原料药研发流程及内容.pptx

原料药研发流程及内容诚创合成室培训原料药研发流程及内容第1页原料药制备研发过程普通包含以下六个阶段1、确定目标化合物确定目标化合物 经过文件调研、药效学筛选试验或其它相关基础研究工作，确定拟研发目标化合物。2、设计合成路线设计合成路线 依据目标化合物结构特征，参考国内外相关文件，综合分析，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高合成路线。原料药研发流程及内容第2页原料药制备研发过程普通包含以下六个阶段3、制备目标化合物制备目标化合物 经过化学反应、生物发酵或其它方法制备出质量符合要求目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面研究以及药理毒理和临床研究提供合格样品。原料药研发流程及内容第3页原料药制备研发过程普通包含以下六个阶段4、结构确证、结构确证 使用物理和化学方法，确证目标化合物结构（参见原料药结构确证研究技术指导标准）。5、工艺优化、工艺优化 综合考虑原材料取得难易程度、工艺路线反应条件、环境保护和安全、产品纯化等对生产工艺进行优化。原料药研发流程及内容第4页原料药制备研发过程普通包含以下六个阶段6、中试研究和工业化生产中试研究和工业化生产 经过对中试和工业化生产工艺研究，确定稳定、可行工艺，为药品深入研发提供符合要求原料药。原料药研发流程及内容第5页原料药制备研究基本内容1、工艺选择工艺选择 药品制备工艺选择目标是经过对拟研发目标化合物进行文件调研，了解和认识该化合物国内外研究情况和知识产权情况，设计或选择合理制备路线。对所采取工艺进行初步评定，也为药品技术评价提供依据。对于新合成化学实体，依据其结构特征，综合考虑起始原料取得难易程度、合成步骤长短、收率高低以及反应条件、反应后处理、环境保护要求等原因，确定合理合成路线；或者依据国内外对类似结构化合物文件报道进行综合分析，确定适宜合成方法。对于经过微生物发酵或从动、植物中提取取得原料药，经对原材料和工艺过程可控性分析，综合考虑成本、环境保护要求等，确定一条产品质量可控、收率较高工艺路线。原料药研发流程及内容第6页原料药制备研究基本内容2、起始原料和试剂要求起始原料和试剂要求2.1起始原料选择标准起始原料选择标准 起始原料应质量稳定、可控，应有起源、标准和供货商检验汇报，必要时应依据制备工艺要求建立内控标准。对由起始原料引入杂质、异构体，必要时应进行相关研究并提供质量控制方法；对含有手性起始原料，应制订作为杂质对映异构体或非对映异构体程度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入杂质有一定了解。原料药研发流程及内容第7页原料药制备研究基本内容2、起始原料和试剂要求起始原料和试剂要求2.2 试剂和溶剂选择试剂和溶剂选择 普通应选择毒性较低试剂，防止使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂毒性进行说明，以利于在生产过程中对其进行控制，有利于劳动保护。有机溶剂选择详细内容参见化学药品有机溶剂残留量研究技术指导标准。原料药研发流程及内容第8页原料药制备研究基本内容2、起始原料和试剂要求起始原料和试剂要求2.3 内控标准内控标准 因为制备原料药所用起始原料、试剂可能存在着一些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参加了反应，对终产品质量有一定影响，所以需要对其进行控制，制订对应内控标准。普通要求对产品质量有一定影响起始原料、试剂应制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试过程中起始原料和主要试剂规格改变对产品质量影响。原料药研发流程及内容第9页原料药制备研究基本内容2、起始原料和试剂要求起始原料和试剂要求2.3 内控标准内控标准普通内控标准应重点考虑以下几个方面：（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚描述；（2）要有详细起源，包含生产厂家和简单制备工艺；（3）提供证实其含量数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性描述；（4）假如需要采取起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有尤其要求，如对于必须在干燥条件下进行反应，需要对起始原料或试剂中水分含量进行严格要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体程度有一定要求；（5）对于不符合内控标准起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究，以利于对工艺和终产品质量进行控制。通常，在工艺稳定条件下，所采取起始原料、试剂质量也应相对稳定。原料药研发流程及内容第10页原料药制备研究基本内容3、工艺数据积累、工艺数据积累 在药品研发过程中，原料药制备工艺研究是一个不停探索和完善动态过程，药品研发者需要对制备工艺重复进行试验和优化，以取得可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产工艺。在这个重复完善过程中，积累充分试验数据对判断工艺可行性含有主要意义，同时也为质量研究提供相关信息。所以，在药品研发过程中，研发者应主动主动搜集相关工艺研究数据，尽可能提供充分原料药制备数据汇报，并对此进行科学分析，作出合理结论。充分数据汇报也将有利于药品评价者对原料药制备工艺评价。需要说明是，数据积累贯通于药品研发整个过程。原料药研发流程及内容第11页原料药制备研究基本内容3、工艺数据积累、工艺数据积累 工艺数据汇报应包含对工艺有主要影响参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包含外观、外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、相关物质、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、相关物质、异构体、含量异构体、含量等），并说明样品批号、生产日期、制备地点。工艺数据汇报普通分为临床研究和生产两个阶段，可采取表格形式进行汇总。原料药研发流程及内容第12页原料药制备研究基本内容4、中间体研究及质量控制、中间体研究及质量控制 在原料药制备研究过程中，中间体研究和质量控制是不可缺乏部分，对稳定原料药制备工艺含有主要意义，为原料药质量研究提供主要信息，也能够为结构确证研究提供主要依据（参见原料药结构确证研究技术指导标准）。普通来说，因为关键中间体对终产品质量和安全性有一定影响，所以对其质量进行控制十分主要。对于新结构中间体，因为没有文件报道，其结构研究对于认知该化合物特征、判断工艺可行性和对终产品结构确证含有主要作用。对于普通中间体要求可相对简单，对其质量能够进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究需要，有必要对已知结构中间体结构进行研究。需要说明是，中间体质量控制应按照产品工艺路线特点和终产品质控需要合理选取质控项目。原料药研发流程及内容第13页原料药制备研究基本内容4、中间体研究及质量控制、中间体研究及质量控制4.1 新结构中间体新结构中间体普通情况下应对其结构进行确证，并对理化常数、质量控制（定性、定量）进行研究。结构研究：普通应进行红外、紫外、核磁共振（碳谱、氢谱，必要时进行二维相关谱）和质谱等研究，以确证该中间体结构。理化常数研究普通包含：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。质量研究普通包含：性状、异构体、相关物质、含量等。原料药研发流程及内容第14页原料药制备研究基本内容4、中间体研究及质量控制、中间体研究及质量控制4.2 已知结构关键中间体已知结构关键中间体 普通情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，依据结构确证研究需要，提供对应结构研究资料。理化常数测定普通应包含：熔点、沸点、比旋度、溶解度熔点、沸点、比旋度、溶解度等，并与文件报道相关数据比较。质量控制普通包含：性状、异构性状、异构体、相关物质、含量体、相关物质、含量等。结构研究：结构研究：假如因终产品结构确证需要，应对其结构进行确证，并应与相关文件资料进行比较。原料药研发流程及内容第15页原料药制备研究基本内容4、中间体研究及质量控制、中间体研究及质量控制4.3 已知结构普通中间体已知结构普通中间体 普通情况下应对其理化常数进行研究，并与文件资料进行比较，同时还应对其质量进行研究，并依据结构确证研究需要，提供对应结构研究资料。理化常数测定普通包含：熔点、沸点、比旋度、溶解度等。质量研究普通包含：采取TLC、HPLC、GC 等方法，对其在反应过程中进行定量或定性控制。结构研究：假如因为终产品结构确证研究需要，应对其结构进行确证，并应与相关文件资料进行比较。4.4 中间体再精制中间体再精制 对于不符合标准中间体，应对其再精制方法进行研究。原料药研发流程及内容第16页原料药制备研究基本内容5、工艺优化与中试、工艺优化与中试 在原料药工艺研究中，工艺优化与中试是原料药制备从试验室阶段过渡到工业化阶段不可缺乏步骤，是考查该工艺能否工业化关键。原料药研发流程及内容第17页原料药制备研究基本内容5、工艺优化与中试、工艺优化与中试原料药制备工艺优化与中试主要任务是：（1）考评试验室提供工艺在工艺条件、设备、原材料等方面是否有特殊要求，是否适合工业化生产；（2）确定所用起始原料、试剂及有机溶剂规格或标准；（3）验证试验室工艺是否成熟合理，主要经济指标是否靠近生产要求；（4）深入考评和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定数据；（5）依据中试研究资料制订或修订中间体和成品分析方法、质量标准；（6）依据原材料、动力消耗和工时等进行初步技术经济指标核实；（7）提出“三废”处理方案；（8）提出整个合成路线工艺流程，各个单元操作工艺规程。原料药研发流程及内容第18页原料药制备研究基本内容5、工艺优化与中试、工艺优化与中试 普通来说，中试所采取原料、试剂规格应与工业化生产时一致。从动、植物中提取有效单体和经过微生物发酵取得原料药试验室研究和中试与合成药品相关单元操作要求基本相同。在工艺优化和放大过程中，中试规模工艺在药品技术评价中含有非常主要意义，是评价原料药制备工艺可行性、真实性关键，是质量研究基础。药品研发者应尤其重视原料药中试研究，中试规模工艺设备、流程应与工业化生产一致。原料药工艺优化是一个动态过程，伴随工艺不停优化，起始原料、试剂或溶剂规格、反应条件等会发生改变，研发者应注意这些改变对产品质量（如晶型、杂质等）影响。所以，应对主要改变，如起始原料、试剂种类或规格、主要反应条件、产品精制方法等发生改变前后对产品质量影响，以及可能引入新杂质情况进行说明，并对改变前后产品质量进行比较。原料药研发流程及内容第19页原料药制备研究基本内容6、杂质分析、杂质分析 原料药制备过程中产生杂质是原料药杂质主要起源，经过对工艺过程中产生杂质进行详细研究，药品研发者能够对工艺过程中产生杂质有全方面认识，为终产品质量研究提供信息。这里所述杂质不包含终产品降解物。原料药研发流程及内容第20页原料药制备研究基本内容6、杂质分析、杂质分析制备过程中产生杂质主要有：（1）起始原料引入杂质（2）副产物，如异构体（3）副反应产生杂质（4）残留溶剂、试剂和中间体（5）痕迹量催化剂（6）无机杂质杂质研究参见化学药品杂质研究技术指导标准。原料药研发流程及内容第21页原料药制备研究基本内容7、“三废三废”处理处理 在原料药制备研究过程中，“三废”处理应符合国家对环境保护要求。在工艺研究中需对可能产生“三废”进行考虑，尽可能防止使用有毒、严重污染环境溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理“三废”处理方案。原料药研发流程及内容第22页原料药制备研究基本内容8、工艺综合分析、工艺综合分析 在原料药制备研究过程中，工艺综合分析是主要内容之一。经过综合分析能够使药品研发者对整个工艺利弊有明确认识，同时也有利于药品技术评价工作。药品研发者在以上研究基础上，经对试验室工艺、中试工艺和工业化生产工艺这三个阶段深入研究，应对整个工艺有较全方面认识，从而对原料药制备工艺从工艺路线、反应条件、产品质量、经济效益、环境保护和劳动保护等方面进行综合评价。原料药研发流程及内容第23页