RANKL_RANK_OPG通路在口腔相关领域的应用研究.pdf

Chin J Prosthodont,July 2023,Vol.24,No.4口腔颌面修复学杂志2023年7月第24卷第4期 综述 基金项目基金项目：河北省财政厅2020年政府资助临床医学优秀人才培养项目带头人（项目编号：2020048149-2）河北省财政厅老年病防治科研项目（项目编号：361029）河北省卫健委医学科学研究课题计划指令性课题（项目编号：20190098）王璐河北医科大学口腔医学院 口腔医院修复科，河北省口腔医学重点实验室，河北省口腔疾病临床医学研究中心住院医师石家庄050017周静河北医科大学口腔医学院 口腔医院修复科，河北省口腔医学重点实验室，河北省口腔疾病临床医学研究中心住院医师石家庄050017张婧河北医科大学口腔医学院 口腔医院修复科，河北省口腔医学重点实验室，河北省口腔疾病临床医学研究中心住院医师石家庄050017张钊通讯作者河北医科大学口腔医学院 口腔医院修复科，河北省口腔医学重点实验室，河北省口腔疾病临床医学研究中心副主任医师石家庄050017RANKL/RANK/OPGRANKL/RANK/OPG通路在口腔相关领域的应用研究通路在口腔相关领域的应用研究*王璐周静张婧张钊【摘要】核因子-B受体活化因子配体（receptor activator of Nuclear factor-kappa B Ligand，RANKL）、核因子-B受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-kappa B，RANK）、骨保护素（osteoprotegerin，OPG）作为肿瘤坏死因子家族的成员，通过RANKL/RANK/OPG信号通路调节破骨细胞发生及成熟，调控骨代谢，其表达水平直接影响骨质代谢与重塑，现被广泛研究。RANKL/RANK/OPG通路在口腔颌面部形成及改建过程中发挥了关键作用，直接或间接反映出口腔骨破坏类疾病的发生与发展状态。该通路的失衡往往伴随RANKL的增加和（或）OPG的减少，RANKL/OPG的比值影响破骨细胞的成熟及功能，但部分疾病中相关因子的表达水平存在争议，且尚无能应用于临床疾病诊疗的阈值。本文就RANKL/RANK/OPG信号通路调节机制及其在牙周炎、种植、牙齿发育、正畸、颌面部骨缺损修复与再生等口腔相关领域的研究现状进行综述，以进一步探讨口腔中骨代谢及骨破坏类疾病的调节机制，并评价相关因子作为生物标志物的诊断和预后潜力，以期指导临床诊疗及探寻可能的免疫调节靶点。关键词：核因子-B 受体活化因子配体；骨保护素；RANKL/RANK/OPG通路；种植；破骨细胞中国图书分类号 R780.2 文献标识码 ADOI:10.19748/.kqxf.1009-3761.2023.4.013The application and research of RANKL/RANK/OPG pathway in oral related fieldsWANG Lu,ZHOU Jing,ZHANG Jing,ZHANG Zhao*.(Department of Prosthodontics,Hebei Key Laboratory of Sto-matology,Hebei Clinical Research Center for Oral Diseases,School and Hospital of Stomatology,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017,Hebei Province,China)【Abstract】Known as the members of the tumour necrosis factor receptor superfamily,receptoractivator of nuclearfactor-kappa B ligand(RANKL),receptor activator of nuclear factor-kappa B(RANK)and osteoprotegerin(OPG)regulate osteoclasts differentiation and maturation，as well as bone metabolism through the RANKL/RANK/OPGsignaling pathway.This pathway plays an important role in the formation and reconstruction of oral and maxillofacialregions,directly or indirectly reflects the development or occurrence of oral diseases.The imbalance of the pathway isusually accompanied by the increase of RANKL and(or)decrease of OPG,the ratio of RANKL to OPG may have agreat influence on the maturation and function of osteoclasts.However,the levels of related cytokines in some diseasesis still controversial,and there is no threshold for clinical diagnosis or treatment.In this paper,we explored the modeof bone metabolism regulated by the RANKL/RANK/OPG signaling pathway,as well as the related research status indental field such as periodontitis,oral implants,tooth development,orthodontics and bone repair and regeneration inoral and maxillofacial region，in order to further explore the mechanisms in the diseases of bone metabolism and bonedestruction in stomatology,and to evaluate the potential of related factors as biological markers in the diagnosis andprognosis that guide clinical treatment,aiming to explore potential immune regulatory targets.313口腔颌面修复学杂志2023年7月第24卷第4期Chin J Prosthodont,July 2023,Vol.24,No.4Key words:receptor activator of NF-B ligand;osteoprotegerin;RANKL/RANK/OPG signaling pathway;implant;osteoclast骨组织一生中处于动态变化，全身各系统综合调控着破骨与成骨细胞间的平衡，骨骼形态和密度得以维持和改建。破骨细胞通过分泌氢离子、组织蛋白酶K(cathepsin K，CtsK)和基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)等来降解、吸收骨组织。骨生物学的一个重大突破是发现了RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulatingfactor，M-CSF)是破骨细胞形成与活化必要的细胞因子，此后学者们对RANKL/RANK/OPG通路进行了大量研究，试图进一步理解与揭示骨代谢的复杂机制1-3。RANKL/RANK/OPG信号通路能调控破骨细胞分化，也可通过介导免疫系统中的T细胞-树突状细胞相互作用调控骨改建，同时广泛参与了其他多种生物过程1,3。以骨组织为主的硬组织的发生发展支撑起口腔颌面部的形态与功能，该信号通路的重要作用引起学者们的广泛关注，但不同学者针对该通路研究标准及结果不一，本文对RANKL/RANK/OPG信号通路在口腔相关领域的研究展开综述，以进一步探讨口腔中骨代谢及骨破坏类疾病的调节机制，并评价相关因子作为生物标志物的诊断和预后潜力，以期指导临床诊疗及探寻可能的免疫调节靶点。1.RANKL/RANK/OPG信号通路1.1 RANKL/RANK/OPG信号通路 RANKL是由骨细胞、成骨细胞或T细胞等形成的跨膜蛋白，发挥诱导破骨细胞分化、延长存活时间、调节再吸收活性等作用，可被蛋白酶裂解成为可溶性形式（sRANKL）。在M-CSF存在的状况下，RANK与RANKL的端结合，招募肿瘤坏死因子受体相关因子(Tumornecrosis Factor Receptor-AssociatedFactors，TRAFs)，诱导下游破骨细胞特异性基因的转录和表达，最终激活关键转录因子核因子 B（nuclear factor kappa-B，NF-B）及相关蛋白酶，调节破骨细胞分化，诱导骨吸收1,3-5。RANK自身无内源性酶，两者的结合在一些调节蛋白辅助才能激活下游信号转导2。研究显示缺少RANK、RANKL、M-CSF的小鼠无法产生破骨细胞，并可导致骨硬化症6。OPG可阻断RANKL-RANK间作用，或与RANKL-RANK二聚体共同成为三聚体，影响破骨细胞，参与骨代谢及相关疾病的发生7。OPG自噬可直接作用于破骨细胞分化和骨吸收，加速成骨细胞介导的骨形成8,9。成骨细胞细胞膜上聚集的 RANKL，作为RANKL结合分子的受体加速成骨细胞分化，称为“RANKL-反向信号”；成骨细胞也可形成RANKL、OPG、M-CSF等因子影响破骨细胞与骨形成，防止过度骨吸收5,9-12。RANKL/RANK/OPG 信号通路除了影响破骨细胞、成骨细胞，调控骨代谢，参与多种骨和矿物质代谢类疾病的发病机制外，其在炎症、免疫应答、淋巴形成中的作用也得到广泛证实13，RANKL可影响淋巴细胞及淋巴结的发育1,14。1.2 RANKL/RANK/OPG通路影响因素多种炎症因子、骨代谢调节因子和其他因素可通过RANKL/RANK/OPG信号通路发挥调节作用。致病菌引发的炎症反应活化了T细胞和B细胞，可导致RANKL水平升高。炎症介质如白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、IL-6、IL-17、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）和 TNF-等可上调RANKL表达，加速炎症性骨吸收。IL-10可下调RANKL和MMPs的表达，促进OPG生成，具有保护牙周组织的潜力15。IL-l、IL-11、IL-18等可以促进成骨细胞分泌OPG16。原癌基因蛋白（c-Fos）作为关键转录分子参与RANKL形成破骨细胞，同时其过表达可以通过自噬效应蛋白1（Be-clin1）激活 OPG 自噬，打破对破骨细胞形成的抑制7。RANKL的表达也受到其他骨代谢调节剂的影响，包括甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、维生素 D3 和 IL-11 等17；骨形成蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)可加速成骨细胞产生OPG16。此外，该通路与年龄相关，年龄越大，下颌骨中OPG及RANKL水平表达越高；绝经后女性的OPG表达增高，表明OPG作为代偿细胞因子，预防骨质丢失。雌激素能通过调节RANKL及OPG水平来调控破骨吸收，雄激素可调节OPG水平5,18,19。机械应力也可通过PGE2、Erk途径等直接或间接调控骨细胞及成314Chin J Prosthodont,July 2023,Vol.24,No.4口腔颌面修复学杂志2023年7月第24卷第4期骨细胞中三种因子的分泌，调节破骨细胞的分化5,15。也有研究显示吸烟抑制OPG的产生4。1.3 RANKL/OPG比值的研究与意义 RANKL、RANK、OPG的产生及表达受系统和局部刺激因素调控4,20，三者相互影响，难以依靠单一因子评判疾病状态，故试验及临床研究中，试图以RANKL/OPG比值作为评价指标，评估疾病病理进程及骨吸收程度。RANKL/OPG比值影响破骨细胞的激活与分化，该比值的失衡将导致骨吸收增加。高RANKL/OPG比值可促进CtsK和MMP溶解无机基质；Crotti等人21通过分析研究得出，骨吸收性破骨细胞分化和活性的增 加 与 RANKL/OPG 表 达 的 升 高 有 关，提 示RANKL/OPG比值是评估骨丢失的重要因素，比值增加是许多代谢性疾病中骨吸收的主要原因8,22。例如，骨质疏松患者RANKL/OPG比值与其骨改建及骨吸收活性增加正相关19；颞下颌关节骨关节炎患者较关节盘移位患者MMP、TNF-和RANKL/OPG比值的水平高，骨退行性变的影像学表征与RANKL/OPG比值显著相关8。目前，健康人与患者体内各组织OPG及RANKL浓度水平尚无参考范围，相关样本采集及处理方法也因不同的研究而异，因此，尚需可靠的流程及阈值来统一和规范相关研究。2.RANKL/RANK/OPG 通路在口腔相关领域的应用研究2.1在牙周领域的研究 现普遍认为，牙周炎的发病机制与由细胞因子、细胞信号分子和基质金属蛋白酶组成的集团的平衡失调密切相关，炎症细胞消除病原体的同时破坏了牙槽骨正常代谢活动；同时，自身的免疫反应驱动了牙周组织的破坏。大量研究证实了RANKL/RANK/OPG通路在牙周疾病中的直接作用，一些与骨破坏相关的调控分子也可通过该通路间接发挥作用4,17。细菌及其产物引起牙周膜内RANKL、TNF-及RANKL/OPG比值表达上调，也可裂解OPG，加速破骨细胞的形成26。牙周炎确立期以淋巴细胞为主，B细胞、T细胞及其亚群促进RANKL的表达，引起骨破坏；也有学者认为成骨细胞和牙周韧带细胞等是牙周炎中RANKL的重要来源。炎症细胞因子刺激成纤维细胞分泌RANKL，Wnt信号通路参与了RANKL的病理过程4,17,24,25。牙龈组织中 RANKL mRNA 水平和龈沟液（gingival crevicular flfluid，GCF）中 RANKL 水平与牙周炎的严重程度成正比，但牙周炎与健康患者对比，其OPG表达水平报道不一17,22,23,26。组织内局部RANKL/OPG比值可评价骨吸收的严重程度，慢性牙周炎患者RANKL/OPG水平较健康个体升高，在进展期过后，炎症细胞稳定，该比值也可降低。有学者认为RANKL/OPG比值的增加不一定能预测疾病的状态，比值的增加可能表明骨吸收的分子机制仍然活跃，相应位点在未来存在复发的潜在风险4,22。因此，对于RANKL/OPG是否对治疗效果具有预测意义未有定论，尚需进一步的大样本纵向研究来证实。大量动物实验证实，通过局部注射药物或基因治疗调节 RANKL 或 OPG 的表达，可抑制破骨细胞分化及作用，减少牙周炎引发的牙槽骨的吸收4,27。通过药物改变RANKL/RANK/OPG通路上下游相应关调节蛋白，也可减少牙槽骨吸收而应用于牙周炎治疗的研究中。蛋白酶抑制剂 Ami-nothiazoles及Bortezomib可减轻大鼠RANKL介导的牙周炎骨破坏；干扰素（Interferon-r，IFN-r）可通过减少TRAF6的表达抑制破骨细胞的形成及激活28。传统牙周机械及药物治疗主要集中于控制炎症，对控制或逆转骨吸收作用甚微，RANKL/RANK/OPG 通路是治疗骨丢失的一个有潜力的靶点。因此，未来在牙周病的长期管理中，不仅针对炎症反应，还需要考虑涉及该通路特异性的调节治疗，预防与牙周炎相关的牙槽骨丢失。2.2 在口腔种植领域的研究 种植修复成功的关键在于形成良好的骨结合，OPG可通过抑制骨吸收和增加骨密度等发挥骨保护作用，上调种植体周围 OPG 水平或 OPG/RANKL 的比值能提高种植的成功率并减少术后并发症29。全身注射OPG可改善骨质疏松大鼠种植体周围骨量及骨小梁结构，增强种植体的骨结合及稳定性30。二甲双胍可上调OPG的表达和OPG/RANKL比值，利于高血糖情况下种植体的骨结合31。以上均提示OPG具有促进种植体的骨结合的能力。此外，破骨细胞可直接侵蚀钛或不锈钢种植体表面，释放促炎因子和RANKL引起骨吸收和无菌性松动；生物二氧化硅及微结构钛可上调OPG表达，促进骨的形成。因315口腔颌面修复学杂志2023年7月第24卷第4期Chin J Prosthodont,July 2023,Vol.24,No.4此，种植体材料及设计应考虑对局部细胞及相关因子的影响，以提高骨生成速度和骨结合29。现有研究主要局限于动物试验与探究，未来学者可基于该通路对骨结合的积极作用进行深入研究，进一步提高种植成功率。种植体表面生物膜引起的炎症反应和宿主免疫反应易引起并发症，早期发现炎症对于预防和应对种植体周围疾病起到积极意义。研究发现与种植体周围健康部位相比，种植体周围炎位点种植体周沟液（peri-implant crevicular fluid，PICF）中sRANKL及牙龈组织中RANKL蛋白表达水平升高，相关实验也证实了RANKL可受Th17/Treg、TLR2、LOX-1和Erk1/2等信号通路调控，参与种植体周围炎的发生26,32,33。在种植体周围组织炎症或健康状态时，OPG及RANKL/OPG的表达水平的高低尚未达成共识。无炎症状态下，若种植体周围组织中RANKL/OPG明显高于正常水平，可能提示该位点处于亚健康状态26,29。也有研究显示OPG基因位点的多态性可能是种植体周围炎的诱因34。综上，关于种植体周围炎 RANKL、OPG 的产生及调控机制，尚未得到明确定论。抗RANKL抗体可以显著抑制种植体周围炎的骨吸收但不影响种植体周围炎症浸润，其联合微小RNA（miR）-146a抗炎治疗对骨吸收的抑制效果更佳35。种植体周围炎的治疗方式应同时包括对破骨细胞和炎症成分的抑制，从分子角度对引起炎症的通路及相关因子进行干预，药物靶向治疗种植体周围炎成为一种研究趋势。2.3 在牙齿发育领域的研究 牙发育期间上皮和间充质相互调节，细胞外液中上皮产生的信号调节牙源性间充质分化为牙本质36。RANKL及OPG可由成牙本质细胞分泌，两者间的相互作用影响成牙本质细胞分化与早期的牙本质形成；RANKL的表达与破牙本质细胞的形成与活化有关，对牙齿发育和萌出至关重要。体外研究表明，OPG通过减少矿化和破骨细胞数量来影响牙齿发育37。高鑫等人发现在发育早期，高表达OPG阻碍牙本质形成，牙源性上皮抑制间充质分泌OPG促进牙胚的成牙向分化，但在牙发育后期OPG促进牙本质发育36。成釉器、牙乳头和牙囊共同构成牙胚，当OPG与RANK竞争结合RANKL时，牙胚的形态发生改变37。成釉器首先形成，蕾状期时RANKL在间充质表达，OPG在上皮中表达；帽状期时上皮可检出OPG；而在钟状期，两种因子在牙髓细胞、成釉细胞和成牙本质细胞中表达。这种共表达表明了牙外源性间充质细胞和牙槽骨细胞之间存在局部信号传导13,32。RANKL、OPG通过Wnt/-catenin信号刺激骨桥蛋白、骨钙素和碱性磷酸酶形成，RANKL也可激活骨内破骨细胞，协调牙生长过程中萌出路径的形成37,38。通过抗RANKL抗体阻断一周龄小鼠RANKL/RANK信号通路将扰乱其第一磨牙的正常萌出和牙根生长，验证了该信号通路在这个时间段内发挥了关键作用。同时在生长发育过程中，牙与牙槽骨二者相互调节，相互依赖，RANKL/RANK信号通路也会影响牙根的生长及形态13,37。2.4 在正畸领域的研究 正畸治疗通过施加矫治力使牙齿移动并完成骨改建以达到矫治目的，移动过程中 RANKL 和 OPG 在骨细胞、牙周韧带细胞等表达均增加。矫治牙受压侧RANKL及破骨细胞表达增加，同时张力侧OPG、转化生长因子-等表达升高，加速间充质干细胞(mesenchymalstem cells，MSCs)分化为成骨细胞，促进骨的新生，两者处于相对平衡状态并最终导致牙齿位置的移动。因此，治疗中牙槽骨的改建在很大程度上受RANKL/OPG 平衡决定，敲除 RANKL 基因阻断了小鼠正畸牙齿移动和破骨细胞的生成，牙周韧带减少39,40。正畸过程中，RANKL/RANK/OPG通路不仅调节骨改建，还影响了正畸性牙根吸收。研究显示RANKL在牙根吸收周围组织中表达升高，诱导了破牙骨质细胞的形成和分化；牙周炎会加重正畸时牙根的吸收，可能与局部RANKL、TNF-表达升高有关41。缩短正畸治疗周期是目前研究热点之一，相关研究人员发现通过基因治疗过表达RANK大鼠较对照组增加了41.27%的牙齿移动；对雄性大鼠左上颌第一磨牙局部注射缓释RANKL制剂显著加快了正畸牙齿移动，提高治疗的效率和质量42。目前相关研究仍处于实验室阶段，尚需进一步系统研究相关制剂长期疗效及可能的不良影响，以期早日应用于临床。2.5 在颌面部骨缺损修复与再生领域的研究口腔颌面部骨缺损常伴随牙齿缺失、牙槽骨萎316Chin J Prosthodont,July 2023,Vol.24,No.4口腔颌面修复学杂志2023年7月第24卷第4期缩、面容塌陷等，严重影响患者咀嚼、发音、美观和心理。颌骨骨重建中,理解破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨生成间调控机制是关键，RANKL/RANK/OPG通路对该机制具有重要意义。研究显示男性下颌骨中RANKL和OPG mRNA的水平及骨吸收程度与年龄成正比。RANKL/RANK/OPG信号通路也影响了颌面部骨质疏松的发生，血清中骨钙素的含量与颌骨RANKL表达负相关，可用于预测颌骨的骨吸收水平21。在牙槽骨中，RANKL/RANK/OPG通路受多通路调节，其中Wnt/-catenin经典通路可直接增大相应下游靶基因OPG转录及生成，加速骨改建43。RANKL、OPG可调节成骨细胞及破骨细胞活性，影响骨折区域骨痂形成及骨重塑。髁突骨折游离复位后，OPG在成骨细胞中表达最强，RANKL主要表达于细胞的胞浆内。当RANKL及OPG均高表达时，大鼠骨折区域出现延迟愈合44。早期注射PTH可使骨折区域OPG表达上调、RANKL表达减少，加速骨折愈合45,46。研究人员从小鼠的颅骨和长骨中分离出成骨细胞，与不同来源的破骨前体细胞共培养后，发现不同来源骨中，成骨细胞诱导形成破骨细胞的能力及 RANKL 和 OPG 的表达水平存在差异，口腔颌面部不同骨中是否也存在差异尚待研究45。2.6 在其他口腔相关领域的研究 RANKL/OPG比值的增大提高了破骨细胞活性，可导致骨质疏松症、肿瘤等骨相关疾病。研究显示，RANKL/RANK/OPG 通路除影响原发性骨肿瘤的发生发展，还与恶性肿瘤的转移有关，在癌细胞-骨细胞相互作用的背景下，癌细胞利于RANKL-RANK结合，使 RANKL/RANK/OPG 平衡偏向骨破坏和肿瘤生长20,47。学者发现RANK、RANKL、OPG三种蛋白参与了颌骨骨肉瘤的形成及侵袭，肿瘤转移时 RANK、RANKL 的表达水平显著增强。上调OPG表达可以在小鼠骨肉瘤模型中减缓肿瘤的生长，减少破骨细胞生成进而抑制骨吸收20。有学者推测 OPG 在癌症中具有抗肿瘤和促肿瘤双重作用47。通过对角化囊性瘤、含牙囊肿和单囊型成釉细胞瘤的比较研究发现，低水平 OPG 和高水平RANKL增加了瘤周骨组织中破骨细胞活性，成釉细胞瘤较高的复发率及较大的骨质破坏也可能与OPG水平有关。但RANKL在上述肿瘤中的差异并不明显，有待进一步研究48。通过检查固定修复后龈沟液中RANKL/OPG的表达水平，可评估修复体与基牙的适合性及健康状态。Yu等人研究通过比较单颗后牙种植修复1年前后PICF发现，不同牙冠材料对GCF体积及GCF中相关因子有显著影响，其中钴铬合金组的GCF体积、RANKL/OPG比值及RANKL浓度最高，纯钛组OPG浓度最高，RANKL/OPG比值最小，氧化锆组次之，提示氧化锆和钛作为种植后冠修复材料生物相容性更好49。张燕等人对牙周炎患者固定义齿修复后进行观察，患牙龈沟液中RANKL水平下降，OPG升高，提示修复后可能影响牙周微环境中的血流，骨形成更加活跃，保护了牙周炎基牙50。吴萍等人发现一次性根管治疗较多次法根管治疗临床治疗效果更佳，除减少治疗中的刺激及感染外，也可能影响了血清中OPG、RANKL及其他炎性因子表达51。牙根管系统感染引起的慢性炎症免疫反应可使局部RANKL表达上调，导致根尖周骨丢失；抗RANKL治疗使根尖周骨吸收停止，但也改变了自然的免疫调节过程52。多项研究表明RANKL/OPG比值是提示根尖周病变的进展或稳定状态的关键因素14。3.总结与展望骨骼的动态改建和重塑贯穿终生，RANKL/RANK/OPG信号通路作为重要的骨细胞信号通路，三个因子共同调控破骨细胞和成骨细胞的分化与功能，其表达水平可直接或间接反映出口腔骨破坏类疾病的发生与发展。目前，大量临床及基础研究已经深入将两者与破骨细胞信号传导及疾病发生发展相关联，以更好理解与解释相关进程。鉴于不同学者对RANKL、OPG水平与疾病关系的不同认识，较于现有的多数横向研究，还需要纵向及前瞻性研究长期监测临床疾病进展和RANKL、OPG水平及RANKL/OPG比值的相关性，并判断其是否对疾病有预测、诊断价值，或作为疾病进一步发展的高风险指标2。另一方面，破骨细胞作为干预病理性骨破坏的潜在靶点受到了广泛关注。直接靶向调节RANK-RANKL系统，如抗RANKL的全人化单克隆抗体药物地诺单抗（denosumab），是作用于破骨细胞介导骨丢失的治疗药物，已获批治疗骨质疏松、肿瘤等骨代谢类疾317口腔颌面修复学杂志2023年7月第24卷第4期Chin J Prosthodont,July 2023,Vol.24,No.4病53。但目前，地诺单抗及相关药物治疗牙周炎仅限于动物的干预性研究，RANKL介导的破骨细胞生成抑制剂对实验性牙周炎的病理性骨丢失具有抑制作用17。但除了调控骨代谢外，RANKL/RANK/OPG通路还参与了广泛的生物活动过程，将RANKL/RANK/OPG通路作为治疗靶点可能会导致不良副作用3。已发现denosuma的不良反应包括疼痛、牙龈出血、颌骨坏死、停药后易骨折等。因此，必须找出在破骨细胞中起作用且不影响其他细胞的潜在分子或途径，以免在抑制炎症性骨吸收的同时，影响正常的生理性骨吸收改建，对骨骼系统产生未知不可控的变化3,20。今后应针对这些因子及其信号级联的治疗干预措施进行深入研究，为传统治疗提供有价值的辅助手段，从而高效准确及时地预防、控制、治疗各种口腔骨破坏类疾病。参 考 文 献1 Okamoto K,Nakashima T,Shinohara M,et al.Os-teoimmunology:theconceptualframeworkunifyingtheimmuneandskeletalsystemsJ.PhysiolRev,2017,97(4):1295-13492 Yang JX,Bi XH,Li M.Osteoclast differentiation as-sayJ.Methods Mol Biol,2019,1882:143-1483 Park-MinKH.MechanismsinvolvedinnormalandpathologicalosteoclastogenesisJ.CellMolLifeSci,2018,75(14):2519-25284 Belibasakis GN,Bostanci N.The RANKL-OPG sys-tem in clinical periodontologyJ.J Clin Periodontol,2012,39(3):239-2485 朱琛煜,陈熙,黄媚,等.机械应力下成骨细胞-破骨细胞通讯研究进展J.中国运动医学杂志,2021,40(12):987-993Zhu CY,Chen X,Huang M,et al.Progress in 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