第十六章-细胞内信号传导通路ppt.ppt

CompanyLogo第一页，共一百八十三页。v信号转导（cellularsignaltransduction）v指外界信号（如光、电、指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面受化学分子）与细胞表面受体作用，体作用，经复杂的细胞内经复杂的细胞内信号转导系统的转换信号转导系统的转换影响影响细胞内信使的水平变化，细胞内信使的水平变化，进而引起细胞应答反应进而引起细胞应答反应(fnyng)(fnyng)的一系列过程。的一系列过程。跨膜信号转导的一般跨膜信号转导的一般(ybn)(ybn)步骤步骤特定特定(tdng)(tdng)的细胞释放信息物质的细胞释放信息物质经扩散或血循环到达靶细胞经扩散或血循环到达靶细胞靶细胞的受体特异性结合靶细胞的受体特异性结合信号进行转换并启动细胞内信使系统信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应CompanyLogo第二页，共一百八十三页。v信号通路信号通路v信号通路信号通路（signalingpathway）指指细胞接受外细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因导为胞内信号，最终调节特定基因(jyn)(jyn)的表达，引的表达，引起细胞的应答反应起细胞的应答反应。v在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）CompanyLogo第三页，共一百八十三页。v不同的信号转导通路之间发生交叉不同的信号转导通路之间发生交叉(jioch)(jioch)调控调控（crosstalking），），形成复杂的信号转导网络形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统系统。信息传递途径的交信息传递途径的交联对话表现为：联对话表现为：（1 1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过通过CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时，同时CaCa2+2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMPcAMP，进，进而激活而激活PKA CompanyLogo第四页，共一百八十三页。（2 2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原。如糖原磷酸化酶，其磷酸化酶，其，亚基可被亚基可被PKAPKA磷酸化而使酶活磷酸化而使酶活化，化，亚基可与亚基可与CaCa2+2+磷脂依赖性蛋白激酶系统磷脂依赖性蛋白激酶系统(xtng)(xtng)通路产生的通路产生的CaCa2+2+结合而使酶活化。上述两条途径结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子在核内可使转录因子CREB的的Ser133激酶磷酸化激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达而活化，进而调控多种基因表达 CompanyLogo第五页，共一百八十三页。(3(3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物岛素与膜受体结合后，可通过受体底物(d w)(d w)激活，激活，PLC产生产生IP3和和PAG ，激活，激活 PKC PKC；另外也可激；另外也可激活活 Ras途径。途径。CompanyLogo第六页，共一百八十三页。v细胞在转导信号过程细胞在转导信号过程(guchng)中所采用的基本方式包括：中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布改变小分子信使的细胞内浓度或分布CompanyLogo第七页，共一百八十三页。v“人类为什么能感受人类为什么能感受(gnshu)(gnshu)到春到春天紫丁香的香气，天紫丁香的香气，v并在任何时候都能提取出这种并在任何时候都能提取出这种嗅觉上的记忆嗅觉上的记忆”。人能够分辨。人能够分辨和记忆约和记忆约1 1万种不同的气味，万种不同的气味，v但人具有这种能力的但人具有这种能力的基本原理基本原理是什么？是什么？v香气香气-受体结合受体结合-G G蛋白蛋白-纤纤毛膜上的离子通道毛膜上的离子通道-产生电信产生电信号号-沿着神经细胞的轴突传送沿着神经细胞的轴突传送-嗅球嗅球紫紫丁丁丁丁香香香香CompanyLogo第八页，共一百八十三页。vcAMP信号途径又称信号途径又称PKAPKA系统系统(xtng)(xtng)，是蛋白激酶，是蛋白激酶A A系统的简称系统的简称(proteinkinaseAsystem,PKA)；v概念概念：细胞外信号和细胞外信号和G G蛋白偶联的受体结合，导蛋白偶联的受体结合，导致胞内第二信使致胞内第二信使cAMPcAMP的水平变化而引起细胞反应的水平变化而引起细胞反应的信号通路。的信号通路。一、一、G蛋白蛋白(d(d nbnb i)i)在在cAMP-PKA通路中的通路中的作用作用CompanyLogo第九页，共一百八十三页。胞外信息胞外信息(xnx)(xnx)分子（第一信使）分子（第一信使）膜受体膜受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)第二信使第二信使cAMP蛋白激酶蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA)cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A通路通路(tngl(tngl)组成要组成要素素CompanyLogo第十页，共一百八十三页。vcAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径途径(tjng)(tjng)涉及的反应链涉及的反应链v配体配体GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体GG蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMP依赖依赖cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因调控蛋基因调控蛋白白基因转录基因转录CompanyLogo第十一页，共一百八十三页。1.1.胞外信息分子胞外信息分子 通过这一途径传递信号的第一通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素等（含氮激素含氮激素）。）。2.2.膜受体膜受体 胞外信息分子结合的受体为胞外信息分子结合的受体为G G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)偶偶联型膜受体、形成激素联型膜受体、形成激素-受体的复合物、使受体变受体的复合物、使受体变构激活。构激活。CompanyLogo第十二页，共一百八十三页。CompanyLogo第十三页，共一百八十三页。3.G3.G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)激活的受体催化激活的受体催化GsGs的的GDPGDP与与GTPGTP交换，交换，亚基与亚基与二聚体解离、形成二聚体解离、形成 s s-GTP-GTP。v二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着二聚体在信号传导和信息通路的交联对话中也起着重要作用、能够独立激活重要作用、能够独立激活G G蛋白活化所产生的效应器。蛋白活化所产生的效应器。v二聚体参与二聚体参与PHPH结构域（如结构域（如ACAC、PLCPLC、RasRas、MAPKMAPK等）的调节、改变相应酶活性。等）的调节、改变相应酶活性。vGTPGTP水解构成水解构成G G蛋白循环。蛋白循环。CompanyLogo第十四页，共一百八十三页。CompanyLogo第十五页，共一百八十三页。CompanyLogo第十六页，共一百八十三页。4.cAMP s s-GTP-GTP激活腺苷酸环化酶（激活腺苷酸环化酶（ACAC），催化），催化ATPATP转化成转化成cAMPcAMP、vcAMP经磷酸二酯酶降解经磷酸二酯酶降解(jin ji)(jin ji)成成5-AMP、胰岛素能胰岛素能激活该酶、茶碱则抑制酯酶。激活该酶、茶碱则抑制酯酶。vcAMP是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均是分布广泛而重要的第二信使、细胞内的平均浓度为浓度为10106 6mol/Lmol/L、其、其浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二浓度受腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶调节酯酶调节。CompanyLogo第十七页，共一百八十三页。GTP-CompanyLogo第十八页，共一百八十三页。v反应链反应链：v激素激素(js)G-蛋白蛋白偶联受体偶联受体G-蛋蛋白白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPCompanyLogo第十九页，共一百八十三页。RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC)AC)的生成的生成(shn ch(shn ch n)n)CompanyLogo第二十页，共一百八十三页。v真核细胞、真核细胞、cAMPcAMP通过激活通过激活cAMPcAMP依赖性蛋白激酶系统依赖性蛋白激酶系统(xtng)(xtng)（PKAPKA）实现调节作用。）实现调节作用。vPKAPKA是是一一种种由由四四个个亚亚基基构构成成的的寡寡聚聚体体。其其中中有有两两个个亚亚基基为为催催化化亚亚基基，另另两两个个亚亚基基为为调调节节亚亚基基。当当调调节节亚亚基基与与cAMPcAMP结结合合后后发发生生变变构构（每每一一调调节节亚亚基基可可结结合合两两分分子子cAMPcAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。cAMP的作用的作用(zuyng)(zuyng)机制机制CompanyLogo第二十一页，共一百八十三页。CompanyLogo第二十二页，共一百八十三页。vcAMPcAMP是第一个被发现是第一个被发现(fxin)(fxin)的第二信使。的第二信使。19711971年获诺年获诺贝尔生理学和医学奖贝尔生理学和医学奖萨瑟兰（萨瑟兰（EarlW.Sutherland,Jr）CompanyLogo第二十三页，共一百八十三页。对糖代谢的调节作用对糖代谢的调节作用vPKAPKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生的磷酸化，从而调节酶的催化活性或蛋白质的生理功能。理功能。v例如例如(lr)(lr)肾上腺素调节糖原分解的级联反应。肾上腺素调节糖原分解的级联反应。5.PKA5.PKA的作用的作用(zuyng)(zuyng)CompanyLogo第二十四页，共一百八十三页。肾上腺素的肾上腺素的cAMPcAMP信号转导机制信号转导机制(jzh(jzh)激素激素(j s)(j s)（胰高血糖素、肾上腺素等）（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体受体腺苷环化酶腺苷环化酶 （无活性（无活性）腺苷环化酶（有活性）腺苷环化酶（有活性）ATPcAMPPKA(无活性无活性)PKA(有活性有活性)磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶磷酸化酶磷酸化酶b b激酶激酶-P-PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1-1PiPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1 -1 磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶-1-1磷蛋白磷酸酶抑制剂磷蛋白磷酸酶抑制剂-P-P糖原合酶糖原合酶糖原合酶糖原合酶-P-P 磷酸化酶磷酸化酶b b磷酸化酶磷酸化酶a-Pa-PCompanyLogo第二十五页，共一百八十三页。cAMPcAMP变构激活变构激活PKAPKA，PKAPKA磷磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活磷酸化激酶，再磷酸化激活糖原酸化激活糖原(tn yun)(tn yun)磷酸化酶磷酸化酶活性，促进糖原活性，促进糖原(tn yun)(tn yun)分解的分解的调节调节。CompanyLogo第二十六页，共一百八十三页。CompanyLogo第二十七页，共一百八十三页。对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用v在基因转录调控区有一共同的在基因转录调控区有一共同的DNADNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件(cAMPresponseelement,CRE)、可与、可与cAMP应答元件结应答元件结合合(jih)(jih)蛋白蛋白 (cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录相互作用而调节此基因的转录。CompanyLogo第二十八页，共一百八十三页。vPKAPKA的催化亚基进入胞核后、催化的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子反式作用因子CREB中特定的丝氨酸中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、苏氨酸残基磷酸化、磷磷酸化的酸化的CREB形成二聚体、与形成二聚体、与DNA上的上的CRE结合、结合、从而从而(cng r)(cng r)激活受激活受CRE调控的基因转录。调控的基因转录。vPKAPKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些、影响这些蛋白质的功能。蛋白质的功能。CompanyLogo第二十九页，共一百八十三页。cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5TGACGTCACompanyLogo第三十页，共一百八十三页。细细胞胞核核PiPiPiPi结构基因结构基因DNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因对基因(jyn)(jyn)表达的调节作用（演示）表达的调节作用（演示）CompanyLogo第三十一页，共一百八十三页。CompanyLogo第三十二页，共一百八十三页。掌握掌握:cAMP-PKA-PKA信号转导通路；信号转导通路；cAMP对糖原代谢过程的调节对糖原代谢过程的调节;cAMP对基因对基因(jyn)(jyn)(jyn)(jyn)表达的调节；表达的调节；【目的目的(md)(md)要求要求】CompanyLogo第三十三页，共一百八十三页。CompanyLogo第三十四页，共一百八十三页。v信号通路是以信号通路是以三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)及及二脂酰甘油二脂酰甘油(DAG)为为第二信使的双信号途径第二信使的双信号途径。v胞外信号分子与细胞表面胞外信号分子与细胞表面G G蛋白耦联受体结合，蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶激活质膜上的磷脂酶C C（PLC-PLC-），使质膜上），使质膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂二磷酸磷脂(ln zh)(ln zh)酰肌醇（酰肌醇（PIPPIP2 2）水解成）水解成1 1，4 4，5-5-三三磷酸肌醇（磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）CompanyLogo第三十五页，共一百八十三页。CompanyLogo第三十六页，共一百八十三页。胞外信息分子及其受体胞外信息分子及其受体G蛋白蛋白(dnbi)(dnbi)及磷脂酶及磷脂酶 (PLC)甘油二酯甘油二酯 (DAG)和蛋白激酶和蛋白激酶C(PKC)三磷酸肌醇三磷酸肌醇 (IP3)和和IP3受体、受体、Ca2+钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin,CaM）依赖依赖CaM的蛋白激酶的蛋白激酶(CaMPK)一、磷脂一、磷脂(ln zh)(ln zh)与与CaCa2+2+蛋白激酶通路的基本蛋白激酶通路的基本要素要素CompanyLogo第三十七页，共一百八十三页。v信息分子信息分子 通过此途径传递信号的第一信使主要有通过此途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神儿茶酚胺、生长因子、抗利尿激素、乙酰胆碱、神经递质等。经递质等。vG G蛋白蛋白 也是由也是由、三种三种(sn zhn)(sn zhn)亚基构成的三聚体，亚基构成的三聚体，为为Gp型，其激活机制与前述型，其激活机制与前述G G蛋白相似。蛋白相似。（一）磷脂酶激活（一）磷脂酶激活(jhu)CompanyLogo第三十八页，共一百八十三页。v磷磷脂脂酶酶C(PLC)GpGp蛋蛋白白介介导导激激活活PLCPLC；生生长长因因子子与与相相应应(xingyng)(xingyng)受受体体结结合合、使使受受体体二二聚聚化化和和自自身身磷磷酸酸化化、为为PLCPLC 的的SHSH2 2提提供供描描点点位位点点、PLCPLC 其其酪酪氨氨酸酸残残基被基被磷酸化修饰而激活磷酸化修饰而激活。CompanyLogo第三十九页，共一百八十三页。PLC PLC PLC vPLC有三种，其中有三种，其中(qzhng)主要是主要是PLC 被激活，被激活，CompanyLogo第四十页，共一百八十三页。vDAGDAG和和IPIP3 3 PLCPLC激激活活后后，可可特特异异性性催催化化质质膜膜上上的的磷磷脂脂(ln(ln zh)zh)酰酰肌肌醇醇-4,5-4,5-双双磷磷酸酸（PIPPIP2 2）水水解解产产生生两两种种第第二二信信使使，即即甘甘油油二二酯酯（DAGDAG）和和1,4,5-1,4,5-三三磷磷酸酸肌肌醇醇（IPIP3 3）。v另另外外磷磷脂脂酶酶D D水水解解磷磷脂脂酰酰胆胆碱碱产产生生磷磷脂脂酸酸（PAPA）和和胆胆碱碱、PAPA能能转转变变DAGDAG。磷磷脂脂D D在在细细胞胞反反应应后后期期引引起起PKCPKC的持续活化。的持续活化。CompanyLogo第四十一页，共一百八十三页。PLC催化(cuhu)DAG和IP3的生成CompanyLogo第四十二页，共一百八十三页。vIPIP3 3与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IPIP3 3受体结合受体结合(jih)(jih)，IPIP3 3受受体是体是CaCa2+2+的通道、的通道、使进细胞内中钙库使进细胞内中钙库CaCa2+2+释放。使释放。使CaCa2+2+的浓度升高的浓度升高vIPIP3 3受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域受体为四聚体。每个亚基含有三个结构域（二）（二）IP3和和Ca2+途径途径(tjng)配体结合配体结合(jih)域域调节调节/转导域转导域通道域通道域NCCompanyLogo第四十三页，共一百八十三页。IP3受体受体v影响影响IPIP3 3R R钙通道活性的钙通道活性的因素：因素：vCaCa2 2v促进开放：巯基试剂促进开放：巯基试剂(shj)(shj)、ATPATPv抑制开放：肝素、抑制开放：肝素、MgMg2 2与与H Hv被被PKAPKA磷酸化后对磷酸化后对IPIP3 3敏感性下降敏感性下降CompanyLogo第四十四页，共一百八十三页。PartialinteractionmapofPDGFreceptor-mediatedintracellularsignaling.Brokenarrowssignifymultiplesteps.细胞细胞(xbo)内内Ca2的调节的调节CompanyLogo第四十五页，共一百八十三页。IP3信号的终止信号的终止是通过去磷酸化形成是通过去磷酸化形成IPIP2 2、或磷酸化为、或磷酸化为IPIP4 4 。CaCa2+2+被质膜上的钙泵和被质膜上的钙泵和NaNa+-Ca-Ca2+2+交换器抽出细胞，或交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。被内质网膜上的钙泵抽回内质网。DGDG通过两种途径终止其信使作用：通过两种途径终止其信使作用：一是被一是被DGDG激酶激酶(jmi)(jmi)磷酸化成为磷脂酸；磷酸化成为磷脂酸；二是被二是被DGDG酯酶水解成单酯酰甘油酯酶水解成单酯酰甘油。CompanyLogo第四十六页，共一百八十三页。vDAGDAG在磷脂酰丝氨酸（在磷脂酰丝氨酸（PSPS）和）和CaCa2+2+协同下激活协同下激活PKCPKC。vPKCPKC由一条多肽链组成、含一个催化结构域和一由一条多肽链组成、含一个催化结构域和一个调节个调节(tioji)(tioji)结构域、两者活性中心部分贴近或嵌和、结构域、两者活性中心部分贴近或嵌和、PKCPKC的调节结构域与的调节结构域与DAGDAG结合、其构象改变、暴结合、其构象改变、暴露活性中心而被激活。露活性中心而被激活。（三）（三）DAG和和PKC途径途径(tjng)CompanyLogo第四十七页，共一百八十三页。DAG激活激活PKC信号信号(xnho)途途径径CompanyLogo第四十八页，共一百八十三页。靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCGPhospholipaseCCompanyLogo第四十九页，共一百八十三页。vPKCPKC被激活被激活(j hu)(j hu)后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸/苏氨苏氨酸残基发生磷酸化反应。酸残基发生磷酸化反应。vPKCPKC能催化质膜的能催化质膜的CaCa2+2+通道磷酸化，促进通道磷酸化，促进CaCa2+2+流入胞流入胞内，提高胞浆内，提高胞浆CaCa2+2+浓度；浓度；PKCPKC也能催化肌浆网的也能催化肌浆网的CaCa2+2+-ATPATP酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的CaCa2+2+浓浓度。由此可见，度。由此可见，PKCPKC能调节多种生理活动，使之处于能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。动态平衡。1 1、对代谢、对代谢(dixi)(dixi)的调节作的调节作用用CompanyLogo第五十页，共一百八十三页。vPKCPKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。应两个阶段。PKCPKC能使立早基因的反式作用因子能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达磷酸化，加速立早基因的表达(biod)(biod)。立早基因立早基因多数多数为细胞原癌基因（如为细胞原癌基因（如 cfos、AP1/jun），它们），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因因此称为第三信使此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。v促癌剂佛波酯（促癌剂佛波酯（phorbolester）作为）作为PKCPKC的强的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变 2 2、对基因、对基因(jyn)(jyn)表达的调节作用表达的调节作用CompanyLogo第五十一页，共一百八十三页。PKC 对基因对基因(jyn)(jyn)的早期活化和晚期活的早期活化和晚期活化化CompanyLogo第五十二页，共一百八十三页。CompanyLogo第五十三页，共一百八十三页。掌握掌握:IP3/Ca2+和和DAG/PKC信号传递途径的基本信号传递途径的基本(jbn)(jbn)过程；过程；【目的目的(md)要求要求】CompanyLogo第五十四页，共一百八十三页。v钙钙调调蛋蛋白白（calmodulin calmodulin,CaMCaM）是是一一种种分分子子量量为为17kD17kD，耐耐热热、耐耐酸酸的的钙钙结结合合(jih)(jih)蛋蛋白白质质，由由148148个个氨氨基酸残基构成。基酸残基构成。v一一分分子子的的CaM可可结结合合四四分分子子的的Ca2+。当当胞胞浆浆Ca2+的的浓浓度度高高到到10-9mol/L时时、Ca2+结结合合后后，可可发发生生变变构构，Ca2+CaM复合物的功能主要有以下方面复合物的功能主要有以下方面。三、三、Ca2+钙调蛋白钙调蛋白(dnbi)(dnbi)依赖性途依赖性途径径CompanyLogo第五十五页，共一百八十三页。v1.Ca1.Ca2+2+内流内流 开放开放(kifng)(kifng)质膜和肌浆网的质膜和肌浆网的CaCa2+2+通道；通道；质膜质膜Ca2通道通道(tngdo)开放开放钙库钙库Ca2通道通道(tngdo)开放开放Ca2浓度升高浓度升高CompanyLogo第五十六页，共一百八十三页。v2.2.激激活活依依赖赖CaM的的蛋蛋白白激激酶酶（CaMPK）CaMPK 是是一一种种作作用用底底物物非非常常广广泛泛的的蛋蛋白白激激酶酶，通通过过对对这这些些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用；酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用；vCaMCaM激激活活靶靶酶酶的的机机制制(jzh)(jzh)：靶靶酶酶存存在在自自抑抑制制结结构构域域，结合结合CaMCaM后，消除了自抑制作用而被活化。后，消除了自抑制作用而被活化。CompanyLogo第五十七页，共一百八十三页。CompanyLogo第五十八页，共一百八十三页。CompanyLogo第五十九页，共一百八十三页。Ca2+依赖性信息依赖性信息(xnx)转导过转导过程程H+RGpPLCPIP2DAGIP3内质网内质网IP3受体受体胞液胞液Ca2+CaMCaMPK靶酶靶酶/蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应TPK的的磷酸化磷酸化CompanyLogo第六十页，共一百八十三页。v调控调控NONO的信号传导的信号传导 NONO合酶是一个含有合酶是一个含有CaMCaM的多亚的多亚基酶；基酶；v终结终结CaCa2 2+信息信息 直接激活质膜的直接激活质膜的CaCa2+2+泵和激活泵和激活CaMPKCaMPK间接活化肌浆网的间接活化肌浆网的CaCa2+2+泵；泵；v关闭磷酸肌醇信息传导途径关闭磷酸肌醇信息传导途径 激活激活CaMCaM依赖的肌醇依赖的肌醇3 3激酶、使三磷酸肌醇转变激酶、使三磷酸肌醇转变(zhunbin)(zhunbin)四磷酸肌醇、后者四磷酸肌醇、后者抑制作用。抑制作用。v关闭花生四烯酸信号传导途径关闭花生四烯酸信号传导途径 抑制抑制CaMCaM依赖的磷脂依赖的磷脂酶酶A A作用作用 CompanyLogo第六十一页，共一百八十三页。CompanyLogo第六十二页，共一百八十三页。v此此信信号号传传递递途途径径(tjng)(tjng)与与cAMP-cAMP-蛋蛋白白激激酶酶A A途途径径类类似似，即即通通过过激激活活鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶（GCGC），催催化化生生成成第第二二信信使使cGMPcGMP，再通过激活蛋白激酶，再通过激活蛋白激酶G G（PKGPKG）而传递信息。）而传递信息。v信号途径为：信号途径为：v配配体体受受体体鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶cGMPcGMP依依赖赖cGMPcGMP的的蛋蛋白白激激酶酶G G（PKGPKG）靶靶蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸残残基基磷磷酸化而活化。酸化而活化。CompanyLogo第六十三页，共一百八十三页。v配体与鸟苷酸环化酶活性的受体结合、引起受体的催配体与鸟苷酸环化酶活性的受体结合、引起受体的催化化(cu hu)(cu hu)结构域二聚化、激活鸟苷酸环化酶结构域二聚化、激活鸟苷酸环化酶（GC）、）、催化催化 GTP生成生成cGMP、cGMP由磷酸二酯酶催化由磷酸二酯酶催化而降解。而降解。v临床上应用血管扩张剂的临床上应用血管扩张剂的硝酸甘油和硝酸盐的作用机硝酸甘油和硝酸盐的作用机制是释放一氧化氮制是释放一氧化氮（NO）。NO在平滑肌细胞中可在平滑肌细胞中可激活鸟苷酸环化酶，激活鸟苷酸环化酶，使使cGMP生成增加，激活蛋白激生成增加，激活蛋白激酶酶G，导致血管平滑肌松弛。，导致血管平滑肌松弛。一一、cGMP的合成的合成(hchng)CompanyLogo第六十四页，共一百八十三页。CompanyLogo第六十五页，共一百八十三页。cGMP的合成的合成(h(h chch ng)ng)和降解和降解 GTPGMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+或或Mg2+5-GMPCompanyLogo第六十六页，共一百八十三页。vcGMPcGMP的功能为：的功能为：v激活激活cGMPcGMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶G(PKG)G(PKG)；v激活激活PKAPKA cGMP cGMP浓度增高时、交叉浓度增高时、交叉(jioch)(jioch)激活激活PKAPKA；v结合特异的磷酸二酯酶家族结合特异的磷酸二酯酶家族 cGMPcGMP激活或抑制激活或抑制PDEPDE活性、引起活性、引起PKAPKA活性的改变，活性的改变，二二、cGMP的功能的功能(gngnng)CompanyLogo第六十七页，共一百八十三页。v别构效应调节离子通道别构效应调节离子通道 在视觉和嗅觉系统有在视觉和嗅觉系统有cGMPcGMP控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾控制地的阳离子通道、近期发现、心脏和肾脏有一种脏有一种cGMPcGMP门通道、可能与门通道、可能与cGMPcGMP介导的利尿介导的利尿(l(l nio)nio)作用有关。作用有关。CompanyLogo第六十八页，共一百八十三页。v蛋白激酶蛋白激酶G是激酶是激酶(jmi)家族的一员。它能家族的一员。它能催化靶催化靶蛋白的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，产生生物学蛋白的丝氨酸苏氨酸残基磷酸化，产生生物学效应。效应。vPKG和和PKA磷酸化相似、磷酸化相似、但对底物的亲和力不但对底物的亲和力不同、表现不同的功能同、表现不同的功能。三三、cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶CompanyLogo第六十九页，共一百八十三页。PKG的功能的功能(gngnng)NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜CompanyLogo第七十页，共一百八十三页。vNONO是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的是非极性小分子，容易穿过细胞膜，从产生的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的细胞扩散到临近细胞中，与可溶性的NONO受体（腺受体（腺苷酸环化酶）结合发挥生理效应。硝酸甘油等药物苷酸环化酶）结合发挥生理效应。硝酸甘油等药物在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为在临床上作为血管扩张剂（降压作用）使用是因为它们能自发地产生它们能自发地产生NO，升高，升高(shno)cGMP，实现松，实现松弛血管平滑肌，降低血压的作用。另外，弛血管平滑肌，降低血压的作用。另外，ViagraViagra（万艾可，俗名伟哥）通过抑制（万艾可，俗名伟哥）通过抑制cGMPcGMP分解酶的作分解酶的作用而提高用而提高cGMPcGMP的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。的浓度，促使阴茎血管舒张而勃起。凡能作用于腺苷酸环化酶的配体，如心钠素、鸟苷凡能作用于腺苷酸环化酶的配体，如心钠素、鸟苷素、内毒素、素、内毒素、NONO及产生及产生NONO的物质都能升高的物质都能升高cGMPcGMP的浓度，因此都有一定的降压作用。的浓度，因此都有一定的降压作用。CompanyLogo第七十一页，共一百八十三页。CompanyLogo第七十二页，共一百八十三页。v受受体体酪酪氨氨酸酸激激酶酶，简简称称RTKs(receptortyrosinekinase)是是最最大大的的一一类类酶酶联联受受体体;Ras是是原原癌癌基基因因c-ras表达的产物。表达的产物。vRPTKRPTK结结合合信信号号分分子子，形形成成二二聚聚体体，并并发发生生自自磷磷酸酸化化，活活化化的的RPTKRPTK激激活活RASRAS，RASRAS引引起起蛋蛋白白激激酶酶的的磷磷酸酸化化级级联联反反应应，最最终终激激活活有有丝丝分分裂裂原原活活化化蛋蛋白白激激酶酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）活活化化的的MAPK进进入入细细胞胞核核，可可使使许许多多底底物物(d(d w)w)蛋蛋白白的的丝丝氨氨酸酸/苏苏氨氨酸酸残残基基磷磷酸酸化化，如如将将Elk-1Elk-1激激活活，促促进进c-fos，c-jun的表达。的表达。CompanyLogo第七十三页，共一百八十三页。信信号号分分子子(fnz)作作用用CompanyLogo第七十四页，共一百八十三页。一、一、Ras-Raf-MAPK通路通路(tngl)元元素素v催化性受体催化性受体，vGRB2,vSOS,vRas蛋白蛋白,vRafvMAPK激酶激酶(jmi)系统系统。CompanyLogo第七十五页，共一百八十三页。RTK-Rasproteinsignalpathway pathway:信号信号(配体配体)受体受体(RTK)受体二聚受体二聚化化(Dimer)受体的自磷酸化受体的自磷酸化活化的活化的RTK接头接头(jitu)蛋白蛋白GRB2（Sos）Ras蛋白蛋白Raf(MAPKKK)MAPKKMAPK转录因子转录因子磷酸化磷酸化激活靶基因激活靶基因细胞应答和效应。细胞应答和效应。CompanyLogo第七十六页，共一百八十三页。v催化性受体催化性受体位于细胞质膜上称为受体型位于细胞质膜上称为受体型(txng)(txng)TPK，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基，如胰岛素受体、表皮生长因子受体及某些原癌基因（因（erbB、kit、fmS等）编码的受体。等）编码的受体。v当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白激当配体与催化型受体结合、使二聚体的酪氨酸蛋白激酶酶(TPK)被激活，使被激活，使某些酪氨酸残基磷酸化，这一过某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化程称为自身磷酸化 (autophospho-rylation)。二、二、Ras-Raf-MAPK通路通路(tngl)步骤步骤CompanyLogo第七十七页，共一百八十三页。CompanyLogo第七十八页，共一百八十三页。v衔接蛋白（衔接蛋白（adaptorprotein）是信号转导通路中）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。子与下游信号转导分子。vGRB2细胞内存在一种衔接蛋白细胞内存在一种衔接蛋白-Grb2(growthfactorreceptorboundprotein2)具有具有SH2结构结构域，域，SH2结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与结构域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合之结合(jih)(jih)。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联。磷酸化的受体通过连接物蛋白可偶联其他效应蛋白。其他效应蛋白。CompanyLogo第七十九页，共一百八十三页。vSOS(sonofsevenless)SOS:一种一种(yzhn)鸟嘌呤鸟嘌呤核苷酸核苷酸释放释放因子因子、富含脯氨酸。富含脯氨酸。Sos有有SH3结构结构域，但没有域，但没有SH2SH2结构域，不能直接和受体结合，需结构域，不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如要接头蛋白（如Grb2Grb2）的连接。）的连接。磷酸化的磷酸化的Grb2可与可与下游的下游的SOS结合形成复合体、使结合形成复合体、使SOS磷酸化。磷酸化。结构结构域域SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP交换成交换成GTP。CompanyLogo第八十页，共一百八十三页。vSosSos和接头和接头(ji tu)(ji tu)蛋白蛋白GRB2GRB2与与磷酸化的酪氨磷酸化的酪氨酸残基结合，酸残基结合，将受体和无活将受体和无活性的性的RasRas蛋白蛋白偶联偶联CompanyLogo第八十一页，共一百八十三页。vRas蛋白蛋白Ras蛋白为多种生长因子信息传递过程蛋白为多种生长因子信息传递过程所共有，因此又称为所共有，因此又称为Ras通路通路。Ras是原癌基因是原癌基因（ras）产物，分子量为）产物，分子量为21KD，故又称，故又称P21蛋白蛋白，类似于类似于G蛋白的蛋白的G 亚基亚基。它的活性与其结合。它的活性与其结合(jih)(jih)GTP或或GDP直接有关，直接有关，Ras与与GDP结合结合时无活性，但时无活性，但磷酸化的磷酸化的SOS可促进可促进GDP由由Ras脱落，脱落，使使Ras转变成转变成GTP结合状态而活化结合状态而活化 CompanyLogo第八十二页，共一百八十三页。CompanyLogo第八十三页，共一百八十三页。CompanyLogo第八十四页，共一百八十三页。Rasprote