肿瘤的侵袭和转移专家讲座.pptx

肿瘤防治：早发觉！早诊疗！早治疗！肿瘤防治：早发觉！早诊疗！早治疗！肿瘤肿瘤侵袭与转移侵袭与转移肿瘤的侵袭和转移第1页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室一、肿瘤生长生物学一、肿瘤生长生物学（一）肿瘤生长动力学（一）肿瘤生长动力学（二）肿瘤血管形成（二）肿瘤血管形成（三）肿瘤演进与异质化（三）肿瘤演进与异质化二、恶性肿瘤浸润和转移机制二、恶性肿瘤浸润和转移机制（一）局部浸润过程（一）局部浸润过程（二）转移步骤（二）转移步骤（三）肿瘤侵袭与转移机制（三）肿瘤侵袭与转移机制肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology2肿瘤的侵袭和转移第2页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移 肿瘤是常见病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人类健康最严重疾病之一。含有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤最主要生物学特征，而且是造成患者死亡主要原因。什么是肿瘤？肿瘤生物学特征有哪些？恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？恶性肿瘤浸润与转移能否及时发觉和预防？恶性肿瘤浸润过程中是否有特异性标识物？2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology3肿瘤的侵袭和转移第3页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 一、肿瘤生长生物学一、肿瘤生长生物学 1.肿瘤是转化细胞单克隆增生结果。2.恶性肿瘤自然史：特定靶细胞转化转化细胞生长局部浸润远处转移3.问题解答最终将是从肿瘤转移分子机制中寻找。瘤细胞侵袭转移过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用动态连续过程，这个过程是复杂、多步骤。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology4肿瘤的侵袭和转移第4页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移（一）肿瘤生长动力学（一）肿瘤生长动力学1.肿瘤细胞倍增时间（doubling time)：与正常细胞相同或更长。2.生长分数（growth fraction):指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段细胞百分比。3.肿瘤细胞生成与丢失：决定肿瘤能否不停生长及其长大速度。4.肿瘤干细胞（tumor stem cell):占肿瘤细胞总数极少部分。如乳腺癌少于2%，急性粒细胞性白血病在0.1%1%之间。2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology5肿瘤的侵袭和转移第5页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（二）肿瘤血管形成（二）肿瘤血管形成 诱导肿瘤血管生产能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移前提之一。新生血管对肿瘤生长含有双重意义：一是取得营养和氧供给，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿瘤细胞生长。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology6肿瘤的侵袭和转移第6页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（三）肿瘤演进与异质化（三）肿瘤演进与异质化1.肿瘤演进（progression)：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和取得更大恶性潜能现象，包括生长加紧、浸润周围组织和远处转移等。2.肿瘤异质化(heterogeneity)：指由一个克隆起源肿瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素反应、反抗癌药品敏感性等方面有所不一样亚克隆过程。肿瘤异质化是演进基础！肿瘤异质化是演进基础！肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology7肿瘤的侵袭和转移第7页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室二、恶性肿瘤浸润和转移机制二、恶性肿瘤浸润和转移机制（一）局部浸润过程（一）局部浸润过程第一步：肿瘤细胞之间粘附力减弱:cadherin、Fn细胞间连接；第二步：肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强：Ln受体,Fn受体；第三步：肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质，Cathepsin-D,u-PA溶解 Ln、Fn；第四步：肿瘤细胞移出：阿米巴运动游出。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology8肿瘤的侵袭和转移第8页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室局部浸润机制示意图局部浸润机制示意图 2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology9肿瘤的侵袭和转移第9页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（二）转移步骤（二）转移步骤肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（肿瘤细胞与细胞外基质（ECMECM）发生异质型粘附增加；发生异质型粘附增加；ECMECM降降解解；肿肿瘤瘤细细胞胞与与ECMECM中中大大分分子子作作用用，分分泌泌蛋蛋白白降降解解酶酶类类降降解解ECMECM成成份份，形形成成肿肿瘤瘤细细胞胞移移动动通通道道，并并以以此此为为诱诱导导血血管管生成基础；生成基础；肿肿瘤瘤细细胞胞运运动动性性增增强强在在粘粘附附降降解解过过程程中中移移动动，穿穿透透ECMECM，并并穿透血管壁基底膜进入循环；穿透血管壁基底膜进入循环；在循环中运行逃防止疫系统识别与破坏；在循环中运行逃防止疫系统识别与破坏；抵达继发部位后，在有新生血管形成前提下增殖，形成转移抵达继发部位后，在有新生血管形成前提下增殖，形成转移灶。灶。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology10肿瘤的侵袭和转移第10页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室转移机制示意图转移机制示意图 2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology11肿瘤的侵袭和转移第11页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（三）肿瘤侵袭与转移机制（三）肿瘤侵袭与转移机制1.1.瘤细胞同质型粘附下降瘤细胞同质型粘附下降 同同质质型型（homotypichomotypic）粘粘附附：是是指指同同种种细细胞胞间间粘粘附附，主主要要由由存存在在于于细细胞胞表表面面粘粘附附分分子子（cell cell adhesion adhesion molecule molecule CAMCAM）所介导。所介导。同同质质型型粘粘附附下下降降，促促进进肿肿瘤瘤细细胞胞从从瘤瘤体体上上脱脱落落，所以所以CAMCAM在肿瘤浸润和转移中起主要作用。在肿瘤浸润和转移中起主要作用。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology12肿瘤的侵袭和转移第12页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（1 1）钙粘蛋白（）钙粘蛋白（CadherinCadherin）钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞外外CaCa2+2+CAMCAM，介导介导CaCa2+2+依赖性细胞间粘附，经过同类或依赖性细胞间粘附，经过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参加建立和维持细同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参加建立和维持细胞间连接，可能是最主要形成细胞间联络细胞粘附因胞间连接，可能是最主要形成细胞间联络细胞粘附因子之一。子之一。已克隆了已克隆了4 4种钙粘蛋白，一级结构相同，由种钙粘蛋白，一级结构相同，由723-748723-748个个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽，一氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽，一个含三个重复结构细胞外区，一个跨膜锚定作用高疏个含三个重复结构细胞外区，一个跨膜锚定作用高疏水区，还有一个较长胞内尾部。不一样组织不一样种水区，还有一个较长胞内尾部。不一样组织不一样种族之间钙粘蛋白同源性为族之间钙粘蛋白同源性为5050%-60%-60%。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology13肿瘤的侵袭和转移第13页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 依依依依据据据据基基基基因因因因克克克克隆隆隆隆免免免免疫疫疫疫学学学学特特特特征征征征及及及及分分分分布布布布组组组组织织织织不不不不一一一一样样样样，将将将将钙钙钙钙粘蛋白家族分为三个亚类粘蛋白家族分为三个亚类粘蛋白家族分为三个亚类粘蛋白家族分为三个亚类:E-CadE-Cad：见于成熟上皮细胞见于成熟上皮细胞;N-CadN-Cad：成熟神经组织及肌肉组织：成熟神经组织及肌肉组织;P-CadP-Cad：起起初初在在胎胎盘盘及及上上皮皮基基底底层层发发觉觉，以以后后发发觉觉发发育过程中在其它组织也有短暂表示。育过程中在其它组织也有短暂表示。最最近近又又发发觉觉新新亚亚类类，如如内内皮皮细细胞胞钙钙粘粘蛋蛋白白和和桥桥连连粘粘附附蛋蛋白白（desmogleindesmoglein），以以及及V-CadV-Cad，M-CadM-Cad，B-CadB-Cad，R-R-CadCad，T-CadT-Cad等。等。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology14肿瘤的侵袭和转移第14页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘附反应是利用其细胞外结构中附反应是利用其细胞外结构中“组组-丙丙-颉颉”（HAVHAV）序列来识别和介导，钙粘蛋白功效依赖于胞浆内结构序列来识别和介导，钙粘蛋白功效依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间作用。但这种作用是间接与三种与细胞骨架元件之间作用。但这种作用是间接与三种胞浆连锁蛋白（胞浆连锁蛋白（catenincatenin）、结合，这些分子结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞粘附小带与钙粘蛋白一起位于细胞粘附小带(zonule adherin)zonule adherin)上，上，参加连接形成与稳定。参加连接形成与稳定。钙粘蛋白也是主要形态分子，钙粘蛋白也是主要形态分子，E-CadE-Cad作用于形成完整作用于形成完整上皮层，上皮层，P-CadP-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白存在则在基底层起作用，这些钙粘蛋白存在对于保持上皮和内皮结构很主要，其表示改变将造成对于保持上皮和内皮结构很主要，其表示改变将造成细胞细胞-细胞间正常连接完整性丧失。细胞间正常连接完整性丧失。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology15肿瘤的侵袭和转移第15页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 当当前前认认为为与与肿肿瘤瘤浸浸润润、转转移移关关系系最最亲亲密密是是E-CadE-Cad。许许多多研研究究证证实实E-CadE-Cad与与肿肿瘤瘤浸浸润润、转转移移呈呈负负相相关关，可可能能因因为为E-CadE-Cad能能促促进进瘤瘤细细胞胞同同质质型型粘粘附附不不易易使使瘤瘤细细胞胞从从瘤瘤体体上脱落。上脱落。体体外外试试验验表表明明，有有E-CadE-Cad表表示示肿肿瘤瘤细细胞胞株株无无浸浸润润性性，而而浸浸润润型型表表型型肿肿瘤瘤细细胞胞株株则则无无E-CadE-Cad表表示示。E-CadE-Cad表表示示与与肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化之之间间有有亲亲密密关关系系，分分化化好好细细胞胞E-CadE-Cad正正常常，分分化化差差细细胞胞E-CadE-Cad不不表表示示。编编码码E-CadE-Cad基基因因是是肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因，此此基基因因突突变变或或缺缺失失造造成成细细胞胞过过分分增增生生，细细胞形态及分化异常。胞形态及分化异常。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology16肿瘤的侵袭和转移第16页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 转转染染E-Cad E-Cad cDNAcDNA可可抑抑制制肿肿瘤瘤细细胞胞浸浸润润转转移移。VleminchixVleminchix等等给给高高浸浸润润性性细细胞胞株株转转染染E-Cad E-Cad cDNAcDNA，使使其其浸浸润润性性降降低低，体体内内形形成成肿肿瘤瘤后后分分化化亦亦较较未未转转染染细细胞胞好好。转转染染E-E-CadCad反反义义RNARNA到到E-CadE-Cad高高表表示示细细胞胞株株中中，使使E-CadE-Cad表表示示下下调，并促使浸润。调，并促使浸润。Biawy Biawy报道报道67%67%舌鳞癌舌鳞癌E-CadE-Cad表示下降。表示下降。E-CadE-Cad（-）者淋者淋巴结转移发生率远高于巴结转移发生率远高于E-CadE-Cad（+）者。以携带者。以携带E-CadE-Cad mRNA mRNA质粒转染高侵袭性癌细胞，可使其侵袭性消失。质粒转染高侵袭性癌细胞，可使其侵袭性消失。所以认为所以认为E-CadE-Cad是一个抑制侵袭转移因子。是一个抑制侵袭转移因子。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology17肿瘤的侵袭和转移第17页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（2 2）瘤细胞表面电荷增加）瘤细胞表面电荷增加 瘤瘤细细胞胞表表面面电电荷荷增增加加时时瘤瘤细细胞胞间间排排斥斥力力增增大大，促促使使瘤瘤细细胞胞从从瘤瘤体体上上脱脱落落。瘤瘤细细胞胞表表面面电电荷荷大大小小能能够够经经过过电电泳泳速速度度表表现现出出来来。细细胞胞电电泳泳率率大大小小与与转转移移呈呈负负相相关关。所所以以细细胞胞电电泳泳速速度度被被认认为为是是筛筛选选不不一一样样浸浸润润和和转转移移潜潜能瘤细胞初筛标识能瘤细胞初筛标识。另另外外溶溶解解性性酶酶释释放放，细细胞胞间间隙隙压压力力增增加加，也也有有利利于于瘤细胞从瘤体上脱落下来。瘤细胞从瘤体上脱落下来。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology18肿瘤的侵袭和转移第18页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室2.2.瘤细胞异质型粘附增加瘤细胞异质型粘附增加 异质型（异质型（heterotypicheterotypic）粘附粘附是指瘤细胞与宿主细胞、是指瘤细胞与宿主细胞、或宿主基质粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底膜或宿主基质粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过程或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过程就是异质型粘附过程。这一过程有利于瘤细胞穿过就是异质型粘附过程。这一过程有利于瘤细胞穿过基质、血管壁基底膜，有利于瘤细胞在血管内聚积。基质、血管壁基底膜，有利于瘤细胞在血管内聚积。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology19肿瘤的侵袭和转移第19页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（1 1）整合素（）整合素（IntegrinIntegrin）是一组介导异质粘附细胞粘附分子。是一组介导异质粘附细胞粘附分子。整合素：整合素：由由/亚单位经过非共价键相连异二聚体，亚单位经过非共价键相连异二聚体，是一类细胞表面糖蛋白，现已发觉是一类细胞表面糖蛋白，现已发觉1818种种亚单位和亚单位和1111种种亚单位，可形成亚单位，可形成2020各种整合素。各种整合素。整合素配体：整合素配体：型、型、型胶原、型胶原、LNLN、FNFN、Vitronectin Vitronectin、endotoxinendotoxin、ICAM-1ICAM-1、VCAM-1VCAM-1。整合素与相邻细胞上或整合素与相邻细胞上或ECMECM中对应配体相结合，参中对应配体相结合，参加细胞信号传导及细胞骨架改变。在细胞生长、分化、加细胞信号传导及细胞骨架改变。在细胞生长、分化、形成连接和维持极性等方面起主要作用。形成连接和维持极性等方面起主要作用。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology20肿瘤的侵袭和转移第20页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室依据作用方式分三类依据作用方式分三类：介导细胞与介导细胞与ECMECM粘附反应：粘附反应：介导细胞介导细胞-细胞间粘附反应：细胞间粘附反应：既介导细胞既介导细胞-细胞又介导细胞细胞又介导细胞-ECMECM粘附反应：粘附反应：在整合素配体中多含有在整合素配体中多含有RGDRGD（精氨酸精氨酸-甘氨酸甘氨酸-天冬天冬氨酸氨酸）序列，这一序列是整合素结合位点。含有）序列，这一序列是整合素结合位点。含有RGDRGD序列多肽含有抑制细胞序列多肽含有抑制细胞-细胞外蛋白（如细胞外蛋白（如FNFN、LNLN）粘附反应，并含有抑制肿瘤细胞转移作用。粘附反应，并含有抑制肿瘤细胞转移作用。整合素分子结构或表示水平改变与肿瘤细胞浸润整合素分子结构或表示水平改变与肿瘤细胞浸润转移行为亲密相关转移行为亲密相关。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology21肿瘤的侵袭和转移第21页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（2 2）LNLN受体（受体（LN-RLN-R）瘤细胞只有经过基底膜才能产生浸润与转移瘤细胞只有经过基底膜才能产生浸润与转移。LNLN是基底膜主要组成部分，是基底膜主要组成部分，瘤细胞经过其表面瘤细胞经过其表面瘤细胞经过其表面瘤细胞经过其表面LN-RLN-RLN-RLN-R与基底膜中与基底膜中与基底膜中与基底膜中LNLNLNLN结合而穿过基底膜。结合而穿过基底膜。结合而穿过基底膜。结合而穿过基底膜。80 80年代初就发觉了年代初就发觉了LNLN6767KDKD受体能识别受体能识别LNLN分子分子22链，链，研究证实了研究证实了LN-RLN-R能促进瘤细胞粘连性和移能促进瘤细胞粘连性和移动性，其高表示与乳癌，肺癌，结肠癌等许多肿动性，其高表示与乳癌，肺癌，结肠癌等许多肿瘤浸润转移能力呈正相关瘤浸润转移能力呈正相关。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology22肿瘤的侵袭和转移第22页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（3 3）CD44CD44及其变体及其变体 也称为也称为HermesHermes抗原，抗原，H-CAMH-CAM、Pag-1Pag-1抗原，细胞外基抗原，细胞外基质受体质受体（ECM-ECM-）。）。CD44V1-10 CD44V1-10，分子量约分子量约85-16085-160KDKD，当前研究较多是当前研究较多是CD44v6CD44v6。CD44CD44是一个淋巴细胞表面归巢（是一个淋巴细胞表面归巢（hominghoming）受体，在受体，在各种高转移性癌中高表示各种高转移性癌中高表示。CD44CD44原为淋巴细胞和小静原为淋巴细胞和小静脉内皮细胞相关分子，脉内皮细胞相关分子，CD44CD44阳性瘤细胞也可能所以取阳性瘤细胞也可能所以取得淋巴细胞伪装，更易进入淋巴结形成转移。得淋巴细胞伪装，更易进入淋巴结形成转移。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology23肿瘤的侵袭和转移第23页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 CD44CD44功效：功效：1 1）作为透明质酸受体（）作为透明质酸受体（C-C,C C-C,C ECMECM间黏附）；间黏附）；2 2）为淋巴细胞归巢分子；）为淋巴细胞归巢分子；3 3）赋予肿瘤细胞转移潜能；）赋予肿瘤细胞转移潜能；4 4）参加正常免疫应答）参加正常免疫应答(TcTc活动和炎症反应）。活动和炎症反应）。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology24肿瘤的侵袭和转移第24页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室肿瘤细胞表示肿瘤细胞表示CD44CD44刺激肿瘤生长路径：刺激肿瘤生长路径：1 1）固定肿瘤细胞，为克隆形成提供场所；）固定肿瘤细胞，为克隆形成提供场所；2 2）肿肿瘤瘤细细胞胞与与基基质质细细胞胞相相互互作作用用产产生生生生长长因因子子及及血血管管生成因子，促进肿瘤生长；生成因子，促进肿瘤生长；3 3）肿肿瘤瘤细细胞胞经经过过ECMECM蛋蛋白白聚聚糖糖取取得得隐隐蔽蔽生生长长因因子子，逃逃防止疫监视；防止疫监视；4 4）CD44CD44还还可可识识别别宿宿主主组组织织额额外外配配体体，直直接接刺刺激激肿肿瘤瘤细细胞增殖；胞增殖；5 5）CD44CD44胞胞浆浆内内部部分分与与细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白作作用用，传传导导细细胞胞分分裂信号。裂信号。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology25肿瘤的侵袭和转移第25页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 CultyCulty等进行细胞培养试验表明，乳癌细胞等进行细胞培养试验表明，乳癌细胞CD44CD44表示与其浸润能力呈正相关，只有表示与其浸润能力呈正相关，只有CD44CD44高表示细胞高表示细胞株才有结合降解透明质酸盐能力，株才有结合降解透明质酸盐能力，H H3 3 标识透明质酸标识透明质酸盐降解率与盐降解率与CD44CD44含量和细胞浸润生物学潜能亲密相含量和细胞浸润生物学潜能亲密相关，关，CD44CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗结合降解透明质酸盐能力可被抗CD44CD44抗体抗体Hermes-1Hermes-1阻断。阻断。介导降解透明质酸盐是介导降解透明质酸盐是CD44CD44在肿瘤细在肿瘤细胞浸润过程中主要功效之一胞浸润过程中主要功效之一。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology26肿瘤的侵袭和转移第26页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 Washington Washington等免疫组化分析表明，等免疫组化分析表明，CD44CD44表示与胃表示与胃癌浸润表型及生存期相关，认为癌浸润表型及生存期相关，认为CD44CD44高表示是浸润高表示是浸润表型及预后差指标。表型及预后差指标。Castella Castella 等用免疫组化方法检测等用免疫组化方法检测1414例早期胃癌，例早期胃癌，3737例晚期胃癌，例晚期胃癌，1818例胃周围转移淋巴例胃周围转移淋巴结。结果表明浸润程度与结。结果表明浸润程度与CD44CD44表示没有显著关系，表示没有显著关系，但肠型胃癌转移灶但肠型胃癌转移灶CD44V6CD44V6阳性率比弥漫型胃癌转移阳性率比弥漫型胃癌转移灶中灶中CD44V6CD44V6阳性率显著增高，说明阳性率显著增高，说明CD44V6CD44V6表示可能表示可能与肠型胃癌，而不是弥漫型胃癌转移相关。与肠型胃癌，而不是弥漫型胃癌转移相关。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology27肿瘤的侵袭和转移第27页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（4 4）路易斯寡糖（）路易斯寡糖（SLESLEX X）SLESLEX X在正常成人分布于粒细胞，单核细胞表面在正常成人分布于粒细胞，单核细胞表面。在。在肿瘤分布于上皮性肿瘤细胞表面如肺癌，胃癌，结肠肿瘤分布于上皮性肿瘤细胞表面如肺癌，胃癌，结肠癌等。癌等。SLESLEX X可分泌入血，肿瘤病人血清中可查到可分泌入血，肿瘤病人血清中可查到SLESLEX X。最近研究指出，最近研究指出，肿瘤细胞表面唾液酸化肿瘤细胞表面唾液酸化SLESLEX X作为血管作为血管内皮细胞上内皮细胞上E-E-选择素配体，是结肠癌早期诊疗、癌浸选择素配体，是结肠癌早期诊疗、癌浸润、预后不良一个指标润、预后不良一个指标。结肠癌细胞表面。结肠癌细胞表面SLESLEX X抗原结抗原结构和数量改变是造成转移关键原因。所以构和数量改变是造成转移关键原因。所以检测血清或检测血清或肿瘤组织中肿瘤组织中SLESLEX X能够有效监测肿瘤，尤其是结肠癌转能够有效监测肿瘤，尤其是结肠癌转移移。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology28肿瘤的侵袭和转移第28页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室1 1.开始黏附选择素与糖蛋白开始黏附选择素与糖蛋白 EP selectin-Ec-CD34 EP selectin-Ec-CD34 SLE SLEX-X-肿瘤细胞肿瘤细胞-L selectinL selectin2.2.肿瘤细胞经过肿瘤细胞经过selectin selectin 结合或结合或介导介导selectinselectin间相互作用间相互作用3.3.受体间相互作用出现牢靠黏受体间相互作用出现牢靠黏附附4.4.肿瘤细胞与肿瘤细胞与EcEc表面同形分子表面同形分子（CDCD3131）相互作用介导细胞间）相互作用介导细胞间移出。移出。2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology29肿瘤的侵袭和转移第29页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（5 5）免疫球蛋白超家族（）免疫球蛋白超家族（Ig-SFIg-SF）Ig-SFIg-SF包包含含许许多多有有共共同同结结构构特特征征分分子子，这这一一结结构构包包含含170-170-210210氨氨基基酸酸组组成成7-97-9个个折折叠叠，每每个个单单位位在在两两条条链链之之间间由由二二硫硫键键形形成成稳稳定定复复合合物物。Ig-SFIg-SF大大部部分分组组员员参参加加细细胞胞间间识识别别（包包含含那那些些有有免免疫疫功功效效分分子子，如如MHAMHA、CD4CD4、CD8CD8和和T T细细胞胞受受体体，参参加加N N发发育育（N-N-CAMCAM，L1L1）、白白 细细 胞胞 交交 流流（ICAM-1ICAM-1，VCAM-1VCAM-1，PECAM-1PECAM-1）和和信信息息传传递递（CSF-1CSF-1受受体体，血血小小板板源源性性生生长因子受体）。长因子受体）。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology30肿瘤的侵袭和转移第30页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室CEACEA CEACEA是一个高度糖基化细胞表面糖蛋白，分子量为是一个高度糖基化细胞表面糖蛋白，分子量为180180KDKD。近近年来对年来对CEACEA基因及蛋白结构分析表明，基因及蛋白结构分析表明，CEACEA是是Ig-SFIg-SF组员之一，组员之一，是一个主要细胞粘附分子，可能有细胞识别和相互作用功效，是一个主要细胞粘附分子，可能有细胞识别和相互作用功效，作为粘附分子，作为粘附分子，CEACEA可增强肿瘤细胞与正常细胞间结合可增强肿瘤细胞与正常细胞间结合。Hostetter Hostetter等给予外源性等给予外源性CEACEA后，促进结、直肠癌细胞转移潜能。后，促进结、直肠癌细胞转移潜能。BenchimolBenchimol等观察到产生等观察到产生CEACEA多细胞株比产生多细胞株比产生CEACEA少细胞株聚集得少细胞株聚集得快，这种聚集可被快，这种聚集可被CEACEA抗体完全抑制。将抗体完全抑制。将CEACEAcDNAcDNA转染结肠癌转染结肠癌细胞株，测定细胞株细胞株，测定细胞株CEACEA表示水平，再将表示表示水平，再将表示CEACEA不一样细胞株不一样细胞株注射入裸鼠脾脏，结果表明，注射入裸鼠脾脏，结果表明，CEACEA高表示细胞株肝脏转移显著高表示细胞株肝脏转移显著高于高于CEACEA低表示者，而且有肝转移裸鼠血清低表示者，而且有肝转移裸鼠血清CEACEA亦显著升高。亦显著升高。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology31肿瘤的侵袭和转移第31页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室N-CAMN-CAM N-CAMN-CAM是一个同种亲和性钙依赖性细胞是一个同种亲和性钙依赖性细胞-细胞粘附细胞粘附分子，起初表示于分子，起初表示于N N系统。系统。N-CAMN-CAM表示随发育而改变，表示随发育而改变，N-CAMN-CAM可降低细胞粘附性，使细胞呈可降低细胞粘附性，使细胞呈“漂浮漂浮”状态。状态。N-CAM N-CAM在恶性发展过程中可能机制是：在恶性发展过程中可能机制是：包括细胞包括细胞生长接触抑制生长接触抑制。转化。转化N-CAMN-CAM细胞株丧失接触抑制，细胞株丧失接触抑制，用抗用抗N-CAMN-CAM抗体则可抑制肿瘤生长。抗体则可抑制肿瘤生长。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology32肿瘤的侵袭和转移第32页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室V-CAM-1V-CAM-1（INCAM10INCAM10）VCAMVCAM（vascular vascular cell cell adhesion adhesion molecule-1molecule-1）或或INCAMINCAM（inducible inducible cell cell adhesion adhesion moleculemolecule）是是血血管管内内皮皮细细胞胞中中细细胞胞因因 子子 诱诱 导导 粘粘 附附 分分 子子，属属 Ig-SFIg-SF组组 员员，是是 VLA-VLA-4 4（4/14/1）受体。受体。V-CAM-1V-CAM-1功功效效是是介介导导白白细细胞胞与与血血管管内内皮皮细细胞胞之之间间粘粘附附反反应应，许许多多恶恶性性细细胞胞中中也也有有VLA-4VLA-4表表示示，所所以以V-V-CAM-1CAM-1在在这这些些有有VLA-4VLA-4表表示示肿肿瘤瘤中中作作为为肿肿瘤瘤细细胞胞粘粘附附受体。受体。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology33肿瘤的侵袭和转移第33页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室ICAM-1ICAM-1 是相对分子质量为是相对分子质量为90009000糖蛋白，是免疫球蛋白粘附糖蛋白，是免疫球蛋白粘附因子家族组员，可与整合素因子家族组员，可与整合素L/2L/2和和 Mac-l Mac-l 连接，连接，主主要参加细胞与细胞之间连接，与肿瘤转移关系亲密要参加细胞与细胞之间连接，与肿瘤转移关系亲密。除介导粘附外，试验证实除介导粘附外，试验证实ICAM-1ICAM-1可从肿瘤细胞表面脱可从肿瘤细胞表面脱落，进入循环系统形成可溶性分子，落，进入循环系统形成可溶性分子，可助肿瘤细胞逃可助肿瘤细胞逃逸逸CTL CTL 和和NKNK细胞免疫监视效应，促进肿瘤发生与转移细胞免疫监视效应，促进肿瘤发生与转移。裸鼠人肝癌细胞转移模型裸鼠人肝癌细胞转移模型 LDI-20DLDI-20D中，转移形成前中，转移形成前后，癌组织后，癌组织ICAMICAM表示水平差异显著，转移建立后表示水平差异显著，转移建立后ICAMICAM表示显著上调。表示显著上调。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology34肿瘤的侵袭和转移第34页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室3.3.细胞外基质降解细胞外基质降解 细胞外基质（细胞外基质（ECMECM）主要由胶原，糖蛋白，蛋白多主要由胶原，糖蛋白，蛋白多糖和氨基葡萄糖组成。糖和氨基葡萄糖组成。ECM ECM 以基底膜和间质结缔组织以基底膜和间质结缔组织形式存在，胶原是形式存在，胶原是ECMECM主要成份，主要成份，、型胶原型胶原主要存在于间质结缔组织中，主要存在于间质结缔组织中，型胶标准主要存在于型胶标准主要存在于基底膜。基底膜。ECMECM中糖蛋白包含中糖蛋白包含LNLN，FNFN和和NDND（接触蛋白）接触蛋白）等。等。ECMECM是肿瘤侵袭和转移天然屏障，肿瘤从原位增是肿瘤侵袭和转移天然屏障，肿瘤从原位增殖到浸润转移演进过程中必须具备降解殖到浸润转移演进过程中必须具备降解ECMECM能力能力。能。能溶解溶解ECM ECM 酶主要是蛋白水解酶，它们活性均与肿瘤侵酶主要是蛋白水解酶，它们活性均与肿瘤侵袭和转移相关。袭和转移相关。肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology35肿瘤的侵袭和转移第35页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology36肿瘤的侵袭和转移第36页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室四类蛋白水解酶四类蛋白水解酶基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMP MMP）丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶（半胱氨酸蛋白酶（Caspases Caspases 家族）家族）天门冬氨酸蛋白酶天门冬氨酸蛋白酶 他们几乎能降解他们几乎能降解ECMECM中全部成份，是近年中全部成份，是近年肿瘤侵袭、转移研究中热点肿瘤侵袭、转移研究中热点 肿瘤侵袭与转移肿瘤侵袭与转移2024/10/25 周五周五Henan University of Science and Technology37肿瘤的侵袭和转移第37页病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（1 1）基质金属蛋白酶）基质金属蛋白酶（Matrix metalloprotinase MMPMatrix metalloprotinase MMP）是一组锌离子依赖性内肽酶是一组锌离子依赖性内肽酶（间质胶原酶间质胶原酶明胶明胶酶酶间充质溶解素），大小各异底物不尽相同，但最间充质溶解素），大小各异底物不尽相同，但最少都含有信号肽，前肽，催化区少都含有信号肽，前肽，催化区3 3个结构区。酶催化区个结构区。酶催化区和前肽区含有高度保守性。和前肽区含有高度保守性。经经典经经典MMP MMP 以水溶性酶原形式分泌至细胞外，需要以水溶性酶原形式分泌至细胞外，需要在激活剂作用下，脱去前肽才具酶活性