药物代谢动力学培训专家讲座.pptx

小小 结结1、药品药品：指用于预防、诊疗、治疗疾病，有指用于预防、诊疗、治疗疾病，有目标地调整机体各种功效状态和改变机体所目标地调整机体各种功效状态和改变机体所处病理状态物质。处病理状态物质。2 2、药理学药理学：研究药品与研究药品与在人体或动物体内化在人体或动物体内化学反应产生作用、规律和机制一门学科。学反应产生作用、规律和机制一门学科。1药物代谢动力学培训第1页3 3、药理学研究内容药理学研究内容：药效学和药动学药效学和药动学药效学：药效学：研究药品对机体作用及作用机制研究药品对机体作用及作用机制。药动学：药动学：研究药品在机体影响下所发生改研究药品在机体影响下所发生改变及其规律变及其规律。小小 结结2药物代谢动力学培训第2页4、新药研究过程大致分为三步：新药研究过程大致分为三步：临床前研临床前研究究、临床研究、售后调研临床研究、售后调研。小小 结结3药物代谢动力学培训第3页第二章药品代谢动力学Pharmacokinetics化工与材料学部化工与材料学部程玉洁程玉洁4药物代谢动力学培训第4页Definition药品体内处置药品体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)5药物代谢动力学培训第5页药品颗粒药品颗粒药品制剂药品制剂崩解或释放崩解或释放胃肠道胃肠道肝肝溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便吸收路径：胃肠，舌下，直肠，吸收路径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。生物效应生物效应排泄排泄中央室中央室 （血液）（血液）游离型游离型 蛋白结合型蛋白结合型重吸收重吸收代谢代谢 （灭活，活化）（灭活，活化）（尿、胆汁等）（尿、胆汁等）（肾小管、（肾小管、肝肠循环）肝肠循环）分布分布外周室（组织）外周室（组织）组织储存组织储存体外体外作用部位作用部位代谢产物代谢产物吸收吸收6药物代谢动力学培训第6页第 一 节药品分子跨膜转运Drug Transport Drug Transport 第三章7药物代谢动力学培训第7页一、药品经过细胞膜方式：一、药品经过细胞膜方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散8药物代谢动力学培训第8页1简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过特点：特点：l顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l无饱和性无饱和性l无竞争性抑制效应无竞争性抑制效应l转运速度与药品解离度转运速度与药品解离度(pKa)相关相关9药物代谢动力学培训第9页n非离解型药品多少取决于药品非离解型药品多少取决于药品pKapKa和体液和体液和体液和体液pHpH弱酸类药品弱酸类药品pKapKa：弱酸弱碱类药品在弱酸弱碱类药品在弱酸弱碱类药品在弱酸弱碱类药品在50%50%解离时溶液解离时溶液解离时溶液解离时溶液pH pH 值。值。值。值。10药物代谢动力学培训第10页弱碱类药品弱碱类药品11药物代谢动力学培训第11页例：某弱酸性药品例：某弱酸性药品pKa=5.4分子型分子型离子型离子型药品总量药品总量（分子型（分子型+离子型）离子型）血浆血浆血浆血浆 pH=7.4pH=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4HAHA1 1AA-100 100 101101HAHA1 1AA-0.0001 0.0001 1.00011.000112药物代谢动力学培训第12页 弱酸性药品在酸性体液中，解离度弱酸性药品在酸性体液中，解离度小，非解离型药品多，脂溶性高小，非解离型药品多，脂溶性高,在脂在脂质层中浓度高质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药品少，性体液中，解离度大，非解离型药品少，故跨膜转运慢。弱碱性药品则相反。故跨膜转运慢。弱碱性药品则相反。结论结论13药物代谢动力学培训第13页某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何方法加速脑内药品排至外周,并从尿内排出？问问 题题14药物代谢动力学培训第14页 药品转运方式主要是药品转运方式主要是跨膜转运脂溶扩散跨膜转运脂溶扩散，不过绝大多，不过绝大多数药品都有一定解离度，数药品都有一定解离度，解离度大了，就不易溶解在脂质解离度大了，就不易溶解在脂质膜中进而经过膜中进而经过，形成所谓离子障。而药品，形成所谓离子障。而药品PKA和所在环境和所在环境PH将最终影响药品解离度。苯巴比妥是酸性药品，在将最终影响药品解离度。苯巴比妥是酸性药品，在PH偏偏低一侧解离度小，轻易经过脂质膜转运至另一侧；相反，低一侧解离度小，轻易经过脂质膜转运至另一侧；相反，在在PH较高一侧，因为解离度大，不轻易经过。苯巴比妥经较高一侧，因为解离度大，不轻易经过。苯巴比妥经过尿液排出，所以能够经过碱化血液和尿液来增加排泄以过尿液排出，所以能够经过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救标准为：去除毒物（洗胃或灌肠）；解毒。急性中毒解救标准为：去除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。15药物代谢动力学培训第15页n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道48（=10 10m），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能经经过过，分子量分子量100者即不能经过者即不能经过2.滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，借水溶性小分子药品经过细胞膜水通道，借助两侧流体静压或渗透压被水带到低压侧助两侧流体静压或渗透压被水带到低压侧扩散过程扩散过程16药物代谢动力学培训第16页3主动转运主动转运(Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性17药物代谢动力学培训第17页4易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体如：如：葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能通透酶通透酶18药物代谢动力学培训第18页5膜动转运膜动转运(cytosis)利用膜流动性可将一些液态蛋白质或大分子物质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.19药物代谢动力学培训第19页简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散20药物代谢动力学培训第20页区分区分浓度差浓度差 能量能量 载体载体 饱和性饱和性 竞争性竞争性简单扩散异化扩散主动转运顺 不需要 不需要 无 无顺 不需要 需要 有 有逆 需要 需要 有 有21药物代谢动力学培训第21页 第 二 节药品体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion第三章22药物代谢动力学培训第22页1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环(1)口服给药(Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富主要在小肠23药物代谢动力学培训第23页经消化道给药吸收路径示意图经消化道给药吸收路径示意图 口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 肠粘膜 直肠粘膜胆管肝肠循环门静脉肝血液循环24药物代谢动力学培训第24页代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药品从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药品从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)25药物代谢动力学培训第25页(2)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)直接将药品注入血管直接将药品注入血管(3)肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)26药物代谢动力学培训第26页27药物代谢动力学培训第27页(4)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药品（全麻药）直接进气体和挥发性药品（全麻药）直接进入肺泡，吸收快速入肺泡，吸收快速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2)(5)经皮给药经皮给药(Transdermal)脂溶性药品可经过皮肤进入血液。脂溶性药品可经过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。28药物代谢动力学培训第28页影响药品吸收原因影响药品吸收原因n药品理化性质:水溶性,脂溶性,pHn首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林n吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等n药品剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂29药物代谢动力学培训第29页2.分布分布 (Distribution)药品从血液循环抵达作用、药品从血液循环抵达作用、储存、代谢、排泄等部位储存、代谢、排泄等部位30药物代谢动力学培训第30页 结合型药品：分子量增大，不能跨膜转运，为暂时储存形式药品 游离型药品：分子量小，易转运，产生药理活性。研究意义：从血浆蛋白结合率了解药品在体内分布情况，指导临床用药。DP DP血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)（药品之间相互作用）31药物代谢动力学培训第31页组织通透性(生理屏障)n血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊液间屏障n胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子宫间屏障n血眼屏障(blood-eye barrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间屏障32药物代谢动力学培训第32页血脑屏障血脑屏障(Blood-brain barrier,BBB)n在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境相对稳定。n大分子、脂溶度低、DP不能经过n也有载体转运n可变：炎症时，通透性33药物代谢动力学培训第33页药品若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），怎样促进药品进入BBB，到达靶部位？34药物代谢动力学培训第34页 思绪n由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药品，另外体积小药品能够经过BBB，纳米级药品。n对药品进行表面修饰。首先抑制脑部外排系统作用；另外能够打开内皮细胞间紧密连接，从而使药品进入脑部 eg:包衣35药物代谢动力学培训第35页代谢生物转化药理活性改变灭活活化活性转化为无活性无活性转化为活性3.代谢（代谢（Metabolism）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾药品转化最终目标是促使药品排出体外。药品转化最终目标是促使药品排出体外。华法林贝诺酯 36药物代谢动力学培训第36页 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药品或I期反应代谢物结合生成极性很高代谢产物步骤：步骤：分两步反应分两步反应37药物代谢动力学培训第37页代代 谢谢I期期II期期药品药品结合结合药品药品无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药品药品亲脂亲脂 亲水亲水 排泄38药物代谢动力学培训第38页l混合功效氧化酶系 此酶系存在于肝细胞内质网上,主要氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.药品氧化代谢药品氧化代谢(Oxidation)药品代谢主要酶系39药物代谢动力学培训第39页l药酶诱导药酶诱导(Induction)：使肝药酶合成加使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平速活性增强。如：苯巴比妥、利福平药品对酶系活性影响药品对酶系活性影响40药物代谢动力学培训第40页l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：氯霉素、异烟肼氯霉素、异烟肼等等血浆浓度服药日期苯妥英氯霉素41药物代谢动力学培训第41页 4.排泄排泄(Excretion)：药品及其代谢产物经不一样路径排出体外过程。肾脏（主要）肾脏（主要）胆汁（肝肠循环）胆汁（肝肠循环）皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等路径路径42药物代谢动力学培训第42页因药品在体内消除(代谢和排泄)决定着药品作用强度及连续时间,故肝肾功效可影响药品消除及药品作用,用药时应注意病人肝肾功效情况。43药物代谢动力学培训第43页练习：以下情况分别属于哪一个过程n抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。n阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）适用，造成出血。n连续使用苯巴比妥，产生耐药性。n丙磺舒抑制肾脏功效，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加44药物代谢动力学培训第44页第 三 节药品代谢动力学基本概念第三章45药物代谢动力学培训第45页(一)血药浓度-时间曲线时间血药浓度(mg/L)非血管路径给药药非血管路径给药药-时曲线图时曲线图吸收分布过程代谢排泄过程46药物代谢动力学培训第46页(二)给药路径与药-时曲线47药物代谢动力学培训第47页(三)生物利用度（fraction of bioavailability,F）n指药品制剂被机体吸收速率和吸收程度一个量度。n评价药品制剂质量、确保药品安全有效主要参数。n用药品药时曲线下面积表示（AUC）反应药品体内总量。48药物代谢动力学培训第48页hrshrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后最高浓度一次给药后最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度时间给药后达峰浓度时间,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反应药品体内总量反应药品体内总量Area under curve49药物代谢动力学培训第49页三个药厂生产地高辛三个药厂生产地高辛50药物代谢动力学培训第50页 相对生物利用度相对生物利用度：不一样制剂不一样制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 绝对生物利用度绝对生物利用度：评价生物利用度评价生物利用度51药物代谢动力学培训第51页小结小结药品跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药品跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药品吸收过程以及影响原因（理化性质）药品吸收过程以及影响原因（理化性质）药品分布过程以及影响原因（血浆蛋白结合率、体药品分布过程以及影响原因（血浆蛋白结合率、体内屏障）内屏障）药品代谢分类、步骤药品代谢分类、步骤药品对肝脏酶系活性影响药品对肝脏酶系活性影响药品排泄药品排泄药时曲线、给药路径、生物利用度药时曲线、给药路径、生物利用度52药物代谢动力学培训第52页1、药品主动转运特点是：、药品主动转运特点是：a、由载体进行，消耗能量 b、由载体进行，不消耗能量c、不消耗能量，无竞争性抑制 d、消耗能量，无选择性e、无选择性，有竞争性抑制53药物代谢动力学培训第53页2、阿司匹林、阿司匹林pka是是3.5，它在，它在pH为为7.5 肠液中，按解离情况计，可吸收约：肠液中，按解离情况计，可吸收约：a、1%b、0.1%c、0.01%d、10%e、99%54药物代谢动力学培训第54页3、某碱性药品pka=9.8，假如增高尿液pH，则此药在尿中：a、解离度增高，重吸收降低，排泄加紧b、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢c、解离度降低，重吸收降低，排泄加紧 d、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢e、排泄速度并不改变55药物代谢动力学培训第55页4、在酸性尿液中弱酸性药品：、在酸性尿液中弱酸性药品：a、解离多，再吸收多，排泄慢 b、解离少，再吸收多，排泄慢c、解离多，再吸收多，排泄快 d、解离多，再吸收少，排泄快e、以上都不对56药物代谢动力学培训第56页5、吸收是指药品进入：、吸收是指药品进入：a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程d、细胞内过程 e、细胞外液过程57药物代谢动力学培训第57页n1 什么是什么是pKa值？值？n2 生物利用度含义？绝对生物利用度和生物利用度含义？绝对生物利用度和相对生物利用度计算公式和用途？什么相对生物利用度计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？是首关消除？有何意义？58药物代谢动力学培训第58页第二章第二章 小小 结结1 1、药品体内处置过程：、药品体内处置过程：吸收、分布、代谢、排泄。吸收、分布、代谢、排泄。2 2、药品经过细胞膜方式：药品经过细胞膜方式：易化扩散易化扩散被动转运被动转运简单扩散简单扩散脂溶扩散脂溶扩散水溶扩散水溶扩散主动转运主动转运胞饮胞饮膜动转运膜动转运胞吐胞吐59药物代谢动力学培训第59页第二章第二章 小小 结结3 3、简单扩散、简单扩散转运速度与药品解离度转运速度与药品解离度(pKa)pKa)相关。相关。4 4、弱酸性药品在酸性体液弱酸性药品在酸性体液中，解离度小，非解离中，解离度小，非解离型药品多，脂溶性高型药品多，脂溶性高,在脂质层中浓度高在脂质层中浓度高,故跨膜故跨膜转运快，而转运快，而在碱性体液中在碱性体液中，解离度大，非解离型，解离度大，非解离型药品少，故跨膜转运慢。弱碱性药品则相反。药品少，故跨膜转运慢。弱碱性药品则相反。5 5、吸收、吸收：指药品从给药部位进入全身循环过程。指药品从给药部位进入全身循环过程。吸收部位主要在小肠。吸收部位主要在小肠。60药物代谢动力学培训第60页第二章第二章 小小 结结6 6、首过消除：、首过消除：指一些药品口服后首次经过肠壁或指一些药品口服后首次经过肠壁或肝脏时被其中酶代谢，使其进入人体循环有效药肝脏时被其中酶代谢，使其进入人体循环有效药量降低现象。量降低现象。7 7、影响药品吸收原因影响药品吸收原因：药品理化性质药品理化性质、首过效应首过效应、吸收环境吸收环境、药品剂型或制剂药品剂型或制剂。8 8、分布：、分布：药品从血液循环抵达作用、储存、代谢、药品从血液循环抵达作用、储存、代谢、排泄等部位。排泄等部位。61药物代谢动力学培训第61页第二章第二章 小小 结结9 9、代谢：、代谢：药品在体内发生化学结构改变。药品在体内发生化学结构改变。药品代谢主要部位在药品代谢主要部位在肝脏肝脏。1010、排泄：、排泄：指指药品及其代谢产物经不一样路药品及其代谢产物经不一样路径排出体外过程。径排出体外过程。药品排泄主要部位在药品排泄主要部位在肾肾脏脏。62药物代谢动力学培训第62页第二章第二章 小小 结结1111、AUCAUC：指血药浓度：指血药浓度-时间曲线下面积时间曲线下面积，与，与吸收后体循环药量成正比。吸收后体循环药量成正比。1212、生物利用度：、生物利用度：指药品活性成份从制剂释指药品活性成份从制剂释放吸收进入血液循环程度和速度。放吸收进入血液循环程度和速度。63药物代谢动力学培训第63页