上皮间质转化与胶质瘤侵袭迁移的研究进展_苏元萍.pdf

2023 年 2 月国际神经病学神经外科学杂志Vol.50 No.1第 50 卷 第 1 期Journal of International Neurology and NeurosurgeryFeb.2023上皮间质转化与胶质瘤侵袭迁移的研究进展苏元萍1,2，王波1,2，姚旋1,2，袁国强21.兰州大学第二医院神经外科，甘肃 兰州 7300302.兰州大学第二医院神经外科实验室，甘肃 兰州 730030摘要：胶质瘤是一种恶性程度高、浸润性生长的颅内原发性肿瘤。肿瘤的侵袭和转移是导致患者预后差的主要原因。上皮细胞-间质细胞转换(EMT)是胶质瘤细胞获得高度迁移和侵入表型特征的关键过程。EMT是一个进化上保守的细胞发育程序，和致癌效应密切相关。该文就EMT与胶质瘤侵袭迁移相关作用机制和靶向治疗进行综述，为胶质瘤的诊疗研究提供理论依据。国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(1):75-80关键词：胶质瘤；上皮间质转化；侵袭迁移；分子机制；靶向治疗中图分类号：R739.41 DOI:10.16636/ki.jinn.1673-2642.2023.01.015Research advances in epithelial-mesenchymal transition and the invasion and migration of gliomaSU Yuanping1,2，WANG Bo1,2，YAO Xuan1,2，YUAN Guoqiang21.Department of Neurosurgery，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou，Gansu 730030，China2.Laboratory of Neurosurgery，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou，Gansu 730030，ChinaCorresponding author：YUAN Guoqiang，Email：Abstract：Glioma is a highly malignant and invasive intracranial primary tumor，and tumor invasion and metastasis is the main cause of poor prognosis.Epithelial-mesenchymal transition（EMT）is the key process for glioma cells to obtain the phe-notypic characteristics of strong migration and invasion abilities.As an evolutionarily conserved cellular development pro-cess，EMT is closely associated with carcinogenic effect.This article reviews the mechanism of action of EMT in the inva-sion and migration of glioma and related targeted therapy，so as to provide a theoretical basis for the diagnosis and treatment of glioma.Journal of International Neurology and Neurosurgery,2023,50(1):75-80Keywords：glioma；epithelial-mesenchymal transition；invasion and migration；molecular mechanism；targeted therapy神经胶质瘤是脑和脊髓最常见的原发性肿瘤1，具有高侵袭性、高复发率和高致死率特点2。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）最新分类标准，胶质瘤可以分为4级，其中1和2级表示低级别胶质瘤，3和4级表示高级别胶质瘤3。上 皮 间 质 转 化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是上皮细胞获得间质特征并获得主动侵袭迁移能力的过程4。Greenburg和Hay5通过使用胶原凝胶培养系统在三维条件下培养胚胎和成人前晶状体上皮细胞，观察到上皮细胞会失去极性并获得间充质特性，他们将此现象称为“上皮间充质”转化。EMT与肿瘤发生、恶性进展、肿瘤干细胞、肿瘤细胞迁移、血管内浸润、转移和治疗抵抗等密切相关6。因此，探索EMT在神经胶质瘤侵袭迁移中的作用机制对于制定新的有效临床治疗策略具有重要意义。1EMT概述1.1EMT概念EMT是控制多种细胞生物形态发生的基本过程，这 综述 收稿日期：2022-04-29；修回日期：2023-02-06作者简介：苏元萍（1997），女，硕士研究生在读，主要从事颅内常见肿瘤的基础研究。通信作者：袁国强，Email:。电子、语音版75http:/2023，50（1）苏元萍，等：上皮间质转化与胶质瘤侵袭迁移的研究进展一过程也在包括纤维化和癌症进展在内的多种过程中被重新激活7。EMT可能与癌细胞抗凋亡、获得组织侵袭性、癌症干细胞特征和癌症治疗抵抗性有关。更重要的是，EMT过程的病理再激活在器官纤维化或癌症进展转移中发挥着重要作用8。转录因子（例如 Snail、TWIST、ZEB）、表观遗传修饰、microRNA（例如miRNA-200家族）以及长链非编码RNA（lncRNA）等多种因素与EMT发生密切相关9。EMT的过程可以划分为几个步骤，一旦上皮细胞能够对EMT诱导信号作出反应，这些信号就会促进细胞间黏附复合物的破坏和上皮细胞特征性顶端-基底极性的丧失10-12，同时蛋白酶活性导致基底膜破裂和细胞侵入13。经历EMT后，细胞获得迁移和侵入特性，使它们能够通过细胞外基质迁移14。EMT关键上皮标志物包括E-cadherin、Mucin-1、细胞角蛋白（如CK19、CK18、CK8）、Occludin和Desmoplakin。相反，在此过程中获得间质标志 物 包 括 N-cadherin、波 形 蛋 白、平 滑 肌 肌 动 蛋 白（SMA）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2和MMP915。1.2EMT分类根据生物学特性不同，EMT 分为 3 种类型16：型EMT与胚胎和器官的发育有关；型EMT与伤口愈合、组织再生和器官纤维化有关；型EMT与肿瘤的发生发展、恶性肿瘤的进展和癌症干细胞的特征有关，是肿瘤侵袭和转移的重要机制17。获得EMT表型的癌细胞更具攻击性行为，包括对药物、压力和细胞凋亡的抗性，衰老抑制，免疫逃逸和获得干细胞样特征。肿瘤细胞的这些显著变化使它们能够浸润周围组织，发生远处转移并促进癌症进展18。2EMT与肿瘤的侵袭转移大量研究证实，恶性肿瘤临床治疗效果欠佳的最常见原因是复发和转移，而绝大多数肿瘤在肿瘤进展中都经历EMT，使得肿瘤细胞在进展期间获得浸润和转移特性，加速形成恶性肿瘤并使得侵袭转移能力增强。Hao等19研究证实，miRNA-190通过抑制EMT表型，减弱肝癌细胞的迁移和侵袭能力，并抑制肿瘤血管生成。Wang等20利用结肠癌HCT116细胞建立裸鼠原位异种移植模型，证实Cinobufacini通过抑制Wnt/-连环蛋白信号通路和EMT抑制结肠癌侵袭和转移。有研究21表明，瑞戈非尼通过靶向分化抑制剂1（ID1）抑制肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）中的EMT，从而抑制肿瘤细胞迁移、侵袭和血管形成。这些发现表明，瑞戈非尼可能被开发成为HCC转移的抑制剂。Zheng等22通过对Snail或TWIST（EMT 的 2 个 关 键 转 录 因 子）缺 失 的 胰 腺 导 管 腺 癌（PDAC）基因工程小鼠模型进行研究，发现Snail或TWIST诱导的EMT不会限制侵袭转移的速率，但会抑制癌细胞增殖，肿瘤中核苷转运蛋白的表达增强，这有助于增强化疗药物吉西他滨治疗的敏感性。因此EMT抑制剂与化疗药物相结合在胰腺癌的治疗中发挥重要作用。3EMT与胶质瘤的侵袭迁移EMT是一个高度复杂和动态的过程，受诱导因子、转录因子家族和一系列信号通路基因的调控，并与胶质瘤侵袭迁移相关23。3.1胶质瘤侵袭转移的EMT相关生长因子EMT是由各种诱导因子触发的，多种生长因子也与触发 EMT 程序有关。诱导因子包括表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、缺氧诱导因子（HIF）、转化生长因子（TGF）超家族和胰岛素生长因子1（IGF1）等24-25。当生长因子与受体酪氨酸激酶（recep-tor tyrosine kinase,RTK）相互作用时，磷酸化RTK自身的酪氨酸残基，从而激活下游的 PI3K/AKT 通路、MAPK通路、SRC通路等，进而在细胞内诱导EMT。其中转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）是常见且有效的 EMT诱导剂。TGF-通过经典的 Smad途径，Smads通过直接激活EMT转录因子的表达来诱导基因重编程，与这些转录因子协同控制靶基因26。3.2胶质瘤侵袭转移的EMT相关转录因子在胶质瘤细胞中，不同的信号转导通路通过激活集中在相对低分子量的转录因子来协调与EMT相关基因表达，这些转录因子统称为“EMT诱导转录因子（EMT-in-ducing transcription factors,EMT-TFs）”27。激活EMT-TFs的不同组合可以赋予癌细胞迁移和侵袭能力，从而使EMT反应细胞具有转移潜力28。根据结构的不同，EEMT-TFs 通常可分为 3 个不同的蛋白质家族：即 Snail（包括Snail和Slug）、ZEB（包括ZEB1和ZEB2）和基本螺旋-环-螺旋（包括TWIST1、TWIST2和TCF3）家族27。一些研究表明，在具有不同分化的胶质瘤中 Snail 同源因子-1（SNAI-1）表达不同，因此SNAI-1被认为与细胞增殖和浸润有关29。ZEB1 可以通过募集 CDH1 启动子和抑制E-cadherin的表达来促进胶质瘤的转移30。TWIST过表达是促进胶质瘤细胞系侵袭能力增强的重要因素31。EMT调节因子STAT3在促进肿瘤侵袭和生长方面也很重要32-33。最新研究发现性别决定区Y-box-2（SOX-2）在结直肠癌中促进化疗耐药，并赋予癌症干细胞特性，进而促进EMT34。见表1。3.3胶质瘤侵袭转移的EMT相关信号通路3.3.1TGF-/Smad信号通路TGF-是细胞生长、凋亡、分化和迁移的多功能调节剂，在肿瘤进展中TGF-具有双重作用。在肿瘤早期通过诱导生长停滞和促进细胞凋亡来抑制肿瘤发生，在晚期癌症中，TGF-通过诱导EMT促进肿瘤发生、侵袭和迁移35-36。TGF-与其受体结合后激活Smad 2和Smad 3，然后再与胞质内的Smad 4762023，50（1）苏元萍，等：上皮间质转化与胶质瘤侵袭迁移的研究进展http:/结合。Smad三聚体复合物进入细胞核内，可以直接激活EMT转录因子Snail和Slug、ZEB1和ZEB2以及TWIST的表达来促进从而增强EMT进展和细胞侵袭转移37（见图1）。在肿瘤细胞中，TGF-通过致癌和抗致癌信号诱导调节EMT，从而促进癌症侵袭和转移。TGF-也可通过其他机制促进癌症的侵袭和转移，例如调节细胞周期、血管生成和血管完整性，以及与肿瘤微环境的相互作用38。已 有 研 究39证 实：TGF-诱 导 胶 质 母 细 胞 瘤（Glioblastoma，GBM）细胞系发生 EMT。经 TGF 处理的U87 和 U251 胶质瘤细胞可通过 Smad 2 信号通路发生EMT，胶质瘤细胞侵袭迁移增强。3.3.2Wnt/-Catenin信号通路Wnt信号转导是EMT发生发展的主要信号通路，起到监管作用40。迄今为止，Wnt 信号通路有 3 条，包括经典的 Wnt/-Catenin、Wnt/Ca2+和Wnt细胞极性（PCP）信号通路41。大量研究42表明，Wnt/-Catenin信号通路的失调会导致 EMT，其特征是-Catenin的核转位和 E-cadherin抑制。-Catenin被认为是Wnt信号转导中的关键蛋白，-Catenin在细胞质中的积累导致其在细胞核中的易位和激活43，进一步启动了EMT相关基因的转录44。-Catenin易位至细胞核并与T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）形成复合物，促进包括TWIST、Snail和其他癌基因（如Cyclin D1）在内的Wnt靶基因的转录，进而促进EMT45。当没有Wnt配体的情况下，糖原合成激酶-3（GSK-3）使得-Catenin磷酸化并将其降解。Wnt 配体与其受体结合可以抑制GSK-3，进而阻止-Catenin磷酸化，减少其在细胞质内降解积聚，使其进入细胞核并调节靶基因的转录46（见图 1）。而从而将细胞质-Catenin维持在低水平。研究发现47，Wnt/-Catenin 信 号 通 路 的 激活使-Catenin在胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSC）中的表达增加14倍以上，提示Wnt/-Catenin信号通路可调控 GSC的活性。Wnt/-Catenin信号通路的激活可促进GMB内ZEB1的表达和EMT的发生，加剧GMB的迁移和侵袭48。3.4胶质瘤侵袭转移的EMT相关微小RNA（miRNA）近年来，愈来愈多的研究报道miRNA在胶质瘤起始、进展和侵袭中发挥着至关重要的作用49。miRNA是具有1925个核苷酸的小型非编码分子，调节转录后水平的基因表达50-51。据报道，人体10%40%的mRNA受miRNA的调节52，而miRNA的失调可能导致肿瘤转移53。已有研究显示在几种癌症中启动的EMT与miRNA-200家族的低表达相关，例如膀胱癌54、乳腺癌55、卵巢癌56、胃表1EMT中的关键分子及其作用EMT-TFsTGF-SnailZEBTWISTSTAT3SOX2-Catenin分子类型转化生长因子EMT诱导转录因子EMT诱导转录因子EMT诱导转录因子EMT调节因子干性相关标记Wnt信号通路关键蛋白作用激活各种下游通路促进细胞增殖和浸润促进传递性和抑制E-钙粘蛋白的表达增强肿瘤侵袭促进肿瘤的浸润和生长维持可塑性以实现转换启动EMT相关基因的转录图1胶质瘤侵袭转移的EMT相关信号通路Smad 2Smad 3Smad 4Smad 3Smad 2-catenin-cateninGSK-3P-CateninSnail/SlugTWISTZEB1/ZEB2EMTE-cadherin；Mucin-OccludinN-cadherin；SMAMMP-2；MMP-9-Catenin DegradationPTGF-TGF-RWnt77http:/2023，50（1）苏元萍，等：上皮间质转化与胶质瘤侵袭迁移的研究进展癌57等。研究越来越关注miRNA和EMT之间的相互作用，大量研究报道，miRNA可通过靶向Wnt信号通路或其下游转录因子发挥EMT抑制剂的作用42。4靶向治疗EMT受诱导因子、转录因子家族和一系列信号通路基因的调控，与胶质瘤的侵袭和进展有关。目前靶向抑制EMT主要有以下几个方面策略：靶向EMT诱导转录因子，研究证明，EMT 激活转录因子，包括 Snail、Slug、TWIST1和ZEB1，可增强胶质瘤的增殖、侵袭和迁移58。因此抑制EMT相关诱导转录因子表达，可能阻止EMT发生。靶向EMT信号通路，EMT的调控是一个由多种分子调控的调控网络，在肿瘤发展的初始过程中发挥着重要作用。研究59证实黄芪甲苷（AS-IV）可以抑制胶质瘤细胞中EMT相关的Wnt/-Catenin信号转导，进而影响胶质瘤侵袭迁移能力。因此，深入探究EMT信号通路调控网络和反馈机制，将为胶质瘤高精度靶向治疗的发展提供更可靠的证据。EMT相关的miRNA可被用作胶质瘤的潜在治疗靶点，有研究显示使用 miRNA-223-3p类似物治疗GBM可抑制癌细胞的增殖和迁移，这表明miRNA-223-3p可能作为GBM的抑制因子和潜在的治疗靶点60。Nan等61验证miRNA-451通过激活胶质瘤中的钙结合蛋白 39（CAB39）阻断 PI3K/Akt/Snail 信号通路来抑制 EMT和肿瘤转移。因此，了解驱动EMT的机制对于寻找胶质瘤中肿瘤细胞扩散浸润的新靶点非常重要。针对这种特点，靶向胶质瘤EMT途径已经形成了一个有效治疗策略。综上所述，脑胶质瘤的EMT是由一系列调节系统组成的复杂调节网络，这依赖于组织和信号转导的环境。研究胶质瘤中 EMT 发生的相关信号通路，为研制针对EMT过程中的主要信号转导通路阻断剂和各种转录因子抑制剂提供理论基础，可为恶性肿瘤的发病机制研究和临床诊治提供新的思路。参 考 文 献1CHEN R,SMITH-COHN M,COHEN AL,et al.Glioma sub-classifications and their clinical significanceJ.Neurotherapeu-tics,2017,14(2):284-297.2李德培,陈忠平.脑胶质瘤临床诊疗新进展J.国际神经病学神经外科学杂志,2020,47(1):87-90.3WEN PY,PACKER RJ.The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system:clinical implicationsJ.Neuro On-col,2021,23(8):1215-1217.4CANO CE,MOTOO Y,IOVANNA 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