肿瘤和遗传专业知识培训专家讲座.pptx

l第八章第八章 肿瘤与遗传肿瘤与遗传肿瘤和遗传专业知识培训第1页概述概述l1、人类恶性肿瘤中只有少数几个是单基因、人类恶性肿瘤中只有少数几个是单基因方式遗传，在人类方式遗传，在人类3000各种单基因遗传性各种单基因遗传性疾病中，疾病中，250各种为遗传性癌前病变，有不各种为遗传性癌前病变，有不一样程度发癌倾向。一样程度发癌倾向。l2、常见恶性肿瘤是多基因遗传，遗传原因、常见恶性肿瘤是多基因遗传，遗传原因与环境原因共同作用结果。如乳腺癌、胃与环境原因共同作用结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者一级亲属发病率显著高于群体发病率。一级亲属发病率显著高于群体发病率。肿瘤和遗传专业知识培训第2页l3 3、先天性染色体异常与恶性肿瘤发生、先天性染色体异常与恶性肿瘤发生也亲密相关。如唐氏综合征患者易患也亲密相关。如唐氏综合征患者易患白血病。白血病。肿瘤和遗传专业知识培训第3页第一节第一节l肿瘤病因学当前公认地是两大学说。肿瘤病因学当前公认地是两大学说。l体细胞突变学说体细胞突变学说l癌基因学说癌基因学说肿瘤和遗传专业知识培训第4页一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说l肿瘤是细胞增殖失控造成。肿瘤是细胞增殖失控造成。l人体基因在各种物理化学原因下会发生自发或诱人体基因在各种物理化学原因下会发生自发或诱发突变，假如突变发生在与细胞增殖相关基因，发突变，假如突变发生在与细胞增殖相关基因，就可能造成细胞出现生长和增殖失控，发生恶性就可能造成细胞出现生长和增殖失控，发生恶性肿瘤。肿瘤。l肿瘤能够看成是在个体遗传素质基础上，尤其是肿瘤能够看成是在个体遗传素质基础上，尤其是在个体对肿瘤遗传易感性基础上，致癌基因引发在个体对肿瘤遗传易感性基础上，致癌基因引发细胞遗传物质结构或功效异常结果。这种异常主细胞遗传物质结构或功效异常结果。这种异常主要是体细胞，不是生殖细胞。所以多数肿瘤可看要是体细胞，不是生殖细胞。所以多数肿瘤可看成是一个成是一个体细胞遗传病体细胞遗传病。肿瘤和遗传专业知识培训第5页二、癌基因学说二、癌基因学说l肿瘤发生相关基因依据其功效分成两大类：肿瘤发生相关基因依据其功效分成两大类：l一类是癌基因，起到促进细胞生长和增殖一类是癌基因，起到促进细胞生长和增殖作用。作用。l二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能抑制细胞增殖和促进细胞分化，从而抑制抑制细胞增殖和促进细胞分化，从而抑制肿瘤发生。肿瘤发生。肿瘤和遗传专业知识培训第6页l癌基因激活或抑癌基因失活都能使细癌基因激活或抑癌基因失活都能使细胞生长和增殖失去控制。胞生长和增殖失去控制。l癌基因：引发细胞恶性转变核酸片段，癌基因：引发细胞恶性转变核酸片段，称为癌基因。称为癌基因。l来自病毒癌基因叫病毒癌基因。来自来自病毒癌基因叫病毒癌基因。来自细胞称为细胞癌基因，或叫原癌基因。细胞称为细胞癌基因，或叫原癌基因。l细胞癌基因在正常细胞内其表示受到细胞癌基因在正常细胞内其表示受到严格调空，一旦发生突变可被激活而严格调空，一旦发生突变可被激活而成为癌基因。成为癌基因。肿瘤和遗传专业知识培训第7页l按原癌基因产物将其分为若干类型：按原癌基因产物将其分为若干类型：l src为代表酪氨酸激酶类为代表酪氨酸激酶类lras为代表为代表G蛋白类蛋白类lmyc为代表核蛋白类为代表核蛋白类lsis为代表生长因子类为代表生长因子类lerb为代表生长因子受体类等为代表生长因子受体类等肿瘤和遗传专业知识培训第8页发生机理发生机理l原癌基因经过以下方式被激活而过分表示。原癌基因经过以下方式被激活而过分表示。l1、突变激活：原癌基因能够发生点突变而、突变激活：原癌基因能够发生点突变而激活。激活。l比如：在膀胱细胞株因为癌基因比如：在膀胱细胞株因为癌基因ras12位密位密码子码子GGC变为变为GTC，使甘氨酸变为颉氨酸，使甘氨酸变为颉氨酸，结果造成细胞含有转化成癌细胞特征。膀结果造成细胞含有转化成癌细胞特征。膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发觉了胱癌、结肠癌等许多肿瘤发觉了ras基因，基因，后者编码一个蛋白，称为后者编码一个蛋白，称为P21蛋白。蛋白。肿瘤和遗传专业知识培训第9页l2、易位激活：易位造成癌基因重排、易位激活：易位造成癌基因重排或融合，产生异常蛋白而使细胞转化，或融合，产生异常蛋白而使细胞转化，比如：慢性粒细胞性白血病比如：慢性粒细胞性白血病t（9；22）易位，形成了一个结构与功效异）易位，形成了一个结构与功效异常融合基因常融合基因bcr-abl,它编码蛋白能促它编码蛋白能促进细胞恶性转化。进细胞恶性转化。肿瘤和遗传专业知识培训第10页l3、癌基因扩增：受外界原因影响，癌、癌基因扩增：受外界原因影响，癌基因本身扩增成多个拷贝，因为基因剂基因本身扩增成多个拷贝，因为基因剂量效应过分表示癌蛋白，引发细胞恶变。量效应过分表示癌蛋白，引发细胞恶变。比如：肝癌比如：肝癌细胞中细胞中c-myc癌基因可扩增癌基因可扩增数百到数千倍。数百到数千倍。肿瘤和遗传专业知识培训第11页抑癌基因抑癌基因l抑癌基因功效是抑制细胞生长和促进分化。抑癌基因功效是抑制细胞生长和促进分化。当肿瘤抑制基因两个等位基因都因突变或当肿瘤抑制基因两个等位基因都因突变或缺失而丧失功效时发生恶性转化。缺失而丧失功效时发生恶性转化。l比如：视网膜细胞瘤比如：视网膜细胞瘤Rb基因一个等位基因基因一个等位基因因为生殖细胞突变而丧失功效，出生后如因为生殖细胞突变而丧失功效，出生后如某个视网膜母细胞中另一个某个视网膜母细胞中另一个Rb基因等位基基因等位基因发生了体细胞突变，这个细胞就会转化因发生了体细胞突变，这个细胞就会转化为肿瘤细胞。为肿瘤细胞。肿瘤和遗传专业知识培训第12页第二节第二节 肿瘤发生环境原因肿瘤发生环境原因l（一）化学致癌物（一）化学致癌物l是是80-90%人类肿瘤形成病因。大量动物试验证实：人类肿瘤形成病因。大量动物试验证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段和促进阶段。当细胞暴露于一定量始动剂可能癌变时，阶段。当细胞暴露于一定量始动剂可能癌变时，标志始动阶段开始。始动阶段通常是快速，且不标志始动阶段开始。始动阶段通常是快速，且不可逆转。促进阶段特点是肿瘤细胞（始动细胞）可逆转。促进阶段特点是肿瘤细胞（始动细胞）永生化和克隆化。另外，促进阶段原因（促进剂）永生化和克隆化。另外，促进阶段原因（促进剂）不直接影响不直接影响DNA，故对细胞影响是可逆。，故对细胞影响是可逆。肿瘤和遗传专业知识培训第13页l（二）辐射（二）辐射l辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，经转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，经过造成过造成DNA损伤而引发细胞恶性转化。损伤而引发细胞恶性转化。l（三）病毒（三）病毒l现已发觉大量与人类肿瘤相关现已发觉大量与人类肿瘤相关DNA和和RNA病毒。病毒。这些病毒是经过整合到宿主细胞这些病毒是经过整合到宿主细胞DNA而发挥作用。而发挥作用。对对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组整合肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组整合部分，对部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病毒供体，肿瘤病毒而言，癌基因为病毒供体，即病毒即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再整合到宿主经逆转录变为前病毒，再整合到宿主基因组。基因组。l常见常见DNA肿瘤病毒：肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒（、乳头瘤病毒（HPV）和乙肝病毒。和乙肝病毒。肿瘤和遗传专业知识培训第14页l常见常见RNA病毒：人类病毒：人类T细胞白血病病毒和人细胞白血病病毒和人类免疫缺点病毒。类免疫缺点病毒。lEBV主要与主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌发生相淋巴瘤和鼻咽癌发生相关。关。98%非洲人非洲人Burkitt淋巴瘤有淋巴瘤有EBV感染感染史。史。100%鼻咽癌有鼻咽癌有EBVDNA。免疫缺点。免疫缺点病毒能够引发艾滋病和肿瘤在内各种疾病。病毒能够引发艾滋病和肿瘤在内各种疾病。肿瘤和遗传专业知识培训第15页 第三节第三节 肿瘤发生肿瘤发生遗传遗传原因原因l（一）癌家族（一）癌家族（Cancerfamily）l一些癌症含有家族性聚集倾向，表现为一一些癌症含有家族性聚集倾向，表现为一个家系几代人多个组员、同一个家系几代人多个组员、同一/不一样器官不一样器官恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发肠癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风险高于普通群体风险高于普通群体310倍。如：倍。如：Lynch癌癌家族综合征，家族综合征，Li-Fraumeni综合征。综合征。肿瘤和遗传专业知识培训第16页l（二）肿瘤发生率种族差异（二）肿瘤发生率种族差异l不一样种族中一些肿瘤发病率有显著差异。不一样种族中一些肿瘤发病率有显著差异。比如，鼻咽癌：中国人比如，鼻咽癌：中国人13.3：马来人：马来人3：印：印度人度人0.4。移居到美国华人比美国人高。移居到美国华人比美国人高34倍。倍。松果体瘤：日本比其它民族高十余倍。松果体瘤：日本比其它民族高十余倍。l种族差异主要是遗传差异所致，在肿种族差异主要是遗传差异所致，在肿瘤发生中也起作用。瘤发生中也起作用。肿瘤和遗传专业知识培训第17页第四节第四节遗传性肿瘤遗传性肿瘤 l少数起源于神经或胚胎组织肿瘤常为遗传少数起源于神经或胚胎组织肿瘤常为遗传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于式遗传，常为双侧性或多发性，发病早于散发型病例。散发型病例。肿瘤和遗传专业知识培训第18页 一、遗传性肿瘤一、遗传性肿瘤特点特点l1、癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤发病癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤发病率高（率高（20%），发病年纪较早，通常按常），发病年纪较早，通常按常染色体显性方式遗传。染色体显性方式遗传。l2、家族性癌：是指一个家族内多个组员患、家族性癌：是指一个家族内多个组员患同一类肿瘤。同一类肿瘤。l比如：比如：12-25%结肠癌患者有肠癌家族史。结肠癌患者有肠癌家族史。肿瘤和遗传专业知识培训第19页二、二、常见常见遗传性肿瘤遗传性肿瘤l1、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息肉病，在人群中发病率为肉病，在人群中发病率为1：10000。l90%患者未经治疗将死于结肠癌。患者未经治疗将死于结肠癌。肿瘤和遗传专业知识培训第20页结肠多发性息肉结肠多发性息肉肿瘤和遗传专业知识培训第21页l2、型神经纤维瘤：患者沿躯干外周神经有型神经纤维瘤：患者沿躯干外周神经有多发神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕多发神经纤维瘤，皮肤上则可见多个浅棕色牛奶咖啡斑，腋窝有广泛雀斑，此肿瘤色牛奶咖啡斑，腋窝有广泛雀斑，此肿瘤为良性，但少数能够恶性变。为良性，但少数能够恶性变。肿瘤和遗传专业知识培训第22页神经纤维瘤神经纤维瘤肿瘤和遗传专业知识培训第23页神经纤维瘤组织学结构，神经纤维瘤组织学结构，HEHE染色染色肿瘤和遗传专业知识培训第24页l神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（Neuroblatoma，NB)l一个儿童常见恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，一个儿童常见恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约发病率约1/10000。有。有NB还并发神经纤维瘤，还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。和非遗传型。肿瘤和遗传专业知识培训第25页l致病基因定位于致病基因定位于1p36。该基因第一次突变。该基因第一次突变可能只干扰神经嵴正常发育，第二次突变可能只干扰神经嵴正常发育，第二次突变才造成恶性肿瘤发生。才造成恶性肿瘤发生。肿瘤和遗传专业知识培训第26页髓外硬脊膜下肿瘤髓外硬脊膜下肿瘤 肿瘤和遗传专业知识培训第27页l3、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿，、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿，大部分（大部分（70%）2岁前就诊，恶性程岁前就诊，恶性程度很高，随血液转移，也能直接侵度很高，随血液转移，也能直接侵入颅内。入颅内。肿瘤和遗传专业知识培训第28页l儿童期（多在儿童期（多在4岁以前）发病一个眼内恶性岁以前）发病一个眼内恶性肿瘤，发生率约肿瘤，发生率约1/210001/10000l临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才轻易被发觉，称为呈黄色光反射时，才轻易被发觉，称为“猫眼猫眼”。遗传型多为双侧发病，发病早，。遗传型多为双侧发病，发病早，有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2岁以后才发病。岁以后才发病。肿瘤和遗传专业知识培训第29页视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤肿瘤和遗传专业知识培训第30页视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 肿瘤和遗传专业知识培训第31页视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤肿瘤和遗传专业知识培训第32页l4、Wilms瘤：即肾母细胞瘤，是一个瘤：即肾母细胞瘤，是一个婴幼儿肾恶性胚胎性肿瘤。婴幼儿肾恶性胚胎性肿瘤。l患者腹部有没有症状肿块。患者腹部有没有症状肿块。l发病率为发病率为1/10000，3/4肿瘤发生在肿瘤发生在4岁岁以前，以前，90%在在20岁前发生。岁前发生。可分为遗可分为遗传型和非遗传型。传型和非遗传型。肿瘤和遗传专业知识培训第33页l研究表明：研究表明：Wilms瘤基因瘤基因(WT)是一个抑癌基因，基因产物是一个抑癌基因，基因产物为一个有锌指结构蛋白质，与早期生长反应基因（为一个有锌指结构蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1)DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者肿瘤组织中有相结合而抑制其转录激活作用。患者肿瘤组织中有WT纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。Wilms瘤发生瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。机理可能与视网膜母细胞瘤相同。lWilms瘤如伴有没有虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，瘤如伴有没有虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则称为则称为WAGR综合征。该综合征患者有综合征。该综合征患者有11号染色体短臂中号染色体短臂中间缺失，间缺失，del(11)(p13),所以认为所以认为11p13位点载有肿瘤抑制基位点载有肿瘤抑制基因。因。肿瘤和遗传专业知识培训第34页l同是一个肿瘤同是一个肿瘤,为何现有遗传型又有散发型为何现有遗传型又有散发型?发病年纪又不一样呢发病年纪又不一样呢?1971年年Knudson为解为解释家族性释家族性(遗传型遗传型)视网膜母细胞瘤提出二视网膜母细胞瘤提出二次突变学说次突变学说(twohitstheory),解释这种现象。解释这种现象。恶性肿瘤发生需经两次以上突变。恶性肿瘤发生需经两次以上突变。肿瘤和遗传专业知识培训第35页l遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，成为突变杂合子。在此基础上发生第二次成为突变杂合子。在此基础上发生第二次突变是体细胞突变。两次突变累加，即可突变是体细胞突变。两次突变累加，即可完成始动（完成始动（initiation)，而从良性细胞变成，而从良性细胞变成恶性细胞。恶性细胞。恶性细胞在一定条件下，形成恶性细胞在一定条件下，形成增殖优势，即可完成促进阶段增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶性细形成恶性细胞克隆。所以，遗传型病例常为双侧或多胞克隆。所以，遗传型病例常为双侧或多发且发病较早。发且发病较早。肿瘤和遗传专业知识培训第36页l在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，在非遗传性病例中，两次突变都是体细胞突变，而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完而且必须在同一个体细胞中两次发生独立才能完成始动过程。这种机会比较少，需要经过漫长过成始动过程。这种机会比较少，需要经过漫长过程积累。所以非遗传性肿瘤多为单发，且发病较程积累。所以非遗传性肿瘤多为单发，且发病较晚。正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上突变晚。正常细胞转化为恶性细胞需要两次以上突变事件发生正常人约有事件发生正常人约有1014个细胞，在人整个一生个细胞，在人整个一生中约进行中约进行1016次细胞分裂，人体自发突变频率约次细胞分裂，人体自发突变频率约为为1.410-10，实际上加上辐射和自然界普遍存在，实际上加上辐射和自然界普遍存在致突变剂影响，突变频率要远高于这个数值。假致突变剂影响，突变频率要远高于这个数值。假如单个突变能够致癌，仅据自发突变率计算，人如单个突变能够致癌，仅据自发突变率计算，人一生中大约有一生中大约有28细胞将癌变，那么癌症将是日细胞将癌变，那么癌症将是日常事件。常事件。肿瘤和遗传专业知识培训第37页l总结：总结：AlfredKnudson两次打击（两次打击（twohit）学说：连续两次基因突变使正常细胞）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变体细胞突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变遗传性肿瘤正常体细胞两次突变散发散发性肿瘤性肿瘤肿瘤和遗传专业知识培训第38页思索题思索题l1、简述肿瘤与遗传关系。、简述肿瘤与遗传关系。l2、肿瘤发生病理机制是什么？、肿瘤发生病理机制是什么？肿瘤和遗传专业知识培训第39页