肾上腺素能药物.pptx

肾上腺素能药品肾上腺素能药品(2)肾上腺素能药物第1页肾上腺素Epinephrine去甲肾上腺素Norepinephrine属儿茶酚胺类Catecholamines邻苯二酚:儿茶酚Catechol肾上腺素:R=CH3去甲肾上腺素:R=H肾上腺素能药物第2页肾上腺素Epinephrine希腊文epi-on+nephros-kidneyAdrenaline拉丁文ad-near+ren-kidneyNor:去甲基INN要求名称为Epinephrine肾上腺素能药物第3页肾上腺素能药品是对自主神经系统施加药理作用物质之一自主神经系统:包含神经和神经节，对心脏、血管、腺体、呼吸系统、内脏器官和运动肌提供神经支配。肾上腺素能药物第4页20世纪初发觉肾上腺素活性;1940年代，认识到去甲肾上腺素是交感神经系统末稍真正神经递质。肾上腺素能药物第5页第一节第一节去甲肾上腺素生物合成、去甲肾上腺素生物合成、代谢和作用机理代谢和作用机理Biosynthesis，Metabolism，andActionMechanismofNorepinephrine肾上腺素能药物第6页一.生物合成与代谢去甲肾上腺素是肾上腺素能神经末梢所释放主要递质，末梢内含量约为细胞体内3300倍。去甲肾上腺素与肾上腺素能或受体可逆结合，激发生化级联反应，产生效应器细胞生理效应。肾上腺素能药物第7页去甲肾上腺素生物合成与代谢(1)酪氨酸多巴多巴胺肾上腺素能药物第8页去甲肾上腺素生物合成与代谢（2）MAO(Monoamineoxidase)单胺氧化酶;COMT(Catechol-O-methyltransferase)儿茶酚-O-甲基转移酶;AR醛还原酶;AD醛氧化酶肾上腺素能药物第9页二.受体结构与分类1948年Ahlquist将肾上腺素能受体分为-受体和-受体;-受体分为1和2亚型；-受体分为1和2亚型肾上腺素能药物第10页人人 2受体受体:膜内:7个亲脂性氨基酸残基区段;膜内外表面:亲水性氨基酸残基肾上腺素能药物第11页第二节第二节肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂AdrenergicAgonists一作用于-受体或-、-受体激动剂(一)-受体激动剂肾上腺素能药物第12页重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）R-(-)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚R,R-2,3-二羟基丁二酸盐一水合物R-(-)-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediolR,R-2,3-dihydroxy-butanedionate(1:1)saltmonohydrate肾上腺素能药物第13页重酒石酸去甲肾上腺素（NorepinephrineBitartrate）激动受体,对受体作用很弱;具很强血管收缩作用;升压,治疗休克肾上腺素能药物第14页本品(左旋体)药效比右旋体大27倍;120加热3分钟或在8090与浓硫酸共热2小时，均发生消旋化;本品遇光或空气易被氧化变质，应避光保留及防止与空气接触;本品在pH6.5缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。肾上腺素能药物第15页(二)-、-受体激动剂1肾上腺素EpinephrineR-4-(甲胺基)-1-羟基乙基-1,2苯二酚肾上腺素即使也没有口服活性，但其临床用途比去甲肾上腺素要广得多肾上腺素能药物第16页-激动剂，收缩血管，升高血压，用于抢救过敏性休克；1-激动剂，兴奋心肌，治疗心脏骤停;2-激动剂，支气管舒张，缓解哮喘肾上腺素能药物第17页2麻黄碱麻黄碱Ephedrine是从几个麻黄属植物分离出来天然产物;1887年从中国草药麻黄中分离并结晶出纯麻黄碱，临床应用早于去甲肾上腺素和肾上腺素肾上腺素能药物第18页(-)麻黄碱*(-)伪(+)麻黄碱(+)伪(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)化学结构：1.与肾上腺素相比，增加CH3，没有3,4-二羟基2.有2个手性C，4个异构体肾上腺素能药物第19页(-)麻黄碱*(-)伪(+)麻黄碱(+)伪(1R,2S)(1R,2R)(1S,2R)(1S,2S)药理活性:1.手性,1R有活性，1R,2S活性较高;2.没有3,4-二羟基,口服,但活性低用途与肾上腺素相同：支气管舒张；血管升压；心脏兴奋剂；鼻充血治疗药肾上腺素能药物第20页(一作用于-受体或-、-受体激动剂)二.中枢2-受体激动剂肾上腺素能药物第21页1.可乐定（Clonidine）它兴奋中枢突触后2-受体，使血管舒张，血压下降，产生降压作用肾上腺素能药物第22页可乐定pKa为8.05，在生理pH时约82%解离。正电荷被3个氮所共有，因为2个邻位氯位阻影响，两个环被迫处于非共平面状态。肾上腺素能药物第23页2.甲基多巴（Methyldopa）3-羟基-甲基-L-酪氨酸；(l-)脱羧羟化生物前体药品（Bioprecusor），它必须经代谢得-甲基去甲肾上腺素；后者作用于中枢神经系统，产生2-受体激动活性肾上腺素能药物第24页三三.1-受体激动剂受体激动剂多巴酚丁胺Dobutamine多巴胺衍生物;强心药;优于异丙肾上腺素,安全肾上腺素能药物第25页四四2-受体激动剂受体激动剂1.硫酸沙丁胺醇SalbutamolHemisulfate1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐1-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanolsulfate肾上腺素能药物第26页硫酸沙丁胺醇SalbutamolHemisulfate不易被硫酸酯酶和儿茶酚-O-甲基转移酶破坏，故口服有效，作用连续时间较长;支气管平滑肌2-激动剂;防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和支气管痉挛肾上腺素能药物第27页2奥西那林（Orciprenaline）34-二羟基化合物口服活性很低,因为它们快速被COMT代谢;35-二羟基化合物,能抵抗COMT代谢,有2受体选择性;口服支气管扩张剂肾上腺素能药物第28页3.比托特罗Bitolterol叔丁肾上腺素前药,2,治疗哮喘酚羟基转变为4-甲基苯甲酸酯,口服;它增加了脂溶性，作用连续时间延长为8hr，是原药2倍肾上腺素能药物第29页五.构效关系(一)苯乙醇胺基本结构1.R1:-H受体-CH3,受体-CH(CH3)2，-C(CH3)3受体肾上腺素能药物第30页2.R2:-H，-CH3（手性碳,如麻黄缄）3.R3:a.3,4-二羟基是基本结构,易被氧化；b.无羟基,活性低,较稳定；c.3-CH2OH,4-OH;3,5-二羟基(口服)d.酯化,前药肾上腺素能药物第31页(二)作用受体与活性去甲肾上腺素升压,休克/肾上腺素同上;兴奋心脏;舒张支气管2可乐定;甲基多巴降压1多巴酚丁胺强心药2沙丁胺醇舒张支气管,哮喘肾上腺素能药物第32页(三)稳定性1.自动氧化性酚类药品，尤其是多元酚类药品都有较强还原性；具儿茶酚胺类结构肾上腺素能激动剂有两个邻位酚羟基，苯环上电子密度高，极易自动氧化而呈色肾上腺素能药物第33页酚类药品还原性因介质不一样而不一样:在碱性介质中，苯氧负离子使自动氧化加紧；在酸性介质中，还原性减弱去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素易生成红色色素，并可深入聚合成棕色多聚物。肾上腺素能药物第34页2.-碳原子消旋化去甲肾上腺素、肾上腺素水溶液因发生消旋化而降低药效；加热或酸性（pH4）条件下，消旋速度更加快肾上腺素能药物第35页第三节第三节肾上腺素能拮抗剂肾上腺素能拮抗剂AdrenergicAntagonists一.与-受体相关药品(一)选择性1-拮抗剂1960年代后期,选择性1-拮抗剂抗高血压药；它能选择性地阻断突触后膜1-受体，松弛血管平滑肌肾上腺素能药物第36页哌唑嗪Prazosin第一个1-受体拮抗剂,降压药母核为喹唑啉;4氨基，6,7二甲氧基;2-位与1-哌嗪氮相连联；4-哌嗪氮与羰基、呋喃2-位相连肾上腺素能药物第37页类似物:哌唑嗪;特拉唑嗪;曲马唑嗪;美他唑嗪;多沙唑嗪这个R基团不一样，使它们药动学性质有很大差异肾上腺素能药物第38页(二)影响储囊药品利舍平(Reserpine)抗高血压药利舍平使囊胞中神经递质去甲肾上腺素极度降低，肾上腺素能传递被抑制，造成血管扩张肾上腺素能药物第39页二-拮抗剂(一)-拮抗剂发展1950年代，将异丙肾上腺素中2个-OH用2个-Cl取代，得二氯特诺（DCI）；这是一个-拮抗剂肾上腺素能药物第40页丙萘洛尔Pronethalol用碳桥替换DCI中3,4二氯得丙萘洛尔，1962年曾作为临床候选药品，因动物试验发觉致癌，1963年即被撤消肾上腺素能药物第41页（二）第一个临床成功-拮抗剂普萘洛尔Propranolol芳环和侧链之间插入氧亚甲基（OCH2），将侧链从萘环位移至位肾上腺素能药物第42页普萘洛尔:用于治疗各种心血管疾病最初用于心绞痛;以后又作为抗心律失常药，在临床实践中，发觉具抗高血压活性。肾上腺素能药物第43页氧亚甲基（-OCH2-）主要性在芳环和侧链之间插入氧亚甲基（-OCH2-），带来较高-拮抗活性;从而造成了一系列-拮抗剂发展肾上腺素能药物第44页（三）4-取代-拮抗剂普拉洛尔Practolol选择性抑制心脏兴奋；这个发觉造成新认识：即-拮抗剂并不都是一样肾上腺素能药物第45页通用规则：4-取代药品是选择性-拮抗剂普通-拮抗剂(Genaral-antagonists)有2-受体拮抗活性，引发哮喘等副作用；选择性-拮抗剂(Selective-antagonists)对心脏1受体有高选择性肾上腺素能药物第46页（四）-拮抗剂结构特征与选择性R=取代芳基R=-CH(CH3)2;4-取代:有选择性-C(CH3)32,3-取代:无选择性肾上腺素能药物第47页普萘洛尔普萘洛尔PropranololR=2,3-取代苯基;R=-CH(CH3)2;无选择性肾上腺素能药物第48页比索洛尔BisoprololR=4-取代基团;特异性最高1-受体阻断剂之一;为强效、长期有效1-受体阻断剂，普萘洛尔4倍；肾上腺素能药物第49页(五)药品亲脂性影响亲脂性强药品在肝脏去除；亲水性强药品在肾脏去除;这对肝或肾病患者用药选择有一定意义肾上腺素能药物第50页-拮抗剂亲脂性对去除影响药品分配系数(正辛醇/水)主要去除部位普萘洛尔美托洛尔吲哚洛尔阿替洛尔纳多洛尔20.400.980.820.0080.006肝脏肝脏肝脏和肾脏肾脏肾脏肾上腺素能药物第51页（六）构效关系1.-拮抗剂基本结构取代芳基;氧亚甲基;异丙肾上腺素侧链(N-烷基略有差异）肾上腺素能药物第52页2.侧链SAR侧链羟基和胺基：是与受体结合主要基团；胺基上取代基与-受体结合，以异丙基或叔丁基效果很好肾上腺素能药物第53页3.氧亚甲基SAR:提升活性芳氧丙醇胺类与苯乙醇胺类构象比较表明：其芳环、羟基和胺基完全重合，符合与-受体结合空间要求肾上腺素能药物第54页4.取代芳基SAR苯环4-位取代：对1-受体具很好选择性，称为选择性-拮抗剂；苯环2,3-位取代：对-受体无选择性，称为普通-拮抗剂肾上腺素能药物第55页5.分子脂溶性影响亲脂性药品主要在肝脏去除;亲水性药品主要经肾脏去除;所以在临床应用时，需考虑特定患者耐受性肾上腺素能药物第56页(七)盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride1-异丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐1-Isopropylamino-3-(1-naphthyloxy)-2-propanolhydrochloride又名:心得安;萘心安肾上腺素能药物第57页本品为外消旋体：左旋体阻断作用强，右旋体弱；本品在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质；本品溶液与硅钨酸试液反应生成淡红色沉淀；肾上腺素能药物第58页高亲脂性：本品口服吸收率大于90%，主要在肝脏代谢；治疗：心绞痛，心律失常，高血压2,3-取代：可引发支气管痉挛及哮喘肾上腺素能药物第59页盐酸普萘洛尔合成（1）肾上腺素能药物第60页盐酸普萘洛尔合成（2）肾上腺素能药物第61页