SRCAP和CEACAM5蛋白水平对结肠癌根治术后复发转移的预测价值.pdf

206国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3 短篇论著 作者单位：200129 上海，同济大学附属杨浦医院检验科 通信作者：翁文浩，Email:SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平对结肠癌根治术后 复发转移的预测价值王茜青 洪 娟 郑晓颉 翁文浩【摘要】目的 探讨 Snf2 相关 CREBBP 激活蛋白（SRCAP）和癌胚抗原相关细胞黏附分子 5（CEACAM5）蛋白水平对结肠癌根治术后复发转移的预测价值。方法 选择 2016 年 12 月至 2019 年 12 月在同济大学附属杨浦医院接受腹腔镜结肠癌根治术治疗的 100 例结肠癌患者纳入研究。所有受试者在腹腔镜下采集结肠癌组织及癌旁正常结肠黏膜组织。采用免疫组织化学染色法测定 SRCAP 和CEACAM5 的表达水平。采用电话和门诊复查的方式对患者进行随访，记录复发转移情况并计算无病进展生存率（PFS）。结果 结肠癌组织中 SRCAP 和 CEACAM5蛋白阳性表达率分别高于癌旁正常结肠黏膜组织，差异均有统计学意义（P 均0.05）。肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润侵及浆膜层、高分化、有淋巴结转移、有神经侵犯的结肠癌患者组织中 SRCAP 蛋白的阳性表达率较高，肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润侵及浆膜层、有淋巴结转移、有神经侵犯的结肠癌患者组织中 CEACAM5 蛋白的阳性表达率较高，差异均有统计学意义（P 均0.05）。SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阳性表达者的 PFS 均低于阴性表达者（P 均0.05）。Cox 回归模型分析结果显示，TNM 分期、分化程度、淋巴结转移、SRCAP 蛋白水平、CEACAM5 蛋白水平是结肠癌根治术后复发转移的危险因素（P均0.05）。ROC 曲线分析结果显示，SRCAP 蛋白水平预测结肠癌根治术后复发转移的敏感度、特异度、曲线下面积（AUC）分别为 76.34%、73.98%和 0.723（95%CI：0.7020.853），CEACAM5 蛋白水平预测结肠癌根治术后复发转移的敏感度、特异度、AUC 分别为 73.08%、71.28%和 0.696（95%CI：0.6780.706），两者联合检测预测结肠癌根治术后复发转移的敏感度、特异度、AUC 分别为 79.74%、77.72%和0.789（95%CI：0.7410.832），均高于单项检测（P 均0.05）。结论 结肠癌组织中 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阳性表达率较高，且 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阳性表达者的术后复发转移率较高，其可作为结肠癌根治术后复发转移的预测指标。【关键词】结肠癌；腹腔镜根治术；复发转移；Snf2 相关 CREBBP 激活蛋白；癌胚抗原相关细胞黏附分子 5DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2023.03.014在中国，结肠癌是一种较常见的胃肠道恶性肿瘤，其发病率和病死率仅次于胃癌和食管癌1。研究显示，近年来结直肠癌的发病率和病死率均呈升高趋势2，且由结直肠癌导致的疾病负担仍较重3。手术治疗是结肠癌的重要治疗手段，其对于延长患者的生存期具有重要价值。然而，行结肠癌根治术后仍有 10%50%的患者出现复发和转移4。有报道指出，miR-320a、MACC1 等血清学标志物对预测结肠癌根治术后复发和转移具有一定临床意义，但与影像学证据相比，其准确率尚不理想5-6。Moon 等7的研究发现，Snf2 相关CREBBP 激活蛋白（SRCAP）和癌胚抗原相关细胞黏附分子 5（CEACAM5）的移码突变与结肠癌的发生和进展密切相关，且 SRCAP 在结肠癌细胞中表达上调。本研究在腹腔镜下采集结肠癌组织及207国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3癌旁正常结肠黏膜组织，采用免疫组织化学法测定各组织中 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白的表达水平，并分析其与临床病理特征及术后复发、转移的关系，旨在为患者围术期的治疗方案提供参考依据，以期改善患者的生存结局。1 对象与方法1.1 研究对象选 择 2016 年 12 月 至 2019 年 12 月 在 同 济 大学附属杨浦医院接受腹腔镜结肠癌根治术治疗的100 例结肠癌患者纳入研究。纳入标准：（1）年龄1880 岁；（2）术后经病理检查证实为结肠癌，且为初次确诊；（3）术前未接受相关抗肿瘤治疗；（4）术前影像学示无远处转移；（5）病历资料完整。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤；（2）转移性结肠癌；（3）合并心、肝、肾等重要脏器功能不全；（4）预计生存期3 个月。100 例患者中，男性 49 例，女性 51 例，年龄 5275 岁，平均年龄为（64.296.93）岁。患者及家属均知情并签署同意书，本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：2022106）。1.2 SRCAP 和 CEACAM5 表达水平检测采 用 免 疫 组 织 化 学 染 色 法 测 定 SRCAP 和CEACAM5 的表达水平。所有受试者在腹腔镜下采集结肠癌组织及癌旁正常结肠黏膜组织，经甲醛固定后石蜡包埋，制备厚度为 3 mm 的连续切片。二甲苯脱蜡15 min，共3次，之后使用乙醇梯度水化；PBS 溶液冲洗 3 次，每次 5 min；滴加抗原修复液，浸入高压锅内，大火加热至均匀喷气，转至中火，继续反应 2 min 后切断电源；自然冷却后，PBS 溶液冲洗 3 次，每次 5 min；滴加过氧化物酶阻滞剂，室温静置 10 min；PBS 溶液冲洗 3 次，每次 5 min；滴加 SRCAP 多克隆抗体（购自美国 Abcam 公司，货号 ab99408）、CEACAM5 多克隆抗体（购自美国Abcam 公司，货号 ab30913），稀释比例为 1 300，4 孵育过夜；PBS 溶液冲洗 3 次，每次 5 min；滴加二抗（购自武汉艾美捷科技有限公司，货号GtxCk-003-DHRPX），室 温 孵 育 20 min；PBS 溶 液冲洗 3 次，每次 5 min；DAB 染色 30 min，自来水冲洗；苏木素复染 15 s，自来水冲洗 2 min；1%盐酸乙醇溶液分化 2 s，自来水冲洗 2 min；50 温水中反蓝 10 min，乙醇梯度脱水，中性树胶封片；由 2 名病理科医师使用同 1 台显微镜进行读片；每个切片随机选取 10 个高倍视野（400）观察。SRCAP 和 CEACAM5 阳性细胞判定标准：细胞质内出现棕黄色或棕褐色颗粒。阳性细胞占比30%判为阴性表达，30%判为阳性表达。1.3 随访采用电话和门诊复查的方式对患者进行随访，包括肠镜、腹部 CT、B 超、磁共振成像（MRI）等检查。随访起始时间为结肠癌根治术后，每 6 个月随访 1 次，随访截至 2022 年 12 月或患者出现复发转移。以术后出现新的结肠癌病灶或盆腔转移灶、伴或不伴远处转移判定为复发转移8，计算无进展生存率（PFS）。1.4 统计学方法应 用 SPSS 19.0 软 件 对 数 据 进 行 统 计 学 分析。符合正态分布的计量资料以均数 标准差（xs）表示。计数资料以例（%）表示，组间比较采用 2检验。采用 Kaplan-Meier 法分析 SRCAP 和CEACAM5 蛋白水平与结肠癌患者术后 PFS 的关系。采用 Cox 回归模型分析结肠癌根治术后复发转移的影响因素。采用 ROC 曲线分析 SRCAP 和CEACAM5 蛋白水平对结肠癌术后复发转移的预测价值。P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 结 肠 癌 组 织 和 癌 旁 正 常 结 肠 黏 膜 组 织 中SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平比较免疫组织化学染色结果显示，结肠癌组织中SRCAP 蛋白阳性表达率为 64%，CEACAM5 蛋白阳性表达率为 68%，分别高于癌旁正常结肠黏膜组 织（13%、16%），差 异 均 有 统 计 学 意 义（254.926，P0.000；255.501，P0.000）。见图 1。2.2 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平与结肠癌患者临床病理特征的关系结果显示，与肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润未侵及浆膜层、低/中分化、无淋巴结转移、无神经侵犯的结肠癌患者相比，肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润侵及浆膜层、高分化、有淋巴结转移、有神经侵犯者的结肠癌组织中 SRCAP 蛋白阳性表达率显著升高，差异均有统计学意义（P 均0.05）；与肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润未侵及浆膜层、无淋巴结转移、无神经侵犯的结肠癌患者相比，肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润侵及浆膜层、有淋巴结转移、有神经侵犯者的结肠癌组织中 CEACAM5 蛋白阳性表达率显著升高，差异均有统计学意义（P 均0.05）。见表 1。208国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3图 1 结肠癌组织和癌旁正常结肠黏膜组织中 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平比较 免疫组织化学染色 400 A 癌旁正常结肠黏膜组织中 SRCAP 蛋白表达 B 结肠癌组织中 SRCAP 蛋白表达 C 癌旁正常结肠黏膜组织中 CEACAM5 蛋白表达 D 结肠癌组织中 CEACAM5 蛋白表达表 1 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平与结肠癌患者临床病理特征的关系/例（%）项目例数SRCAPCEACAM5阳性（n64）2值P 值阳性（n68）2值P 值年龄3.0750.0800.4370.509 60 岁3619（52.78）23（63.89）60 岁6445（70.31）45（70.31）性别1.9610.1610.3200.571 男4928（57.14）32（65.31）女5136（70.59）36（70.59）原发病灶2.2150.1371.3690.242 右半结肠5431（57.41）34（62.96）左半结肠4633（71.74）34（73.91）大体类型表现0.5460.7613.7600.153 溃疡型6341（65.08）40（63.49）隆起型3120（64.52）25（80.65）浸润型6 3（50.00）3（50.00）组织学类型0.6690.4141.3760.241 腺癌8757（65.52）61（70.11）印戒细胞癌137（53.85）7（53.85）肿瘤直径4.6900.0306.5370.011 3 cm4423（52.27）24（54.55）3 cm5641（73.21）44（78.57）TNM 分期4.9270.02611.8000.001 期4121（51.22）20（48.78）期5943（72.88）48（81.36）浸润深度9.4050.00211.8000.001 未侵及浆膜层4119（46.34）20（48.78）侵及浆膜层5945（76.27）48（81.36）分化程度15.9140.0000.3200.571 低/中分化5727（47.37）32（56.14）高分化4337（86.05）36（83.72）淋巴结转移6.1060.01311.9260.001 有4736（76.60）40（85.11）无5328（52.83）28（52.83）神经侵犯5.2210.0226.4210.011 有1715（88.24）16（94.12）无8349（59.04）52（62.65）ABCD209国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.32.3 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平与结肠癌根治术后复发转移的关系100 例结肠癌患者的随访时间为 936 个月，中位随访时间为 21 个月，截至末次随访，共有38 例患者出现复发转移。Kaplan-Meier 生存分析结果显示，SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阳性表达者的 PFS 分别为 54.69%（35/64）和 54.41%（37/68），SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阴性表达者的 PFS 分别为 75.00%（27/36）和 78.13%（25/32）。SRCAP 和CEACAM5 蛋白阳性表达者的 PFS 均低于阴性表达者，差异均有统计学意义（log Rank 24.035，P0.045；log Rank 25.194，P0.023）。见图 2。图 2 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平与结肠癌患者术后 PFS 的关系 A SRCAP 蛋白 B CEACAM5 蛋白2.4 影响结肠癌根治术后复发转移的单因素分析单因素分析结果显示，与肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润未侵及浆膜层、低/中分化、无淋巴结转移、无神经侵犯、SRCAP 蛋白阴性表达、CEACAM5 蛋白阴性表达的结肠癌患者相比，肿瘤直径3 cm、TNM 分期为期、浸润侵及浆膜层、高分化、有淋巴结转移、有神经侵犯、SRCAP 蛋白阳性表达、CEACAM5 蛋白阳性表达者的术后复发转移率显著升高，差异均有统计学意义（P 均0.05）。见表 2。2.5 影响结肠癌根治术后复发转移的 Cox 回归分析以 结 肠 癌 根 治 术 后 复 发 转 移 情 况（是1，否0）作为因变量，将单因素分析结果显示差异有统计学意义（P0.05）的项目作为自变量，包括肿瘤直径（3 cm1，3 cm0）、TNM 分期（期1，期0）、浸润深度（侵及浆膜层1，未侵及浆膜层0）、分化程度（高分化 1，低/中分化0）、淋巴结转移（有1，无0）、神经侵犯（有1，无0）、SRCAP 蛋白水平（阳性1，阴性0）和 CEACAM5 蛋白水平（阳性1，阴性0），纳入 Cox 回归模型分析，结果显示TNM 分期、分化程度、淋巴结转移、SRCAP 蛋白水平、CEACAM5 蛋白水平是结肠癌患者术后复发转移的危险因素（P 均0.05）。见表 3。2.6 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平对结肠癌根治术后复发转移的预测价值ROC 曲线分析结果显示，SRCAP 蛋白水平预测结肠癌根治术后复发转移的敏感度、特异度、曲 线 下 面 积（AUC）分 别 为 76.34%、73.98%和0.723（95%CI：0.7020.853），CEACAM5 蛋 白 水平预测结肠癌根治术后复发转移的敏感度、特异度、AUC 分别为 73.08%、71.28%和 0.696（95%CI：0.6780.706），两者联合检测预测结肠癌根治术后复发转移的敏感度、特异度、AUC 分别为 79.74%、77.72%和 0.789（95%CI：0.7410.832），均高于单项检测（P 均0.05）。见图 3。100500100500PFS/%SRCAP 蛋白阳性表达SRCAP 蛋白阴性表达CEACAM5 蛋白阳性表达CEACAM5 蛋白阴性表达PFS/%0 20 40生存时间/月0 20 40生存时间/月AB图 3 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平预测结肠癌根治术后复发转移的 ROC 曲线1.000.750.500.250.00敏感度0.00 0.25 0.50 0.75 1.001特异度SRCAPCEACAM5SRCAPCEACAM5210国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.3表 2 影响结肠癌根治术后复发转移的单因素分析/例（%）项目例数复发转移（n38）2值P 值年龄2.4950.114 60 岁3610（27.78）60 岁6428（43.75）性别0.9620.327 男4921（42.86）女5117（33.33）原发病灶0.3740.541 右半结肠5422（40.74）左半结肠4616（34.78）大体类型表现1.7450.418 溃疡型6327（42.86）隆起型31 9（29.03）浸润型6 2（33.33）组织学类型0.0010.971 腺癌8733（37.93）印戒细胞癌13 5（38.46）肿瘤直径7.7790.005 3 cm4410（22.73）3 cm5628（50.00）TNM 分期10.0820.001 期41 8（19.51）期5930（50.85）浸润深度5.4630.019 未侵及浆膜层4110（24.39）侵及浆膜层5928（47.46）分化程度27.7560.000 低/中分化57 9（15.79）高分化4329（67.44）淋巴结转移21.1460.000 有4729（61.70）无53 9（16.98）神经侵犯12.8660.000 有1713（76.47）无8325（30.12）SRCAP4.0350.045 阳性6429（45.31）阴性36 9（25.00）CEACAM55.1940.023 阳性6831（45.59）阴性32 7（21.88）表 3 影响结肠癌根治术后复发转移的 Cox 回归模型分析项目 值标准误Wald 2值P 值OR 值（95%CI）TNM 分期0.4820.1457.2760.051.539（1.2491.726）分化程度0.1490.1292.2180.051.128（0.8791.334）淋巴结转移0.1870.1412.5930.051.142（0.8981.361）SRCAP0.5280.1859.1120.051.697（1.4211.982）CEACAM50.4970.1788.2670.051.646（1.4191.784）211国际消化病杂志 2023 年 6 月 25 日第 43 卷第 3 期 Int J Dig Dis，June 25，2023，Vol.43，No.33 讨论据统计，与美国和英国相比，中国恶性肿瘤病死率和伤残调整生命年率均较高，并且在中国结直肠癌的发病率呈快速升高趋势9。一项对 2010年至 2020 年中国左、右半结肠癌患者生存情况分析的研究发现，两者的 5 年生存率均较低（57.2%和 48.3%）10。结肠癌根治术后复发转移是影响结肠癌患者长期生存的重要原因11。结肠癌的发生和进展与多种因素有关，主要包括致癌基因的激活和抑癌基因的失活12。影像学检查是目前评估结肠癌根治术后复发转移的主要手段，但其精度不足，易漏诊较小的转移病灶，导致患者错过最佳治疗期13。因此，探寻能够准确预测结肠癌根治术后复发转移的生物标志物，从而制定有效的治疗方案具有重要意义。SRCAP 基因编码的多蛋白染色质重塑 SRCAP复合物是一种 Notch、CREB 和类固醇受体介导的转录激活剂。有研究显示，SRCAP 与乳腺癌细胞的迁移有关14。结肠癌是一种具有高微卫星不稳定（MSI-H）表型的恶性肿瘤15。Moon 等7的研究发现，在 MSI-H 表型的结肠癌患者中有 12%检测出 SRCAP 的移码突变。本研究采用免疫组织化学染色法测定组织中 SRCAP 蛋白水平，结果显示结肠癌组织中 SRCAP 阳性表达率显著高于癌旁正常结肠黏膜组织，且 SRCAP 蛋白水平与肿瘤直径、TNM 分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移、神经侵犯密切相关，这提示 SRCAP 参与了结肠癌的发生和进展过程。此外，本研究还显示 SRCAP蛋白阳性表达者的 PFS 低于阴性表达者，这提示SRCAP 蛋白水平对结肠癌根治术后复发转移具有一定的预测价值。CEACAM5 为 CEA 基因家族成员之一，参与了结肠癌细胞的侵袭和迁移过程16。近年来的研究发现，CEACAM5 在结肠癌组织中表达上调，且阳性表达者的PFS和总生存率显著降低，这提示其是影响结肠癌患者预后的独立危险因 素17。本研究结果显示，结肠癌组织中 CEACAM5蛋白阳性表达率显著高于癌旁正常结肠黏膜组织，与以往的研究结果相符17；进一步研究发现，CEACAM5 蛋白水平与肿瘤直径、TNM 分期、浸润深度、淋巴结转移、神经侵犯密切相关，这提示CEACAM5 参与了结肠癌的发生和进展过程。本研究结果显示，CEACAM5 蛋白阳性表达者的 PFS 低于阴性表达者，并且 Cox 回归模型分析结果显示，CEACAM5 蛋白水平是影响结肠癌根治术后复发转移的危险因素，这可能与 CEACAM5 的过表达促进了肿瘤细胞的增殖和迁移有关18。ROC 曲线分析结果显示，SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平预测结肠癌根治术后复发转移的 AUC 均0.6，均显示出一定的预测价值，并且 2 项联合检测的敏感度、特异度和 AUC 分别为 79.74%、77.72%和 0.789，均高于单项检测，这提示联合检测的临床应用价值较高，其有望成为结肠癌根治术后复发转移的预测指标。综上所述，结肠癌组织中 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阳性表达率较高，两者与肿瘤直径、TNM 分期、浸润深度、淋巴结转移、神经侵犯密切相关，且 SRCAP 和 CEACAM5 蛋白阳性表达者的术后复发转移率较高，可作为结肠癌根治术后复发转移的预测指标。本课题组今后将进一步探讨外周血SRCAP 和 CEACAM5 蛋白水平预测结肠癌根治术后复发转移的价值，以探寻更多的无创性生物标志物。参 考 文 献1 Cao W,Chen HD,Yu YW,et al.Changing 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