血清SIRT1水平与射血分...关性分析及对预后的影响研究_夏海亭.pdf

现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.2JAN.2023doi:10.13241/ki.pmb.2023.02.029血清 SIRT1 水平与射血分数保留的心力衰竭患者炎性因子、氧化应激的相关性分析及对预后的影响研究*夏海亭1路长鸿2杨侃1孙庆楠3王恺4（1 青岛大学医学部 山东 青岛 266071；2 青岛阜外心血管病医院心内科 山东 青岛 266034；3 淄博市淄川区医院心内科 山东 淄博 255199；4 淄博市中心医院重症医学科 山东 淄博 255020）摘要 目的：探讨血清去乙酰化酶 1（SIRT1）水平与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者炎性因子、氧化应激的相关性，分析SIRT1 预测 HFpEF 患者预后的价值。方法：选择 2019 年 10 月至 2021 年 6 月青岛阜外心血管病医院收治的 190 例 HFpEF 患者为 HFpEF 组，92 例心功能正常的健康体检志愿者为对照组。HFpEF 患者出院后随访 12 个月，统计随访期间不良心血管事件发生情况，多因素 Logistic 回归分析 HFpEF 患者预后不良的影响因素。结果：HFpEF 组血清 SIRT1 水平低于对照组（P0.05），白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-（TNF-）、C 反应蛋白（CRP）、丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）水平高于对照组（P0.05）。HFpEF 患者血清 SIRT1 水平与 IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP 呈负相关（r=-0.496、-0.502、-0.419、-0.533、-0.542，P0.05）。190 例患者 2 例失访，余 188 例 HFpEF 患者中 41 例预后不良，147 例预后良好。预后不良组美国纽约心脏病协会（NYHA）级比例、IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP、N 末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）水平、左室收缩末期内径（LVEDS）、左室舒张末期内径（LVEDD）、二尖瓣舒张早期血流峰值（E）与舒张晚期血流峰值（A）（E/A）高于预后良好组（P0.05），血清 SIRT1 水平、左心室射血分数（LVEF）低于预后良好组（P0.05）。高 IL-6、高 MDA、高 NT-proBNP 是 HFpEF 患者预后不良的危险因素（P0.05），SIRT1 是 HFpEF 患者预后不良的保护因素（P0.05）。结论：HFpEF 患者血清 SIRT1 水平降低，与 HFpEF 患者炎症反应、氧化应激以及预后不良的发生有关，可作为 HFpEF 患者预后评估的辅助指标。关键词：去乙酰化酶 1；射血分数保留的心力衰竭；炎症因子；氧化应激；预后中图分类号：R541.61文献标识码：A文章编号：1673-6273（2023）02-356-05Correlation Analysis of Serum SIRT1 Level with Inflammatory Factors andOxidative Stress in Patients with Heart Failure with Preserved EjectionFraction and its Influence Study on Prognosis*XIA Hai-ting1,LU Chang-hong2,YANG Kan1,SUN Qing-nan3,WANG Kai4(1 Medical Department of Qingdao University,Qingdao,Shandong,266071,China;2 Department of Internal Medicine-Cardiovascular,Qingdao Fuwai Cardiovascular Hospital,Qingdao,Shandong,266034,China;3 Department of Internal Medicine-Cardiovascular,Zibo Zichuan District Hospital,Zibo,Shandong,255199,China;4 Department of Critical Care,Zibo Central Hospital,Zibo,Shandong,255020,China)ABSTRACT Objective:To investigate the correlation between serum Sirtuin 1(SIRT1)level and inflammatory factors and oxida-tive stress in patients with heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF),and to analyze the prognostic value of SIRT1 in patientswith HFpEF.Methods:190 patients with HFpEF who were admitted to Qingdao Fuwai Cardiovascular Hospital from October 2019 toJune 2021 were selected as HFpEF group,and 92 healthy examination volunteers with normal cardiac function were selected as controlgroup.The patients with HFpEF were followed up for 12 months after discharge.The incidence of adverse cardiovascular events duringthe follow-up period was statistically analyzed.Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors ofpoor prognosis in patients with HFpEF.Results:The serum SIRT1 level in the HFpEF group was lower than that in the control group(P0.05),and the interleukin(IL)-6,tumor necrosis factor-(TNF-),C-reactive protein(CRP),malondialdehyde(MDA)and advancedoxidation protein product(AOPP)levels were higher than those in control group(P0.05).Serum SIRT1 level in patients with HFpEFwere negatively correlated with IL-6,TNF-,CRP,MDA and AOPP(r=-0.496,-0.502,-0.419,-0.533,-0.542,P0.05).2 cases of the 190patients were lost to follow-up.Among the remaining 188 patients with HFpEF,41 had poor prognosis,and 147 had good prognosis.New York Heart Association(NYHA)grade ratio,IL-6,TNF-,CRP,MDA,AOPP,N-terminal pro-B-type natriuretic peptide*基金项目：山东省医药卫生科技发展计划项目（202010000131）作者简介：夏海亭（1983-），男，硕士研究生，主要从事心力衰竭方向的研究，E-mail:通讯作者：路长鸿（1979-），男，硕士，主任医师，主要从事心脏病的介入治疗和心脏康复方向的研究，E-mail:（收稿日期：2022-05-26 接受日期：2022-06-22）356现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.2JAN.2023(NT-proBNP)levels,left ventricular end-systolic diameter(LVEDS),left ventricular end-diastolic diameter(LVEDD),mitral valve earlydiastolic Peak Flow(E)and Late diastolic Peak Flow(A)(E/A)in the poor prognosis group were higher than those in the good prognosisgroup(P0.05),and the serum SIRT1 level and left ventricular ejection fraction(LVEF)were lower than those in the good prognosisgroup(P0.05).High IL-6,high MDA and high NT-proBNP were risk factors for poor prognosis in patients with HFpEF(P0.05),andSIRT1 was a protective factor for poor prognosis in patients with HFpEF(P0.05).Conclusion:The decrease serum SIRT1 level inpatients with HFpEF is related to the occurrence of inflammatory reaction,oxidative stress and poor prognosis in patients with HFpEF,which can be used as an auxiliary indicator for the prognosis evaluation of patients with HFpEF.Key words:SIRT1;Heart failure with preserved ejection fraction;Inflammatory factors;Oxidative stress;PrognosisChinese Library Classification(CLC):R541.61Document code:AArticle ID:1673-6273(2023)02-356-05前言射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是心力衰竭的主要类型，约占所有心力衰竭类型的一半，尽管 HFpEF 患者左心室射血分数（LVEF）可保留正常，但是其左心室结构、舒张功能已出现明显异常，是导致患者死亡的主要原因1,2。炎症反应和氧化应激在 HFpEF 发病机制中发挥关键作用，HFpEF 多伴肥胖、糖尿病、高血压等基础疾病，代谢负荷增加、血流动力学异常可激活促炎信号通路，并引起氧化应激反应，最终促使心肌纤维化、心脏结构和功能异常3,4。去乙酰化酶 1（SIRT1）是一种组蛋白去乙酰化酶，又叫沉默信息调节因子 1，属于组蛋白去乙酰化酶 III 家族成员，具有调节细胞代谢、基因转录、能量平衡作用5，SIRT1 可抑制丝裂原活化蛋白激酶和信号转导及转录激活子 3 氧化应激相关信号通路，减轻氧化应激6，还可通过抑制炎症反应的主要调节因子-转录因子-B（NF-B）控制炎症反应7。本研究拟检测 HFpEF 患者血清 SIRT1 水平，分析其与HFpEF 患者氧化应激、炎症反应以及预后的关系，以期为 HF-pEF 患者的临床诊治、预后评估提供参考。1 资料与方法1.1 临床资料选择 2019 年 10 月至 2021 年 6 月青岛阜外心血管病医院收治的 190 例 HFpEF 患者（HFpEF 组）作为研究对象，男 86例，女 104 例，年龄 5077 岁，平均（62.025.06）岁，体质量指数 1927 kg/m2，平均（23.091.72）kg/m2。纳入标准：符合中国心力衰竭诊断和治疗指南 2018中 HFpEF 诊断标准8；超声心动图检测 LVEF50%，美国纽约心脏病协会（NY-HA）分级级；N 末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP）400 pg/mL；年龄 18 周岁以上。排除标准：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数中间值的心力衰竭；房颤、室性心动过速、心房扑动、室颤；近 6 周内行冠状动脉介入或搭桥手术；院内死亡患者；合并炎症性疾病。另选择 92 例于门诊体检的心功能正常的志愿者为对照组，男 41 例，女 51 例，年龄 5273 岁，平均（65.155.32）岁，体质量指数 2025 kg/m2，平均（22.241.52）kg/m2，两组受试者性别、年龄、体质量指数比较差异无统计学意义（P0.05），所有受试者均知情同意签署同意书。本研究符合赫尔辛基宣言中伦理准则。1.2 HFpEF 诊断标准典型心衰症状和（或）体征，LVEF50%；利钠肽水平升高，并符合以下至少一条：左心室肥厚和（或）左心房扩大；心脏舒张功能异常8。1.3 方法1.3.1 血清 SIRT1 水平检测HFpEF 患者入院次日（对照组体检当日）采集空腹外周静脉血 3 mL 注入干燥试管，室温下静置 30 min 左右取上层液离心分离血清-80储存备检。Var-ioskan LUX 多功能酶标仪（美国赛默飞公司）应用酶联免疫吸附试验检测血清 SIRT1 水平，试剂盒购自美国 R&D 公司。1.3.2 血清炎症因子和氧化应激指标检测取血清样本，采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-水平，试剂盒均购于武汉优尔生商贸有限公司。DxC800 全自动生化仪系统（美国贝克曼库尔特公司）采用速率散射免疫比浊法检测血清 C 反应蛋白（CRP）水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。放射免疫法测定血清氧化指标-丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）水平，试剂盒购自苏州科铭生物技术有限公司。1.3.3 临床资料收集收集患者年龄、性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、基础疾病（2 型糖尿病、高血压、高脂血症、慢性阻塞性肺疾病、冠心病）、NYHA 分级、HFpEF 病程、心率、血压、实验室指标、超声心动图指标、用药情况。实验室指标包括NT-pro-BNP、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、空腹血糖（FPG）、血红蛋白（HGB）、高胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、白细胞计数、中性粒细胞计数、血钾、血钠、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）。超声心动图指标包括 LVEF、二尖瓣舒张早期血流峰值（E）与舒张晚期血流峰值（A）（E/A）比值、左室收缩末期内径（LVEDS）、左室舒张末期内径（LVEDD）。用药情况包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素转换酶受体抑制剂（ARB）、受体阻滞剂、袢利尿剂、醛固酮阻滞剂及他汀类药。1.4 预后评估HFpEF 患者出院后随访 12 个月，随访截止到 2022 年 6月，根据不良心血管事件发生情况将 HFpEF 患者分为预后不良组和预后良好组，不良心血管事件包括心源性死亡和心力衰竭再住院。1.5 统计学分析采用 SPSS 25.00 录入和分析数据，Kolmogorov-Smirnov法检验计量资料符合正态分布以（xs）表示并采用独立样本 t检验。以例(%)表示计数资料并采用 x2检验。Pearson 相关分析SIRT1与炎性因子、氧化应激指标之间的相关性。多因素 Logistic357现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.2JAN.2023回归分析 HFpEF 患者预后不良的因素。检验水准=0.05。2 结果2.1 两组血清 SIRT1 水平、炎性因子和氧化应激指标比较HFpEF 组血清 SIRT1 水平低于对照组（P0.05），IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP 水平高于对照组（P0.05），见表 1。表 1 HFpEF 组、对照组血清 SIRT1 水平、炎性因子、氧化应激指标差异（xs）Table 1 Differences in serum SIRT1 level,inflammatory factors and oxidative stress indexes between HFpEF group and control group（xs）GroupsnSIRT1（ng/mL）IL-6（pg/mL）TNF-（g/L）CRP（mg/L）MDA（mol/L）AOPP（mol/L）HFpEF group1905.121.4195.5229.739.172.6521.356.139.683.0233.156.07Control group9210.022.5742.2512.252.250.726.231.574.531.3811.033.12t-20.65516.50924.59023.27215.57732.892P0.0000.0000.0000.0000.0000.0002.2 SIRT1 与炎性因子、氧化应激指标的相关性HFpEF 患者血清 SIRT1 水平与 IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP 呈负相关（r=-0.486、-0.501、-0.412、-0.513、-0.512，P0.05）。2.3 影响 HFpEF 患者预后的单因素分析190 例患者 2 例失访，余 188 例 HFpEF 患者中 41 例预后不良，147 例预后良好。预后不良组 NYHA 级比例、IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP、NT-proBNP 水平、LVEDS、LVEDD、E/A 高于预后良好组（P0.05），血清 SIRT1 水平、LVEF 低于预后良好组（P0.05），其它指标比较无统计学差异（P0.05），见表 2。表 2 影响 HFpEF 患者预后的单因素分析Table 2 Univariate analysis of influencing the prognosis of patients with HFpEFFactorsPoor prognosis group（n=41）Good prognosis group（n=147）t/x2PAge（years）62.3510.4362.0110.270.1870.852Gendern（%）Male17（41.46）68（46.26）0.2980.585Female24（58.54）79（53.74）Body mass index（kg/m2）23.413.0622.713.211.2470.214Smoking historyn（%）21（51.22）72（48.98）0.0640.800Drinking historyn（%）18（43.90）61（41.50）0.0760.783Basic diseasesn（%）Hypertension28（68.29）96（65.31）0.1270.721Type 2 diabetes25（60.98）88（59.86）0.0170.898Hyperlipidemia21（51.22）82（55.78）0.2690.604Chronic obstructive pulmonary disease13（31.71）43（29.25）0.0920.761Coronary heart disease20（48.78）51（34.69）2.7070.100HFpEF course（years）3.261.023.151.030.6060.545Heart rate（beats/min）72.646.0872.235.960.3880.699Systolic blood pressure（mmHg）143.055.42142.046.010.9710.333Diastolic blood pressure（mmHg）83.424.2582.085.011.5620.120NYHA graden（%）Grade 15（36.59）98（66.67）12.0980.001Grade 26（63.41）49（33.33）FPG（mmol/L）7.921.797.891.680.1000.921TC（mmol/L）5.510.675.470.620.3590.720TG（mmol/L）2.010.391.980.330.4940.622White blood cell count（109/L）8.152.068.012.010.3920.695Neutrophil count（109/L）5.491.455.331.410.6390.524358现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.2JAN.20232.4 影响 HFpEF 患者预后影响因素的 Logistic 回归分析以 NYHA 分级（赋值：0=级，1=级）、IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP、NT-proBNP、LVEDS、LVEDD、E/A、SIRT1、LVEF 为自变量（连续性变量均原值输入），以 HFpEF 患者预后不良为因变量（赋值：0=否，1=是），建立 Logistic 回归方程，向后逐步法排除无关变量（P0.05），最终高 IL-6、高 MDA、高NT-proBNP 是 HFpEF 患者预后不良的危险因素（P0.05），SIRT1 是 HFpEF 患者预后不良的保护因素（P0.05），见表 3。HGB（g/L）102.268.15105.029.071.7600.080Serum potassium（mmol/L）3.560.343.520.310.7150.475Serum sodium（mmol/L）142.026.59141.786.030.2210.826ALT（U/L）30.156.0929.885.740.2630.793AST（U/L）29.575.4329.035.120.5890.556Scr（mol/L）75.2413.6074.1212.590.4950.621BUN（mmol/L）5.751.135.611.030.7530.452IL-6（pg/mL）115.239.2390.027.4318.1790.000TNF-（g/L）10.051.438.921.055.6000.000CRP（mg/L）25.132.0320.301.4217.4040.000MDA（mol/L）11.201.149.261.099.9770.000AOPP（mol/L）36.512.0932.212.1311.4760.000SIRT1（ng/mL）4.020.655.430.7111.4450.000NT-proBNP（ng/L）210.8532.24157.7125.7611.0280.000LVEF（%）53.012.1755.423.234.4980.000E/A2.510.301.850.3910.0320.000LVEDS（mm）39.233.0937.773.152.6350.009LVEDD（mm）42.655.4939.984.893.0080.003Medication situationn（%）ACEI or ARB21（51.22）77（52.38）0.0170.895 receptor blocker18（43.90）65（44.22）0.0010.971Loop diuretics13（31.71）39（26.53）0.4290.512Aldosterone blocker10（24.39）30（20.41）0.3040.582Statin drugs21（51.22）82（55.78）0.2690.604表 3 影响 HFpEF 患者预后影响因素的 Logistic 回归方程Table 3 Logistic regression equation of prognostic factors in patients with HFpEFVariableSEWald x2OR(95%CI)PIL-60.3230.1039.8341.381（1.1291.690）0.002MDA0.4290.13510.0981.535（1.1792.001）0.000NT-proBNP0.8320.21714.7002.298（1.5023.516）0.000SIRT1-0.6950.20611.3820.499（0.3330.747）0.0003 讨论HFpEF 是一种复杂的慢性心血管疾病，在过去的二十年中，心力衰竭总体发病率稳定，但是 HFpEF 发病率增加，HFrEF发病率降低9,10。与 HFrEF 比较，HFpEF 具有相似的临床症状，但多伴肥胖、高血压、糖尿病等基础疾病，缺乏有效的治疗方法，死亡率与 HFrEF 接近11。HFpEF 发病机制复杂，涉及代谢紊乱、炎症、氧化应激和内皮功能障碍，其中炎症是 HFpEF 病理生理学的核心，并可能影响 HFpEF 的预防治疗以及预后11,12。由于合并肥胖、糖尿病、高脂血症引起代谢负荷增加诱导全身慢性炎症反应，全身性炎症触发内皮细胞中粘附分子表达，驱使单核细胞迁移浸润，抑制一氧化氮产生并促使活性氧的产生，诱发氧化应激反应，当活性氧产生超过抗氧化防御系统清除能力时，大量活性氧将直接与内皮脂质、蛋白等结合，损伤心肌细胞，引起心肌细胞凋亡、坏死，并激活促纤维化信号通路，刺激成纤维细胞生成胶原蛋白并在心肌细胞中沉积，导致心肌细胞肥厚以及功能障碍13,14。SIRT1 是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖性组蛋白脱乙酰酶，属于 sirtuin 家族中表达和研究最广泛的成员，主要以单体形式存在于细胞核和细胞质中，作为细胞内转录活性359现代生物医学进展Progress in Modern Biomedicine Vol.23NO.2JAN.2023的调节剂，SIRT1 主要通过组蛋白去乙酰化调节基因表达，控制大量转录因子和辅助因子的活性，影响下游基因的表达15。SIRT1 在调节细胞增殖、凋亡、自噬、脱氧核糖核酸（DNA）修复、脂肪分化、胰岛素敏感性、神经发生、衰老等多种生理病理过程中发挥着重要作用16。SIRT1 还参与先天和后天免疫细胞增殖和分化过程，研究显示 SIRT1 激活通过增加 RORt 稳定性诱导 IL-17 产生，维持辅助性 T 细胞（Th）17 和调节性 T 细胞（Tregs）间平衡17。SIRT1 在 CD4+T 细胞分化和炎性细胞因子分泌中具有调节作用，SIRT1 表达上调抑制 CD4+T 细胞向Th1 分化，并抑制干扰素-分泌18。现有研究显示 SIRT1 与心血管疾病存在密切关系，ST 段抬高型心肌梗死患者梗死病灶内皮细胞中 SIRT1 表达降低，SIRT1 低表达可促使血管炎症发生，血液高凝状态和冠状动脉血栓形成19，激活 SIRT1/p53 信号通路可抑制心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡20。本研究显示 HF-pEF 组患者血清 SIRT1 水平降低，SIRT1 是 HFpEF 患者预后不良的保护因素，表明 SIRT1 在 HFpEF 发病机制中可能发挥保护作用。分析原因为：首先，肌浆网钙 ATP 酶 2a（SERCA2a）可维持细胞内 Ca2+正常化，改善心脏收缩和舒张功能，SER-CA2a 水平和活性降低是心力衰竭的主要原因，SIRT1 可通过促使赖氨酸 492 去乙酰化恢复 SERCA2a 的活性，进而改善心力衰竭状态21。其次，SIRT1 通过真核起始因子 2 去乙酰化，可保护心脏免受内质网应激诱导的细胞死亡22，最后，SIRT1通过抑制 NF-B p65/miR-155 表达，上调脑源性神经营养因子表达，减少心肌细胞凋亡，改善心功能，缓解心衰进程23。因此SIRT1 抑制或缺乏可能会降低 SERCA2a 活性或增加内质网应激，激活 NF-B 信号通路，进而诱导心脏损伤和心力衰竭。进一步分析 SIRT1 与 IL-6、TNF-、CRP、MDA、AOPP 呈负相关，提示 SIRT1 缺乏可能通过诱导氧化应激、炎症反应导致 HFpEF 发生和进展。SIRT1 在氧化应激以及炎症反应调节中发挥重要作用，研究表明 SIRT1 在 lysin-310 位点通过促使RelA/p65 去乙酰化抑制 NF-kB 的转录活性24，SIRT1 缺失可诱导 NF-kB 信号通路激活，从而上调 IL-6 和 TNF-等促炎细胞因子表达，诱导炎症反应25。SIRT1 还可抑制 c-Jun N 末端激酶信号传导抑制氧化应激反应26，动物实验研究表明通过降低NF-B 和信号转导及转录激活子 3 磷酸化和乙酰化水平可激活 SIRT1 信号传导，减弱氧化应激和炎症反应27。SIRT1 参与HFpEF 氧化应激的机制可能为 SIRT1 可通过激活 AMP 活化蛋白激酶抑制激酶 1，进而增加自噬水平，保护心肌细胞免受氧化应激的影响，减少心肌细胞凋亡28。SIRT1 调节 HFpEF 炎症反应的可能机制为：SIRT1 激活可抑制心肌组织中 IL-1、IL-6、IL-8 和 TNF-水平，下调 caspase3/9、Bax 等促凋亡分子表达，减轻心力衰竭和心肌损伤29。SIRT1 表达缺失可能促使炎症反应和氧化应激，促使 HFpEF 发生进展，导致预后不良的发生。本研究回归分析结果显示 NT-proBNP、高 IL-6、高 MDA与 HFpEF 患者预后不良也存在密切关系，NT-proBNP 是公认的心力衰竭的生物学标志物，是心力衰竭患者预后不良的标志物30。高 IL-6、高 MDA 提示炎症和氧化应激也可能促使 HF-pEF 进展和预后不良的发生。综上所述，HFpEF 患者血清 SIRT1 水平降低，低水平SIRT1 与 HFpEF 患者炎症反应、氧化应激以及预后不良的发生有关。SIRT1 可能通过调节炎症反应和氧化应激参与 HFpEF发病过程，或许是 HFpEF 预后的潜在指标。参 考 文 献（References）1 Shah AM,Cikes M,Prasad N,et al.Echocardiographic Features ofPatients With Heart Failure and Preserved Left Ventricular EjectionFractionJ.J Am Coll Cardiol,2019,74(23):2858-28732 Dunlay SM,Roger VL,Redfield MM.Epidemiology of heart failurewith preserved ejection fraction J.Nat Rev Cardiol,2017,14(10):591-6023 Paulus WJ,Zile MR.From Systemic Inflammation to Myocar dialFibrosis:The Heart Failure With Preserved Ejection FractionParadigm RevisitedJ.Circ Res,2021,128(10):1451-14674 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