入院时血清CRP与钙水平联...中溶栓后出血转化的预测价值_刘璐璐.pdf

8Clinical Research,May 2023,Vol.31 No.05作者简介：刘璐璐，女，住院医师，硕士研究生。研究方向：脑血管病、卒中、溶栓。*通讯作者：郭巾瑜，女，副主任医师，。论著入院时血清 CRP 与钙水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后出血转化的预测价值刘璐璐1，郭巾瑜2*(1.郑州大学第五附属医院 急诊科，河南 郑州 450000；2.河南省第二人民医院 神经内科，河南 郑州 450000)摘要：目的 分析入院时血清 C 反应蛋白(CRP)与钙水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后出血转化(HT)的预测价值。方法 选取 2019 年 6 月至 2022 年 6 月郑州大学第五附属医院行溶栓治疗的 296 例缺血性脑卒中患者，根据其溶栓后是否发生 HT 分为出血组与未出血组。单因素分析影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的相关因素；Logistic 回归分析明确影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素；受试者工作特征曲线(ROC)分析血清 CRP 与钙水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的预测价值。结果 与未出血组比较，出血组心房颤动的例数占比及美国国立卫生卒中量表(NIHSS)评分、CRP 水平明显更高，血清钙水平明显更低，差异有统计学意义(P 0.05)；Logistic 回归分析显示，心房颤动、NIHSS 评分、血清钙、CRP 水平是影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素，差异有统计学意义(P 0.05)；ROC 曲线分析显示，血清钙、CRP 水平二者联合预测缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的曲线下面积(AUC)高于二者单独预测，差异有统计学意义(P 0.05)。结论 血清钙、CRP 水平是缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素，二者联合检测对缺血性脑卒中血管介入术后并发 HT 的预测价值较高。关键词：血清 C 反应蛋白；钙水平；缺血性脑卒中；出血转化中图分类号：R743.3文献标志码：A DOI：10.12385/j.issn.2096-1278(2023)05-0008-04Predictive Value of Combined Serum CRP and Calcium Levels on Admission to Hospital for Bleeding Transformation after Thrombolysis in Ischemic StrokeLIU Lulu1,GUO Jinyu2*(1.Department of Emergency,The Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou Henan 450000,China;2.Department of Neurology,The Second Peoples Hospital of Henan Province,Zhengzhou Henan 450000,China)Abstract:Objective To analyze the predictive value of serum C-reactive protein(CRP)combined with calcium levels on admission for hemorrhagic transformation(HT)after thrombolysis in ischemic stroke.Methods A total of 296 patients with ischemic stroke who were admitted to the hospital for thrombolytic therapy from June 2019 to June 2022 were selected.According to whether HT occurred after thrombolysis,they were divided into a bleeding group and a non-bleeding group.Univariate analysis was used to analyze the related factors of HT after thrombolysis in ischemic stroke.Logistic regression analysis was used to determine the risk factors of HT after thrombolysis in ischemic stroke.The receiver operating characteristic curve(ROC)was used to analyze the predictive value of serum CRP and calcium levels in the occurrence of HT after thrombolysis in ischemic stroke.Results Compared with the non-bleeding group,the proportion of patients with atrial fibrillation,the National Health Stroke Scale(NIHSS)score,and CRP level were significantly higher,and the serum calcium level was significantly lower in the bleeding group(P 0.05).Logistic regression analysis showed that atrial fibrillation,NIHSS score,serum calcium,and CRP levels were risk factors for HT after thrombolysis of ischemic stroke,and the difference was statistically significant(P 0.05).ROC curve analysis showed that the area under the curve(AUC)of the combination of serum calcium and CRP levels in predicting HT after thrombolysis in ischemic stroke was higher than that of the two alone,and the difference was statistically significant(P 0.05).Conclusion Serum calcium and CRP levels are risk factors for HT after thrombolysis in ischemic stroke,and their combined detection is of high value in predicting HT after vascular intervention in ischemic stroke.Key Words:serum C-reactive protein;calcium level;ischemic stroke;hemorrhagic transformation缺血性脑卒中指因脑部供血动脉出现闭塞、狭窄，使脑供血不足，导致脑组织坏死的一类脑血管疾病，可引发脑细胞水肿、脑疝及颅内压增高等症状，严重者可危及患者生命，且神经细胞属不可再生细胞，受损后极难修复，部分患者会遗留偏瘫、言语不利、感觉异常等后遗症，致残率高1。目前，针对在溶栓时间窗(4.5h)内的缺血性脑卒中患者，临床治疗时以静脉溶栓治疗为主，其可在有效时间内，快速开通闭塞血管，使患者脑供血恢复正常，有助于降低梗死范围、改善脑功能；但缺血性脑卒中患者溶栓后易发生出血转化(HT)，可使患者神经功能恶化，导致预后不良2-3。故临床有效预测缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的风险，并采取针对性措施，对提高临床疗效、改善患者预后极为重要。有研究显示4，缺血性脑卒中发病 12h 内患者的血清 C 反应蛋白(CRP)水平升高与其溶栓后转归不良及死亡的风险增加密切相关。此外，钙离子作为血小板聚集及凝血级联反应的关键辅助因子，其水平高低与机体凝血功能有关，其水平降低可增加血管张力、升高血压，进而诱发 HT5。本研究拟分析入院时血清 CRP 与钙水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后 HT 的预测价值，为临床缺血性脑卒中患者溶栓后 HT 的防治提供依据，报道如下。9临床研究 2023 年 05 月第 31 卷第 05 期1资料与方法1.1临床资料选择 296 例于 2019 年 6 月至 2022 年 6 月郑州大学第五附属医院行溶栓治疗的缺血性脑卒中患者，其中男187 例，女 109 例；年龄 39 85 岁，平均(63.0419.51)岁。本研究经本医院伦理委员会通过。纳入标准：符合缺血性脑卒中的诊断标准6，并经磁共振成像(MRI)检查确诊；均行溶栓治疗；发病至溶栓时间 4.5h。排除标准：溶栓前经 MRI 检查，提示存在颅内出血；合并其他心脑血管疾病；既往有颅脑损伤或颅内出血史；伴有癌症、严重感染性疾病、血液系统疾病等。1.2方法1.2.1检测与治疗方法入 院 时，采 取 5mL 患 者 空 腹 静 脉 血，室 温 静 置15min 后，3500r/min，离心 10min，取上层血清，采用贝克曼 AU5800 全自动生化分析仪和配套试剂检测血清钙与 CRP 水平。所有患者均给予阿替普酶(BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG；批准文号：S20160054)静脉溶栓治疗，注射剂量：0.9mg/kg，总剂量应 90mg。注射时，需先将 10%阿替普酶和 10mL 的 0.9%氯化钠注射液混合后，于 1min 内静脉推注，剩余 90%阿替普酶和 100mL 的 0.9%氯化钠注射液混合后，于 1h 内静脉滴注7。1.2.2HT 判定及分组296 例缺血性脑卒中患者，根据溶栓后是否发生 HT分为出血组与未出血组。其中出血组 37 例，未出血组259 例。HT 判定8：溶栓后 1d，行头部 MRI 检查，结果显示，长 T1 信号存在散在的点、片、块状的短 T1 信号，即判断为 HT。1.2.3资料收集收集可能影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的因素，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、高血脂、糖尿病、心房颤动、发病至溶栓时间、阿替普酶用量、美国国立卫生卒中量表评分(NIHSS)，1 分为正常；1 4 分为轻度；5 15 分为中度；16 20 分为中重度；20 分为重度)、总胆固醇(TC，参考范围：2.83 5.20mmol/L)、甘油三酯(TG，参考范围：1.70mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C，参考范围：0 3.40mmol/L)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C，参考范围：0.91 2.17mmol/L)、尿 酸(UA，参 考 范 围：女 性 100 300mol/L、男 性 150 380mol/L)、肌 酐(Cre，参 考 范 围：30 110mol/L)、纤维蛋白原(FIB，参考范围：24g/L)、血清钙(参考范围：2.252.75mmol/L)与CRP(参考范围：0 5mg/L)水平。1.3观察指标(1)单因素分析影响缺血性脑卒中患者溶栓后发生HT 的相关因素。(2)Logistic 回归分析明确影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素。(3)制作受试者工作特征曲线(ROC)分析血清钙与 CRP 水平联合检测及两者单独检测对缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的预测价值。1.4统计学分析使用 SPSS22.0 软件处理数据，计量资料以sx 描述，比较采用t检验；计数资料以%描述，比较采用 2检验；Logistic 回归分析影响缺血性脑卒中溶栓后发生HT 的危险因素；绘制 ROC 曲线分析血清 CRP 与钙水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的预测价值；P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1单因素分析影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的相关因素两组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、高血脂、糖尿病、发病至溶栓时间、阿替普酶用量及溶栓前的 TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、Cre、FIB 水平比较，差异无统计学意义(P 0.05)。与未出血组比较，出血组心房颤动的例数占比及 NIHSS 评分、CRP水平明显更高，血清钙水平明显更低，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 1。表 1单因素分析影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的相关因素 n(%)，(sx)因素出血组(N=37)未出血组(N=259)2/tP因素出血组(N=37)未出血组(N=259)2/tP性别/男25(67.57)162(162.55)0.3510.554NIHSS 评分/分11.113.088.493.574.243 0.001年龄/岁67.8913.2164.3714.651.3830.168TC/(mmolL-1)4.640.854.890.821.7270.085吸烟史6(16.22)73(28.19)2.3700.124TG/(mmolL-1)1.590.421.660.490.8260.409饮酒史8(21.62)79(30.50)1.2300.267LDL-C/(mmolL-1)2.710.492.790.401.1050.270高血压22(59.46)116(44.79)2.8000.094HDL-C/(mmolL-1)1.310.361.370.380.9040.367高血脂4(10.81)33(12.74)0.1100.740UA/(molL-1)321.9983.34301.4789.611.3140.190糖尿病3(8.11)27(10.42)0.1910.662Cre/(molL-1)70.138.6569.299.110.5280.598心房颤动13(35.14)42(16.22)7.6600.006FIB/(gL-1)2.370.832.310.800.4250.671发病至溶栓时间/min161.4432.46157.9234.630.5830.561血清钙/(mmolL-1)2.090.182.330.168.399 0.001阿替普酶用量/mg50.135.6649.415.090.7930.428CRP/(mgL-1)14.978.648.157.295.196 0.0012.2Logistic 回归分析明确影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素以缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 为因变量，以单因素分析中具有统计学差异的因素：心房颤动、NIHSS评分、血清钙、CRP水平为自变量，行Logistic回归分析赋值(发生为 1，未发生为 0)。Logistic 回归分析显示，心房颤动、NIHSS 评分、血清钙、CRP 水平是影响缺血性脑卒中溶栓后发生HT的危险因素，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 2。10Clinical Research,May 2023,Vol.31 No.05表 2Logistic 回归分析明确影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素变量S.EWald2OR95%CIP心房颤动0.6850.4352.4801.9841.115 2.853 0.001NIHSS 评分0.7830.3844.1582.1881.431 2.945 0.001血清钙0.8780.3426.5912.4061.639 3.173 0.001CRP0.7580.3953.6832.1341.139 3.129 0.0012.3血清钙与 CRP 水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的预测价值ROC 曲线分析显示，血清钙与 CRP 水平预测缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的曲线下面积(AUC)分别为：0.854、0.761，二者联合预测缺血性脑卒中溶栓后发生HT 的 AUC 为 0.912，高于二者单独预测，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 3，见图 1。表 3血清钙与 CRP 水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的预测价值指标AUC95%CIP截断值灵敏度/%特异度/%血清钙0.8540.793 0.914 0.0012.18/(mmolL-1)73.9181.08CRP0.7610.634 0.829 0.00110.87/(mgL-1)78.3870.27二者联合0.9120.846 0.977 0.00191.8983.403讨论缺血性脑卒中是临床较为常见的脑血管疾病，常见于中老年人，具有高致残率及致死率。临床治疗时，以在溶栓时间窗(4.5h)内行溶栓治疗为首选治疗方法，可有效恢复脑梗死组织的血供，但患者溶栓后 HT 的发生率较高9。报道显示10，缺血性脑卒中患者发生自发性 HT 的概率为 7%29%；溶栓后 HT 的发生率为10%48%。而 HT 可导致机体的氧化应激反应与炎症反应等加重，使细胞肿胀破裂，进而加速病情进展，危及患者性命11。故有效预测溶栓后发生 HT 的风险，以及时实施预防措施，对改善患者预后极为重要。本研究分析缺血性脑卒中患者溶栓后发生 HT 的危险因素，结果显示：与未出血组比较，出血组心房颤动的例数占比及 NIHSS 评分、CRP 水平明显更高，血清钙水平明显更低；Logistic 回归分析显示，心房颤动、NIHSS 评分、血清钙、CRP 水平是影响缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素。该结果提示发生心房颤动、具有高 NIHSS 评分或 CRP 水平、低血清钙水平的缺血性脑卒中患者，溶栓后发生 HT 的风险较高。究其原因可能为心房颤动可导致患者出现心源性脑梗死，脑梗死面积较大，而大面积脑梗死可致使脑梗死区域内小滋养动脉的通透性增高，当血液再灌注时，小滋养动脉的压力增高，易发生破裂出血，故合并心房颤动的患者溶栓后发生 HT 的风险较高，这与 Haeusler 研究12一致。而NIHSS 评分是临床评估患者神经功能受损程度的常用量表，其分数越高，患者神经功能受损程度越为严重；此外，NIHSS 评分高低亦与脑部梗死面积等密切相关，是脑卒中患者发生 HT 的危险因素13-14。另有多项研究证实15-16，炎症反应在脑卒中溶栓后 HT 的发生中起重要作用，可增加梗死区域内血管通透性及血管炎性细胞浸润程度，进而导致血管出现破裂出血。而 CRP 是临床较为常用的一种炎症标志物，直接参与炎症及动脉粥样硬化等心脑血管疾病，其水平升高可使补体系统激活，从而加重免疫损伤，导致增加缺血性脑卒中患者溶栓后 HT的发生风险17。此外，血清钙作为凝血级联反应中的必需辅助因子，在凝血酶原与凝血酶的转化中起重要作用。有研究显示18，血清钙水平降低和凝血时间延长及出血倾向相关，可引发轻度凝血功能障碍；而钙离子的减少还可能导致脑缺血区域内血管持续性收缩，使局部血压升高，从而导致 HT。故心房颤动、NIHSS 评分、血清钙及 CRP 水平均是缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的危险因素。此外，ROC 曲线分析结果显示，血清钙、CRP 水平联合预测缺血性脑卒中溶栓后发生 HT 的 AUC 明显高于单独预测，这提示血清钙、CRP 水平联合检测对缺血性脑卒中患者溶栓后发生 HT 的预测价值高。其中 CRP 是炎症反应的敏感性指标，单独检测时可受体内其他炎症反应影响出现升高现象，特异度较低；而血清钙检测时，易受饮食等因素影响，同时采样方式、放置时间及抗凝剂等因素均可影响血清钙水平，敏感性较差，二者联合检测对提高临床对缺血性脑卒中患者溶栓后发生 HT 的预测价值具有积极作用。综上所述，血清钙及 CRP 水平与缺血性脑卒中患者溶栓后发生 HT 密切相关，二者联合检测对缺血性脑卒中患者溶栓后发生 HT 的预测价值较高，有助于临床预后判断及相关防治措施的制定。参考文献1LAPERGUE B,BLANC R,COSTALAT V,et al.Effect of thrombectomy with combined contact aspiration and 灵敏度ROC 曲线曲线来源1-特异度CRP参考线血清钙二者联合图 1血清钙与 CRP 水平联合检测对缺血性脑卒中溶栓后发生 HT的预测价值 ROC 图11临床研究 2023 年 05 月第 31 卷第 05 期stent retriever vs stent retriever alone on revascularization in patients with acute ischemic stroke and large vessel occlusion:the ASTER2 randomized clinical trialJ.JAMA,2021,326(12):1158-1169.2GONG P Y,LIU Y K,GONG Y C,et al.The association of neutrophil to lymphocyte ratio,platelet to lymphocyte ratio,and lymphocyte to monocyte ratio with post-thrombolysis early neurological outcomes in patients with acute ischemic strokeJ.J Neuroinflammation,2021,18(1):51.3FAN H Y,LIU X J,LI S,et al.High red blood cell distribution width levels could increase the risk of hemorrhagic transformation after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke patientsJ.Aging,2021,13(16):20762-20773.4CHEN Z Y,HE Y B,SU Y Y,et al.Association of inflammatory and platelet volume markers with clinical outcome in patients with anterior circulation ischaemic stroke after endovascular thrombectomyJ.Neurol Res,2021,43(6):503-510.5ZHONG T T,WANG G,WANG X Q,et al.Serum calcium,albumin,globulin and matrix metalloproteinase-9 levels in acute cerebral infarction patientsJ.World J Clin Cases,2021,9(30):9070-9076.6中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组,彭斌,等.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018J.中华神经科杂志,2018,51(9):666-682.7吕亚星,姜超,梁朝辉,等.中、重度脑白质疏松与急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓出血转化及预后的关系J.中华神经医学杂志,2020,19(9):873-881.8中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性脑梗死后出血转化诊治共识2019J.中华神经科杂志,2019,52(4):252-265.9CHEN H S,GUAN B H,WANG B,et al.Glycyrrhizin prevents hemorrhagic transformation and improves neurological outcome in ischemic stroke with delayed thrombolysis through targeting peroxynitrite-mediated HMGB1 signalingJ.Transl Stroke Res,2020,11(5):967-982.10LUO Y,CHEN J,YAN X L,et al.Association of non-traditional lipid parameters with hemorrhagic transformation and clinical outcome after thrombolysis in ischemic stroke patientsJ.Curr Neurovasc 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