不应服阿司匹林者（二）不应服阿司匹林者（1）血压未降者;（2）高血压无血管危险因素者；（3）高血压伴有出血倾向者；（4）高血压伴肾功能损害者。（1）血压未降者;（2）高血压无血管危险因素者；（3）高血压伴有出血倾向者；（4）高血压伴肾功能损害者。（三）剂量问题（三）剂量问题（三）剂量问题（三）剂量问题?WHO和国际高血压联盟推荐：100mg 一天一次WHO和国际高血压联盟推荐：100mg 一天一次（四）安全要求（四）安全要求（四）安全要求（四）安全要求（1）血压维持在130/85mmHg者；（2）服药前全面体检；（3）长期服用者注意观察身体状况；（4）与普利类合用效果不好；（5）女性患者要注意出血问题；（6）冠状动脉症患者不能突然停药；（7）不稳定型心绞痛患者要合并应用波立维。（1）血压维持在130/85mmHg者；（2）服药前全面体检；（3）长期服用者注意观察身体状况；（4）与普利类合用效果不好；（5）女性患者要注意出血问题；（6）冠状动脉症患者不能突然停药；（7）不稳定型心绞痛患者要合并应用波立维。六、不良反应的对策六、不良反应的对策六、不良反应的对策六、不良反应的对策1、安全合理用药1、安全合理用药?年龄大于年龄大于65岁，既往有溃疡病、高血压、肝硬化、肾功能不全、高血钾、高血钠等患者尽量避免使用岁，既往有溃疡病、高血压、肝硬化、肾功能不全、高血钾、高血钠等患者尽量避免使用NSAIDs。?避免大剂量、长期、过频、重复用药。避免大剂量、长期、过频、重复用药。?选用不良反应小的品种及剂型。选用不良反应小的品种及剂型。?加用胃粘膜保护剂，如奥美拉唑加用胃粘膜保护剂，如奥美拉唑40mg，qd，共，共8周，可使周，可使NSAIDs引起的胃溃疡愈合率达95%，或用雷尼替丁引起的胃溃疡愈合率达95%，或用雷尼替丁150mg，Bid，愈合率，愈合率53%。?与与NSAIDs发生不良相互作用的药物避免合用，如发生不良相互作用的药物避免合用，如-受体阻断剂、利尿药、受体阻断剂、利尿药、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗凝药、降糖药、甲氨蝶呤、氨基糖苷类均不应与有关抑制剂、钙拮抗剂、抗凝药、降糖药、甲氨蝶呤、氨基糖苷类均不应与有关NSAIDs合用。合用。?具有胃肠溃疡/出血较低风险的具有胃肠溃疡/出血较低风险的NSAIDs应当优先使用；应当优先使用；?NSAIDs应先从最低推荐剂量开始服用；应先从最低推荐剂量开始服用；英国医学控制协会英国医学控制协会（MCA）最近发表了关于）最近发表了关于NSAIDs的安全应用更新建议（根据黄卡数据分析、流行病学研究而提出的）的安全应用更新建议（根据黄卡数据分析、流行病学研究而提出的）?不推荐同时口服多于一种不推荐同时口服多于一种NSAIDs；?非选择性非选择性NSAIDs禁用于先前有溃疡病或活动性消化性溃疡者；禁用于先前有溃疡病或活动性消化性溃疡者；?避免非阿司匹林类避免非阿司匹林类NSAIDs与低剂量阿司匹林合用；与低剂量阿司匹林合用；?COX-2抑制剂禁用于有活动性消化性溃疡的患者。抑制剂禁用于有活动性消化性溃疡的患者。Reaction.2002.(903):2、开发全新的2、开发全新的NSAIDs?特异性特异性COX-2抑制剂：现正上市的有塞来昔布与罗非昔布抑制剂：现正上市的有塞来昔布与罗非昔布?NO释放型NO释放型NSAIDs：NO是一个胃肠黏膜防卫的重要介质，其在胃肠道保护作用上与是一个胃肠黏膜防卫的重要介质，其在胃肠道保护作用上与PG同，因此设想同，因此设想NO-阿司匹林，阿司匹林，NO萘普生，萘普生，NO-双氯芬酸等，现正处于临床研究阶段双氯芬酸等，现正处于临床研究阶段?选择性选择性COX-2/5-COX双重抑制剂双重抑制剂七、七、七、七、NSAIDsNSAIDs应用进展应用进展应用进展应用进展?结肠、直肠癌防治：结肠、直肠癌防治：NSAIDs不仅可止癌性疼痛，还可对肿瘤的发生，发展及转移均有抑制作用，流行病学研究表明，阿司匹林及其他不仅可止癌性疼痛，还可对肿瘤的发生，发展及转移均有抑制作用，流行病学研究表明，阿司匹林及其他NSAIDs可减少患结肠癌和直肠癌的危险性，定期服用阿司匹林可使结肠、直肠癌死亡率减少可减少患结肠癌和直肠癌的危险性，定期服用阿司匹林可使结肠、直肠癌死亡率减少40%60%。?心血管病治疗：防心梗、脑血栓。心血管病治疗：防心梗、脑血栓。?老年性痴呆延缓，长期服阿司匹林及布洛芬可减慢或递转老年性痴呆的认知恶化。老年性痴呆延缓，长期服阿司匹林及布洛芬可减慢或递转老年性痴呆的认知恶化。?防治流产。防治流产。八、关于八、关于八、关于八、关于NSAIDAsNSAIDAs的的的的OTCOTC品种品种品种品种?列入列入OTC目录中的目录中的NSAIDAs有：阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、贝诺酯等。有：阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、萘普生、贝诺酯等。?为什么只选择这几种？而止痛抗炎作用较强的如双氯芬酸，消炎痛未列入，主要原因为不符合遴选原则，为什么只选择这几种？而止痛抗炎作用较强的如双氯芬酸，消炎痛未列入，主要原因为不符合遴选原则，“应用安全，疗效确切、性质稳定、使用方便应用安全，疗效确切、性质稳定、使用方便”，故很多品种如氨基比林等不能列入，去痛片因含有氨基比林也不列入。，故很多品种如氨基比林等不能列入，去痛片因含有氨基比林也不列入。九、关于双重身份问题九、关于双重身份问题九、关于双重身份问题九、关于双重身份问题?OTC解热镇痛药中大部分都是有双重身份：即根据药品的适应症、剂量、疗程，将药品分为解热镇痛药中大部分都是有双重身份：即根据药品的适应症、剂量、疗程，将药品分为OTC及及RX。?适应症：适应症：能自我判断的轻微疾病。能自我判断的轻微疾病。?剂量：剂量：适用于大多数人群的安全量。适用于大多数人群的安全量。?疗程：疗程：短期。短期。如：布洛芬如：布洛芬如：布洛芬如：布洛芬适应症：适应症：解热镇痛、类风湿性关节炎、关节强直，脊椎炎。解热镇痛、类风湿性关节炎、关节强直，脊椎炎。剂量：剂量：0.2-0.4g，每日，每日3次；日剂量为次；日剂量为2.4g疗程：疗程：允许长期使用。允许长期使用。适应症：适应症：解热、镇痛解热、镇痛剂量：剂量：0.2g，每日，每日3次;日剂量不超过次;日剂量不超过0.8g疗程：疗程：解热不超过解热不超过3天；镇痛不超过天；镇痛不超过5天RX布洛芬OTC布洛芬天RX布洛芬OTC布洛芬十、关于对乙酰氨基酚十、关于对乙酰氨基酚十、关于对乙酰氨基酚十、关于对乙酰氨基酚用于感冒发热（多种OTC）、关节痛、神经痛、偏头痛、癌性痛和手术后止痛；由于其对外周抗炎镇痛弱，对一些中、重度的疼痛疗效不足，舍之而用用于感冒发热（多种OTC）、关节痛、神经痛、偏头痛、癌性痛和手术后止痛；由于其对外周抗炎镇痛弱，对一些中、重度的疼痛疗效不足，舍之而用COX-2特异抑制剂有增加心血管血栓事件及诱发溃疡的危险且价格昂贵怎么办？特异抑制剂有增加心血管血栓事件及诱发溃疡的危险且价格昂贵怎么办？一、抑止环氧酶，使前 列腺素合成受阻，而起解热与镇痛作用，因其抑制作用主要在中枢而不在外周，故解热镇痛作用强而抗炎作用较弱。一、抑止环氧酶，使前 列腺素合成受阻，而起解热与镇痛作用，因其抑制作用主要在中枢而不在外周，故解热镇痛作用强而抗炎作用较弱。?新近发表在新近发表在Am.J.Ther 上的一篇综合评价认为：上的一篇综合评价认为：对乙酰氨基酚应当被推荐为治疗疼痛长期用药的首选，当治疗对不能充分缓解疼痛时，可考虑在对乙酰氨基酚基础加用其他对乙酰氨基酚应当被推荐为治疗疼痛长期用药的首选，当治疗对不能充分缓解疼痛时，可考虑在对乙酰氨基酚基础加用其他NSAID。?大量临床研究证实：大量临床研究证实：对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚325mg+布洛芬+布洛芬400mg的复方制剂保施泰（的复方制剂保施泰（Brustan）效果良好，无论对急性创伤性疼痛还是慢性的持续性疼痛，都能提供迅速、有效、持久、安全的临床疗效。）效果良好，无论对急性创伤性疼痛还是慢性的持续性疼痛，都能提供迅速、有效、持久、安全的临床疗效。?如今，此药 在全世界多国广泛使用，并列入OTC目录，我国广州南新年制药已隆重推出保施泰。如今，此药 在全世界多国广泛使用，并列入OTC目录，我国广州南新年制药已隆重推出保施泰。?口服吸收迅速。口服吸收迅速。0.5-2h血药浓度达峰值，剂量血药浓度达峰值，剂量650mg时，血药浓度为时，血药浓度为5-20g/ml，血浆蛋白结合率，血浆蛋白结合率25%-50%，90%-95%在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒性，主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，在肝脏代谢，中间代谢产物对肝脏有毒性，主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24h内约有内约有3%以原形随尿排出。以原形随尿排出。二、滥用和过量使用引起的不良反应，特别是肝脏毒性已引起广泛关注：二、滥用和过量使用引起的不良反应，特别是肝脏毒性已引起广泛关注：A药动学药动学?成人口服每次成人口服每次0.3-0.6g，一日，一日3次，日剂量一般次，日剂量一般4g可致肝损害，退热疗程不宜可致肝损害，退热疗程不宜3d，镇痛疗程不宜，镇痛疗程不宜5d，儿童，儿童12岁以下按体重每次岁以下按体重每次10-15mg/Kg。?饮酒、空腹或与其他药物相互作用时应减量或禁用。饮酒、空腹或与其他药物相互作用时应减量或禁用。B安全剂量：安全剂量：C、肝脏损害机制、肝脏损害机制对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚60%与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合30%与硫酸结合与硫酸结合谷胱甘肽共价结合谷胱甘肽共价结合肝细胞蛋白巯基共价结合肝细胞蛋白巯基共价结合无毒物质无毒物质肾肾排出排出5%原形原形4%-5%经肝细胞经肝细胞p450代谢代谢N-乙酰苯亚胺基醌（乙酰苯亚胺基醌（NAPQZ）肝细胞坏死肝细胞坏死当谷胱甘肽当谷胱甘肽30%38），按规定剂量给药，间隔），按规定剂量给药，间隔6h；?肝功能不全、肾功能损害、贫血、心功能不全、严重冠心病、妊娠妇女应避免应用此药。肝功能不全、肾功能损害、贫血、心功能不全、严重冠心病、妊娠妇女应避免应用此药。F注意事项注意事项谢谢大家谢谢大家