ICH-E14指导下QT间期测量的方法学.pdf

第 32 卷第 4 期2023 年 8 月实用心电学杂志Journal of Practical ElectrocardiologyVol.32 No.4Aug.2023 作者单位:030001 山西 太原,山西医科大学第二医院心电诊断科 作者简介:曹春歌,主治医师,主要从事临床心电学研究。通信作者:王红宇,E-mail:专题笔谈:非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长作用专题主持:卢喜烈【编者按】国家药品监督管理局要求自 2023 年 7 月 31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用E14:非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价,这意味着心电监测将在药物安全性评价中发挥重要作用。当前,围绕全面 QT/QTc 研究还存在诸多问题亟待破解,相关研究正如火如荼地展开。本刊主编、中国人民解放军总医院卢喜烈教授组织中国医药教育协会、中国医药生物技术协会等国家级学会及相关领域的专家学者,精心策划和撰写了本期笔谈文章,为广大心电工作者和新药研发人员提供科学指导。本刊将陆续刊登本专题下的系列研究成果,敬请持续关注。卢喜烈,中国人民解放军总医院心电专家,国家心血管病中心心电技术培训中心客座教授,汕头大学医学院第一附属医院客座教授、博士后合作导师,汕头大学医学院第一附属医院临床心电学研究所所长。兼任全国心电医联体联盟副主席,全国医药技术市场协会、中国医药信息学理事会远程心脏监护专家委员会主任委员,中国医药生物技术协会心电学技术分会副主任委员,中国老年学和老年医学学会老年病学分会心电专家委员会主任委员,实用心电学杂志主编。ICH-E14 指导下 QT 间期测量的方法学曹春歌 王红宇摘要 QT 间期显著延长易导致恶性心律失常,在新药研发中应高度重视对 QT 间期延长的评估。ICH-E14 指南作为新药研发的指导原则,以行业规范的形式规定了非抗心律失常新药上市前必须经过致 QT/QTc 间期延长作用的评估。这就意味着心电监测将在此类药物安全性评价中发挥重要作用。为了高标准、高质量地完成心电数据的采集与 QT/QTc 间期的全面分析,本文从 QT 间期测量时对仪器和人员的要求、测量导联的选择、QT 间期起点与终点的确定、特殊情况下 QT 间期的测量、不同的 QT 间期校正方法及数据测量的注意事项等方面,对QT/QTc 间期测量的方法学进行介绍。关键词 ICH-E14 指南;QT 间期;致心律失常作用;新药研发;药物安全性评价中图分类号 R541.7;R540.4 文献标志码 A 文章编号 2095-9354(2023)04-0243-05DOI:10.13308/j.issn.2095-9354.2023.04.003引用格式 曹春歌,王红宇.ICH-E14 指导下 QT 间期测量的方法学J.实用心电学杂志,2023,32(4):243-247.Methodology of QT interval measurement guided by ICH-E14 GuidelinesCAO Chunge,WANG Hongyu(Department of Electrocardiogram Diagnosis,the Second Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan Shanxi030001,China)Abstract Significant prolongation of QT interval would easily cause malignant arrhythmias,and therefore in theresearch and development of new drugs,great importance should be attached to the evaluation of QT intervalprolongation.As a necessary guiding principle for new drug research and development,ICH-E14 Guidelines,in theform of industry norms,stipulates that new non-antiarrhythmic drugs must be evaluated for QT/QTc intervalprolongation before marketing.It means that electrocardiogram(ECG)monitoring will play an important role in thesafety evaluation of this kind of drugs.In order to complete the collection and comprehensive analysis of ECG datawith high standards and quality,this paper focuses on the methodology of QT/QTc interval measurement fromseveral aspects.It introduces the requirements for instruments and personnel during QT interval measurement,theselection of measurement leads,the determination of QT interval starting and end points,QT interval measurementunder different circumstances,different correction methods for QT intervals,and notes during data measurement.Key words ICH-E14 Guidelines;QT interval;proarrhythmia effect;research and development of new drug;drug safety evaluationQT 间期是指心室除极化和复极化的时程,即QRS 波群起点到 T 波终点的时间。心脏的复极化延迟在体表心电图上表现为 QT 间期的延长。QT间期显著延长易导致恶性心律失常,最常见的是引发尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,TdP),也可能诱发其他类型的快速性室性心律失常。有些药物会导致 QT 间期延长,从而增大 TdP的风险,所以在新药研发中对于 QT 间期延长的评估是非常重要的一项内容。美国食品药品管理局(FDA)规定,任何新药研发都必须进行药物对 QT/QTc 间期影响的评估,以免上市后引起恶性心律失常。目前,美国、欧盟、日本都已将国际人用药品注册技术协调会(international conference on harmoniza-tion of requirements for registration pharmaceuticals forhuman use,ICH)E14:非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价(简称 ICH-E14 指导原则)1-2作为非抗心律失常新药研发的指导原则。我国国家药品监督管理局也于 2022 年 8 月 1 日发布公告,规定自 2023 年 7月 31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用ICH 的指导原则E8(R1):临床研究的一般考虑和 E143。ICH-E14 指导原则对心电图 QT 间期、QTc 的测量和分析提出了更高要求。为了高标准、高质量地完成心电数据的采集与分析,本文就 QT间期测量的相关方法学进行探讨。1 QT 间期测量对仪器和人员的要求目前,ICH-E14 指导原则推荐通过标准 12 导联体表心电图来测量 QT 间期;在设备的选择上,要求采用具有数字信号处理功能的先进仪器设备,并于使用前完成校准;在操作技术上(采集心电图时,在皮肤准备、导联放置部位和患者姿势等方面),要求对操作者进行统一培训,以保证操作的同质性;在数据测量方面,要求有经验的医师对获取的心电数据进行测量(无论是否存在计算机辅助测量),也可以选用能高质量、高标准分析心电数据的全自动化仪器。此外,需注意心电数据的测量必须对时间、治疗方案和受试者标记保持盲态,并且同一名受试者的所有心电图记录应由同一操作者完成。动态心电图检查获取的数据与标准体表心电图检查获取的数据并不一致,前者一般不作为评估QT/QTc 间期的主要选择。2 QT 间期测量适宜的导联测量 QT 间期最合适导联的方法学尚未建立,通常根据 QRS 波群起点是否清晰和 ST-T 的形态选择合适的导联。当 T 波和 U 波界限清晰时,可在V2V4导联测量 QT 间期;在多数情况下,V2或 V3导联测得的 QT 间期最长。当 T-U 波融合时,可在肢体导联测量 QT 间期,一般首选导联;若导联T 波低平而难以辨认,也常选择 V5或 V6导联。同时,应在稳定的窦性心律下测量至少 3 个心动周期的 QT 间期,再取平均值。需要注意的是,如果 T 波、U 波发生形态学改变,应提供相关变化的信息;如出现离散的 U 波,应将其从 QT/QTc 间期测量中剔除出去。3 QT 间期起点与终点的确定QT 间期起点为 QRS 波的第一个波折,其形态尖锐,易于测量;QT 间期终点为 T 波终末部,其形态多样,如低平、倒置、正负双向、负正双向、双峰、切迹、T-U 波融合等,导致 T 波终末部有时难以辨认,故无法准确测量 QT 间期4。如何确定 T 波终点,就成了准确测量 QT 间期的最大难点。以下介绍两种确定 T 波终末部的方法。3.1 阈值法 当 T 波形态正常、下降支陡直时,T 波终末部取 T 波与基线的交点。当心电图显示的 U 波起点与终点均明显时,T 波终末部取 T 波与 U 波交442实用心电学杂志 第 32 卷界处的最低点。当 T 波呈双峰且双峰振幅相当时,T 波终末部测量到 T 波第二峰的终末部。当不易判断是双峰 T 波还是 T-U 波融合时,需先进行鉴别。当出现 T 波双峰时,第二峰易被误认为 U波,但 T 波很少在 12 导联都呈双峰,因此可在 T 波无双峰的导联确定 T 波的终末部。此外,以下方法也有助于鉴别两者:、aVL、aVR 导联 U 波振幅一般较小,甚至处于等电位线(据此可较准确地判断T 波终末部);T 波双峰切迹一般在基线之上,其电压通常 2 mm,而 T-U 波融合的高度也在基线之上,但其电压通常 2 mm;T 波双峰之间的时限常 RR 间期的一半。然而,以上方法均不能得出确切的 QTc值,仅供参考。4.3 完全性束支阻滞时 QT 间期的测量如果出现新发完全性束支阻滞,则 QRS 波时限较正常增宽,测得的 QT 间期将相应延长。通过以下两种方法可计算 QT 间期:束支阻滞发生时的QT 间期减去束支阻滞发生前后 QRS 波时限的差值后,即新发束支阻滞时的 QT 间期。先测量 JT 间期(自 QRS 波终点至 T 波终点的时间),将 QRS 波排除在测量范围之外;再比较新发束支阻滞前后 JT间期的变化,将其作为 QT 间期变化的补充参考值。但目前还没有标准的 JT 间期正常及异常范围可供参考。5 不同的 QT 间期校正方法及正常参考值影响 QT 间期的因素很多,如心率、性别、年龄、药物、基因、器质性心脏病等,可分为先天性因素、后天获得性因素;也可分为生理性因素和病理性因素。当上述多种因素共同作用于同一患者时,将加重心室复极异常程度,从而使恶性室性心律失常的发生率升高。研究者们常围绕心率、性别、年龄这几个方面对 QT 间期进行校正,以消除上述因素对QT 间期的影响,经校正之后的 QT 间期简称 QTc。5.1 按心率校正 QT 间期QT 间期具有频率适应性5-6,即 QT 间期会随着心率的改变而发生变化:当心率增快时 QT 间期缩短,当心率减慢时 QT 间期延长。故需要对心率进行校正,以确定 QT 间期相对于基线是否延长。不同学者提出了不同的校正公式,但现有的公式在心率过快或过慢时校正的 QT 间期值均存在偏差。以下对按心率校正的 QT 间期计算公式7-9进行介绍。5.1.1 指数法 Bazett 公式:QTc=QT/RR1/2,简称QTcB,由德国人 Bazett 于 1920 年提出。式中 QT 为心电图上的 QT 间期,RR 为相邻两个 R 波的间期。Fridericia 公式:QTc=QT/RR1/3,简称 QTcF,由德国人 Fridericia 于 1920 年提出。式中 QT 为心电图上的 QT 间期,RR 为相邻的 R 波间期。5.1.2线性法线性法 QT 间期校正方法简称QTcL,包括以下三个公式:Framingham 公式:QTc=QT+0.154 (1-RR),简称 QTcFm。该公式是 Framingham 心脏研究所在 1929 年提出的,利用 RR 间期或心率的线性函数、幂函数来校正 QT 间期。Hodges 公式:QTc=QT+0.001 75 (HR-60),简称 QTcHd。Rautaharju 公式:QTc=QT+0.242 51-0.434 e0.009 7 HR。该公式可在较宽的心率范围内校正心率对 QT 间期的影响。542第 4 期 曹春歌,等.ICH-E14 指导下 QT 间期测量的方法学5.1.3 对数法 Ashman 公式:QTc=QT/log1010(RR+0.07)log1010.7。该公式中,随着 RR 值的减小,QTc 值也会减小。目前学者们推荐的校正公式多种多样,最常用的是 Bazett 公式和 Fridericia 公式。Bazett 公式适用于对 50 90 次/min 范围之内的心率进行校正,当心率接近 60 次/min 时,校正的 QTc 值最为准确;心率较快时,计算的 QTc 值常偏大;心率较慢时,计算的 QTc 值常偏小。故在心率变化较大时,Bazett 公式可能会过度校正,导致 QT 间期延长,从而造成假阳性。而 Fridericia 公式在心率较快时得到的 QTc值较 Bazzet 公式更为准确,但可能因校正不足而导致假阴性。Framingham 公式是采用线性回归方法得出的,在美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)的心电图标准化解读指南中被推荐用于校正 QT 间期。该公式对 QT 间期的校正效果要优于 Bazett公式和 Fridericia 公式,能在较大的心率范围内对心率进行校正,但在临床应用较少。Mortara 公司的心电图软件中采用了 Bazett 公式、Fridericia 公式和 Framingham 公式,用于药物试验研究中对 QT间期的评估。目前尚无一种 QT 间期校正公式适用于所有情况。在临床试验早期,评价一种新药对健康人群 QT间期的影响时,应选择一种更精准、能检测到相对较小变化(如能检测出 5 ms 的变化)的校正方法。5.2 按年龄和性别校正 QT 间期有研究提出了按不同性别、年龄校正的 QT 间期计算公式,但不同研究中入选人群的特点不同,因此校正后的数据变动很大。截至目前,尚无统一的 QT 间期校正公式可用于对性别和年龄进行校正。1992 年 MOSS 等10统计出了经 Bazett 公式校正后的QTc 值在不同性别和年龄患者中的差异。见表1。表 1 QTc 在不同性别和年龄患者中的差异(经 Bazett 公式校正后)QTc 值/s儿童(1 15 岁)男性女性正常值0.440.430.460.450.46 引自文献10。5.3 QTc 的正常参考值MOSS 等10认为,QTc 正常值上限为 1 15 岁 440 ms,成年男性 430 ms,成年女性 460 ms,成年男性 450 ms,成年女性 460 ms 时,则称为 QTc 延长。AHA/美国心 脏 病 学 会 基 金 会(ACCF)/美 国 心 律 学 会(HRS)于2009 年发布的心电图诊断指南也推荐,成年女性 QTc 460 ms、成年男性 450 ms 为 QTc 延长;建议无论是对男性还是女性,当 QTc 500 ms认定为 QTc 延长。关于 QTc 绝对延长及其相对基线延长的上限值,目前尚无统一标准,可采取分层分析方法来处理数据。例如:对于 QTc 绝对延长,可将QTc 分为 450 ms、480 ms、500 ms 三个层次来分析;对于 QTc 相对于基线的延长,可分为相对于基线延长 30 ms、60 ms 两个层次来分析。6 QT 间期的计算机辅助测量目前,在临床试验中可采用手动测量和计算机辅助测量两种方法来测量 QT 间期。测量方法的选择主要取决于临床试验的要求,如果需对 QT/QTc间期进行全面评价,就需要确保 QT 间期测量的精确性。这时通常由一些有经验的医师(无论是否有计算机辅助)测量 QT 间期。在临床试验早期,若药物致 QT/QTc 间期延长作用不明显,不需要人工校正因 QT 间期明显延长伴随的 T 波测量终点的明显改变,则也可采用计算机辅助测量 QT 间期,对药物的安全性进行快速的心电图评估,但需提前制定心电图诊断标准和不良事件的确认标准。QT 间期的测量常采用手动测量,但由于不能精确判定 QRS 波群起点及 T 波终点而易导致误差,而且还可能因测量者疲劳、注意力下降而出现测量错误。计算机辅助测量的优点在于测量的可重复性、高效率和低成本,在相同成本下,比手动测量更快速、更高效。ICH-E14 指导原则指出,心电图数据库的质量一定程度上依赖于心电仪器设备的数字化信号处理能力。如果使用全自动化的心电分析仪器,获取到高标准、高质量的心电数据,那么 ICH 也可以对 ICH-E14 指导原则中有关心电间期测量的内容进行修订。这意味着心电间期的测量可能会向着计算机自动测量的方向发展。7 数据测量的注意事项7.1 精准测量药物研发中,研究 QT/QTc 间期的目的在于通642实用心电学杂志 第 32 卷过分析 QT/QTc 间期的延长情况来明确该药物对心脏复极产生的影响。某种药物在研究群体中引起的 QT/QTc 间期变化的可接受偏移程度,通常被称为阈值。监管机构关注的 QT/QTc 间期变化的阈值约为 5 ms 如此短的时间阈值,就对 QT 间期以及相关 RR 间期测量的精准性提出了较高的要求。7.2 多次测量在测量 QT/QTc 间期时,还要考虑到机体内在的变异性。这种变异性受活动水平、体位变化、昼夜节律模式以及进食等多种因素的影响。在药物研发中针对 QT/QTc 间期进行研究时,确定研究对象内在的变异性至关重要。通过用药前基础状态和用药后的研究过程中多次收集心电图数据,可在一定程度上消除内在变异性所造成的影响。7.3 记录时点在临床药物试验中,应注意在血药峰浓度时间点附近进行心电图记录。ICH-E14 指导原则还规定通过时间对比来分析 QT 间期数据,即将处理组每一时间点的 QT 间期值与基线相应时间点的 QT 间期值作对比,得到 QT 间期的差异,然后按心率校正得到 QTc。该方法有助于提高 QT 间期测量的准确性。8 小结抗心律失常药物常见的不良反应是 QT 间期延长,非抗心律失常药物也会导致 QT 间期延长,从而引发 TdP 等恶性心律失常。按照国家药品监督管理局的规定,非抗心律失常新药的研发必须遵循ICH-E14 指导原则。我们必须按照 ICH-E14 指导原则高标准、高质量地完成心电数据的采集与分析。只有保证检测仪器性能良好并符合国际要求,操作及读图测量人员经过严格培训,QT 间期、心率、RR间期等数据测量精准,才能保证 QT 间期校正值的准确性,最终国内药物试验机构的检测能力才能更上一个台阶,达到国际先进水平。参考文献 1 U.S.FOOD&DRUG ADMINISTRATION.E14 clinicalevaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhy-thmic potential for non-antiarrhythmic drugs EB/OL.(2005-10-15)2023-06-11.https:www.fda.gov/media/71372/download.2 FOOD AND DRUG ADMINISTRATION,HHS.International Conference on Harmonisation;Guidance on E14 ClinicalEvaluationofQT/QTcIntervalProlongationandProarrhythmic Potential for Non-Antiarrhythmic Drugs;availability.Notice J.Fed Regist,2005,70(202):61134-61135.3 国家药品监督管理局,国家药监局关于适用E8(R1):临床研究的一般考虑和E14:非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价国际人用药品注册技术协调会指导原则的公告(2022 年第 61 号)EB/OL.(2022-08-12)2023-06-11.https: GOLDENBERG I,MOSS AJ,ZAREBA W.QT interval:How to measure 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Committee,CouncilonClinicalCardiology;theAmericanCollegeofCardiology Foundation;and the Heart Rhythm Society:Endorsed by the International Society for ComputerizedElectrocardiologyJ.Circulation,2009,119(10):e241-e250.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191096.(收稿日期:2023-07-20)(本文编辑:陈海林)742第 4 期 曹春歌,等.ICH-E14 指导下 QT 间期测量的方法学