《中国药典》中重量差异检查、含量均匀度检查和含量测定方法的统计抽样原理解读.pdf

作者简介:冯铮铮,大学本科,工程师。研究方向:统计质量控制。E-m a i l:1 3 6 8 3 6 1 1 4 3 91 6 3.c o m作者单位:1 0 2 6 0 0 北京,北京协和药厂有限公司;7 1 0 0 6 4 陕西西安,西安泰科迈医药科技股份有限公司 中国药典 中重量差异检查、含量均匀度检查和含量测定方法的统计抽样原理解读冯铮铮,付绍华,祝天毅 摘 要 目的 探讨 中国药典 中重量差异检查、含量均匀度检查和含量测定方法的统计抽样原理,帮助质量工作人员更清楚地了解 中国药典 标准的质量保证水平。方法 使用抽样特性曲线分析批不合格品率与接收概率的关系,明确检查方法对质量风险控制水平和质量保证水平的控制情况。结果 通过分析,明确了3个方法的抽样检验方案类型和质量保证水平,其中重量差异检查法是以不合格品率为质量指标的计数型抽样检验方案,含量均匀度检查法是以不合格品率为质量指标的二次抽样的计量型抽样检验方案,含量测定方法是以均值为质量指标的一次抽样的计量型抽样检验方案,3个抽样检验方案均是同时考虑生产方风险和使用方风险的标准型抽样方案。结论 中国药典 科学地应用统计抽样原理来制定检查方法和标准限度,对生产方风险和使用方风险均有较好的控制。企业在制定内控标准时,也应当通过分析抽样特性曲线,根据风险选择抽取样本的数量和判定方法,并应注意到各指标间的关系,制定统一的控制标准。关键词 重量差异;含量均匀度;含量测定;抽样特性曲线;计数型抽样检验;计量型抽样检验 中图分类号 R 9 1 7 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 8-9 9 2 6(2 0 2 3)4-0 3 0 1-0 4 D O I 1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 8-9 9 2 6.2 0 2 3.0 4.0 0 5I n t e r p r e t a t i o n s o f S t a t i s t i c a l S a m p l i n g P r i n c i p l e s o f W e i g h t D i f f e r e n c e E x a m i n a t i o n,C o n t e n t U n i f o r m i t y E x a m i n a t i o n a n d A s s a y i n C h i n e s e P h a r m a c o p o e i aF E NG Z h e n g-z h e n g,F U S h a o-h u a,Z HU T i a n-y iB e i j i n g U n i o n P h a r m a c e u t i c a l F a c t o r y L t d.,B e i j i n g 1 0 2 6 0 0,C h i n a;X i a n T a i k o m e d P h a r m a c e u t i c a l T e c h n o l o g y C o.,L t d.,X i a n 7 1 0 0 6 4,C h i n a A b s t r a c t O b j e c t i v e T o g i v e t h e q u a l i t y-r e l a t e d s t a f f a b e t t e r i d e a a b o u t t h e q u a l i t y a s s u r a n c e l e v e l o f p h a r m a c o p o e i a l s t a n d a r d s b y p r e s e n t i n g t h e s t a t i s t i c a l s a m p l i n g p r i n c i p l e s o f t h r e e i n s p e c t i o n m e t h o d s:w e i g h t v a r i a n c e i n s p e c t i o n,c o n t e n t u n i f o r m i t y i n s p e c t i o n a n d a s s a y s p e c i f i e d i n t h e C h i n e s e P h a r m a c o p o e i a.M e t h o d s T h e s a m p l i n g c h a r a c t e r i s t i c c u r v e w a s u s e d t o a n a l y z e t h e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n t h e r a t e o f n o n c o n-f o r m i n g p r o d u c t s a n d t h e a c c e p t a n c e p r o b a b i l i t y.T h e i n t e n s i t y o f c o n t r o l o v e r t h e q u a l i t y r i s k c o n t r o l l e v e l a n d q u a l i t y a s s u r a n c e l e v e l b y t h e s e i n s p e c t i o n m e t h o d s w a s d e t e r m i n e d.R e s u l t s B a s e d o n a n a l y s i s,t h e t y p e s o f s a m p l i n g a n d t e s t i n g s c h e m e s a n d q u a l i t y a s s u r a n c e l e v e l s o f t h e t h r e e i n s p e c t i o n m e t h o d s w e r e c l a r i f i e d.I n w h i c h t h e W e i g h t V a r i a n c e I n s p e c t i o n m e t h o d i s a s a m p l i n g i n s p e c t i o n b y a t t r i b u t e s w i t h t h e r a t e o f n o n-c o n f o r m i n g p r o d u c t s a s t h e q u a l i t y i n d i c a t o r.T h e C o n t e n t U n i f o r m i t y I n s p e c t i o n m e t h o d i s a s a m p l i n g i n s p e c t i o n b y v a r i a b l e s o f d o u b l e s a m p l i n g w i t h t h e r a t e o f n o n-c o n f o r m i n g p r o d u c t s a s t h e q u a l i t y i n d i c a t o r,a n d t h e A s s a y M e t h o d i s a s a m p l i n g i n s p e c t i o n b y v a r i a b l e s o f s i n g l e s a m p l i n g w i t h t h e m e a n v a l u e a s t h e q u a l i-t y i n d i c a t o r.A l l t h e t h r e e s a m p l i n g s t r a t e g i e s w e r e s t a n d a r d s a m p l i n g s c h e m e s t h a t t o o k i n t o a c c o u n t b o t h P r o d u c e r s R i s k a n d C o n s u m e r s R i s k.C o n c l u s i o n T h e C h i n e s e P h a r m a c o p o e i a h a s e f f e c t i v e l y u s e d t h e p r i n c i-p l e s o f s t a t i s t i c a l s a m p l i n g t o s p e c i f y i n s p e c t i o n m e t h o d s a n d s t a n d a r d l i m i t s,w h i c h l e a d s t o b e t t e r c o n t r o l o v e r b o t h P r o d u c e r s R i s k a n d C o n s u m e r s R i s k.Wh e n f o r m u l a t i n g i n t e r n a l c o n t r o l s t a n d a r d s,e n t e r p r i s e s s h o u l d a l s o c h o o s e t h e a m o u n t o f s a m p l i n g a n d d e t e r m i n a t i o n m e t h o d s a c c o r d i n g t o t h e r i s k b y a n a l y z i n g t h e O C c u r v e.T h e r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n i n d i c a t o r s s h o u l d b e c o n s i d e r e d t o e n s u r e u n i f o r m c o n t r o l s t a n d a r d s.103 解放军药学学报2 0 2 3年8月2 5日 第3 6卷 第4期 P h a r m J C h i n P L A,V o l.3 6,N o.4,A u g 2 5,2 0 2 3 K e y w o r d s w e i g h t v a r i a n c e i n s p e c t i o n;c o n t e n t u n i f o r m i t y i n s p e c t i o n;a s s a y;o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s-t i c c u r v e;s a m p l i n g i n s p e c t i o n b y a t t r i b u t e s;s a m p l i n g i n s p e c t i o n b y v a r i a b l e s 中国药典(以下简称 药典)是国家为保证药品质量、保证人民用药安全有效、质量可控而制定的药品法典。药典 对提高上市药品质量、保证公众用药安全有效、提升我国医药产业和产品的整体水平、促进我国医药卫生事业高质量发展具有重要作用。抽样检验是质量控制中的重要统计技术,通过检验尽量少的样品,对一批产品或生产过程的质量情况做出判断,是预防影响产品质量各种因素发生的重要技术手段。必须使用科学的统计抽样方法才能通过检验样本来尽量准确地推断出总体的质量参数1。药典 收载的检查方法基本是应用抽样检验的方法,其中的一个核心内容就是抽样方案,即抽取样本的数量和判定方法。需要指出的是抽样风险贯穿于所有抽样的问题之中,阐述抽样检验的原理、设计和评价抽样方案的优劣等都必须围绕对风险率的分析来进行。在抽样检验过程中必然存在着两类风险,一是将合格批判定为不合格批,生产方将蒙受损失,其发生的概率称为生产方风险(风险);二是将不合格批判为合格批,使用方将蒙受损失,其发生的概率称为使用方风险(风险)2。为了减少抽样检验的错判,必须研究产生错判的规律,在保证产品质量和降低成本的统一方面达到最优。目前制药行业现代化发展迅速,统计抽样技术作为统计质量控制的基础之一,发挥着越来越重要的作用,制药行业质量工作人员要学懂、弄通 药典检查法中的统计抽样原理,才能真正落实药品生产质量管理规范(g o o d m a n u f a c t u r i n g p r a c t i c e,GMP)对风险管理的要求。1 药典 检查法中抽样方案统计原理的解读 通过对应用较为广泛的含量均匀度检查、重量差异检查和含量测定3个标准的讨论,分析其中标准的类型、判定方法以及对生产方风险和使用方风险的控制水平等运用的抽样统计理论。1.1 含量均匀度检查法 药典 中含量均匀度检查法规定3:取供试品1 0个,照各品种项下规定的方法,分别测定每一个单剂以标示量为1 0 0的相对含量xi,求其均值(X)和标准差(S)S=ni=1(xi-X)2n-1 以及标示量与均值之差的绝对值(A,A=|1 0 0-X|)。除另有规定外,以下L=1 5.0。判定规则如下:(1)若A+2.2 SL,则供试品的含量均匀度符合规定;(2)若A+SL,则不符合规定;(3)若A+2.2 S L,且A+S0.2 5 L2则不符合规定;当A0.2 5 L时,若A+l.7SL,则供试品的含量均匀度符合规定;若A+1.7SL,则不符合规定。含量均匀度检查法是以不合格品率为质量指标的计量型抽样检验方案,即一个以不合格品率为质量指标的二次抽样的计量型抽样检验方案。假设目标质量水平设为p0(即正常生产时可以达到的质量水平不合格品率),极限质量水平设为p1(即当质量水平下降到某一不满意的不合格品率),可能引起患者较高的质量投诉,此时的不合格品率。国家药典委员会编著的 中国药典分析检测技术指南4含量均匀度检查法中给出的p0为1.6%,p1为1 1.1%。当产品实际产生的不合格品率p达到或优于p0时,可以以较高的概率(一般生产方风险系数取0.0 5)判定其合格;当p达到p1时,可以以较高的概率判定其不合格,生产中应避免发生这种情况,希望把出现这种情况的概率控制在较低水平(一般使用方风险系数取0.1 0),是一个兼顾生产方风险和使用方风险的标准型抽样方案。规格范围除另有规定外L=1 5.0,其中:第1次抽样,样本量n1=1 0、接收常数k=2.2,即当不合格品率为1.6%时,接收概率为0.5 1 3;不合格品率为1 1.1%时,接收概率为0.0 5 9(抽样特性曲线见图1)。拒收常数k=1,即当不合格品率为1.6%时,拒收概率为0.0 0 2;不合格品率为1 1.1%时,拒收概率为0.2 6 2(抽样特性曲线见图2)。第2次抽样,再检查n2=2 0的样本,总样本量n=n1+n2=3 0,接收常数k=1.7,不合格品率为1.6%时,接收概率为0.9 4 3;不合格品率为1 1.1%时,拒收概率为0.9 4 94(抽样特性曲线见图3)。综上,含量均匀度完整抽样方案下质量保证水平为:当不合格品率为1.6%时,接收概率=0.5 1 3+0.4 8 70.9 9 8 0.9 4 3=0.9 7 1;当不合格品率为1 1.1%时,拒收概率=0.9 4 1(0.2 6 2+0.7 3 8 0.9 4 9)=0.9 0 6。203 解放军药学学报2 0 2 3年8月2 5日 第3 6卷 第4期 P h a r m J C h i n P L A,V o l.3 6,N o.4,A u g 2 5,2 0 2 3 图1 含量均匀度检查第1次抽样接收的抽样特性曲线图(n=1 0,k=2.2)图2 含量均匀度检查第1次抽样拒收的抽样特性曲线图(n=1 0,k=1)图3 含量均匀度检查第2次抽样的抽样特性曲线图(n=3 0,k=1.7)在该检查法的判定方法中还有1条判定准则“当A 0.2 5 L时,若A2+S2 0.2 5 L2,则供试品的含量均匀度符合规定;若A2+S2 0.2 5 L2则不符合规定。”该判定准则的制定是因 药典 制定时把统计判定方法的标准描述进行了化简。含量均匀度实际是一个双侧规格的标准,含量均匀度检查法中通过“A=|1 0 0-X|”简化了评判方法。在给定双侧规格限而S为未知的情况下,需要计算最大标准差(M S D),以k值1.7作为单侧概率p时正态分布的分位数,计算出p2的正态分布的分位数p2为2,再使用公式Lp2计算得出M S D为7.5。按A2+S2 0.2 5 L2计算,当A=0时,S有最大值7.5,与上述计算的M S D相对应。如果仅按照k=1.7,当A值很小,标准差S 7.5时也有可能错误做出合格判定,例如:计算得到A=1,S=7.6,此时A+1.7S=1 3.9 2 1 5,但是标准差SM S D了。为了避免以上情况,所以引入了这样的一个判定准则。通过对含量均匀度检查法样本数量和判定方法的分析可以看出,在提高该标准时,可以通过严格控制规格限度L,控制产品批内变异水平;也可以通过提高极限质量水平,更严格控制产品不合格品率,从而提高质量保证水平。此时应通过抽样特性曲线对生产方风险和使用方风险进行分析,必要时需要调整样本数量,以得到合理的抽样方案。1.2 重量差异检查法 在 药典 四部通则0 1 0 1片剂项下明确要求“凡规定检查含量均匀度的片剂,一般不再进行重量差异检查”3,这表明含量均匀度检查法和重量差异检查法应该有基本相同的质量保证水平。重量差异检查法也是以不合格品率为质量指标的,与含量均匀度检查法不同之处在于,片重不合格品数属于离散型数据,该检查法是一个计数型的抽样方案。若有限产品批的批量为N,其中有D件不合格品,从中任意抽取n个样品作不返回抽样时,样本中抽取到的不合格品数为x(x=1,2,D),则x出现的概率服从超几何分布。当总体N很大,取样样本量n相对N而言很小时(满足N1 0 n),不放回抽样可看作放回抽样,这时超几何分布逼近二项分布。该标准设定片重不合格品数服从二项分布。重量差异检查 法,以平均片重 或标示片重 在0.3 0 g以下的片剂为例,药典 中规定如下:取供试品2 0片精密称定总重量,求得平均片重后,再分别精密称定每片的重量,每片重量与平均片重比较(凡无含量测定的片剂或有标示片重的中药片剂,每片重量应与标示片重比较),超出重量差异限度(7.5%)的不得多于2 片,并不得有1片超出限度1倍3。规格范围是7.5%和1 5%,样本量(n)是2 0,合格判别数(A c)分别对应的是2和0(抽样特性曲线分别见图4、图5)。即当重量超出7.5%的不合格品率为1.6%时,n=2 0、A c=2,接收概率P=2x=0Cx2 01.6%x(1-1.6%)2 0-x=0.7 2 4 3+0.2 3 5 5+0.0 3 6 4=0.9 9 6;当重量超出1 5%的不合303 解放军药学学报2 0 2 3年8月2 5日 第3 6卷 第4期 P h a r m J C h i n P L A,V o l.3 6,N o.4,A u g 2 5,2 0 2 3 图4 重量差异检查接收的抽样特性曲线图(n=2 0,A c=2)图5 重量差异检查拒收的抽样特性曲线图(n=2 0,A c=0)格品率为1 1.1%时,n=2 0、A c=0,拒收概率P=C02 01 1.1%0(1-1 1.1%)2 0-0=0.9 0 5。重量差异检查标准是双点型的1次抽样的计数型抽样方案,充分考虑了生产方风险和使用方风险,保证优质的产品高概率被接受,也有效地控制了劣质产品被误放行的风险。可以看到重量差异检查法和含量均匀度检查法有基本一致的对极限质量的保证水平,这也充分说明了 药典 选用的检查方法和判定准则保证了其标准尺度的一致性。同样的,在提高标准时,可以通过严格制定差异限度控制产品批内变异水平;也可以通过严格制定极限质量水平,更严格控制产品不合格品率,从而提高质量保证水平。1.3 含量测定 在 药典 中片剂含量测定方法的一般描述为:取本品2 0片,精密称定,研细,精密称取适量,按外标法计算,应为标示量的9 0.0%1 1 0.0%。该方法是一个计量型抽样检验方案,但与含量均匀度不同,含量测定是以均值为质量指标的一次抽样的计量型抽样检验方案。该抽样方案同样是一个兼顾生产方风险和使用方风险的标准型抽样方案,其中,合格质量规格上、下限分别为0L=9 0%、0U=1 1 0%,通过含量均匀度检查法的标准可知极限质量规格上、下限分别为1L=8 5%、1U=1 1 5%,使用含量均匀度检查法中允许的最大标准差作为批质量特性的标准差=7.5%。计算:1U-0U=0L-1L=5%7.5%=0.6 6 7,可以查阅G B/T 8 0 5 4-2 0 0 8表25,得到样本量n=2 0。药典 对检验操作进行了简化,将2 0个样本先进行混合,然后对混样进行缩分,直接测定得到2 0片含量的均值,并不再测定这2 0个样本的标准差。根据大数定律和中心极限定理可知,无论总体如何分布,其均值的分布随样本量的增加,逐渐趋于正态分布。因此在判定时也是选择标准差为7.5%(最大)的情况进行判定,此时2 0片含量均值的标准误差为7.5%2 0=1.6 7 7%。判定方法规定9 0%X 1 0 0%判定为合格,这样更严格地控制了使用方风险,即使是标准差最大(含量均匀性最差)的情况下,也可以保证含量均值低于8 5%,被误判为合格的风险很小(0.1 5%,3倍标准差单侧外)。2 讨论 药典 选用的检查方法和判定准则是科学运用统计抽样原理制定的,了解 药典 方法的质量保证水平可以使药品生产方更客观地了解和评价自身产品质量情况,并可以运用这些原理制定科学的内控标准,不断提高质量保证水平,在成本可控的范围内持续、稳定地开展生产活动。药典 选用的检查方法和判定准则保证了其标准尺度的一致性,运用统计抽样原理对生产方风险和使用方风险均有较好的控制。此外,在保护使用方风险的基础上,对统计抽样的方法和判定准则进行了合理的简化,也方便质量控制人员分析判定。参考文献1 信海红.抽样检验技术M.第二版.北京:中国质检出版社、中国标准出版社,2 0 1 5:8 7.2 王 庚,管于华,孙瑞博,等.现代工业统计与质量管理M.北京:中国人民大学出版社,2 0 1 1:8 6.3 国家药典委员会.中华人民共和国药典(四部)S.北京:中国医药科技出版社,2 0 2 0:2,1 3 7-1 3 8.4 国家药典委员会.中国药典分析检测技术指南M.北京:中国医药科技出版社,2 0 1 7:4 8 5-4 9 3.5 中国国家标准化管理委员会.G B/T 8 0 5 4-2 0 0 8计量标准型一次抽 样 检 验 程 序 及 表 S.北 京:中 国 标 准 出 版 社,2 0 0 8:1 0-1 3.(收稿日期:2 0 2 2-0 9-2 9;修回日期:2 0 2 2-1 2-1 9)(本文编辑 吴 艳)403 解放军药学学报2 0 2 3年8月2 5日 第3 6卷 第4期 P h a r m J C h i n P L A,V o l.3 6,N o.4,A u g 2 5,2 0 2 3