化脓性脑膜炎的临床研究进展.docx

化脓性脑膜炎的临床研究进展【关键词】 化脓性脑膜炎The progress in clinical research of bacterial meningitis 化脓性脑膜炎是小儿常见的严重颅内感染疾病。自上世纪九十年代，多数西方国家开展B型流感嗜血杆菌结合疫苗常规接种，使该菌引起的化脑发病率有了显着下降，但是其后遗症发生率却没有得到明显改善1，2 。在众多发展中国家医疗卫生水平较差，疫苗未得到推广，因而化脑的总发病率及病死率仍然居高不下1-4 。因此，化脑仍是全世界导致儿童死亡及后遗症发生的重要原因。本文对近年来儿童化脑的流行病学变化、抗生素选择、细菌耐药性、地塞米松的使用和后遗症等方面的新认识作一回顾。1 流行病学研究进展 在发达国家，新生儿化脑的主要病原菌仍是B群链球菌，其次为革兰阴性肠杆菌。在发展中国家，虽然革兰阴性肠杆菌及金黄色葡萄球菌仍是主要致病菌，但GBS脑膜炎的发病率也在逐渐增加1 。 对于婴儿和小儿，近年化脑的流行病学有了较大变化。在主要致病菌即流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌中，流感嗜血杆菌脑膜炎的发病率有了明显下降，其原因在于Hib结合疫苗在许多发达国家的推广，使Hib脑膜炎的发病率减少了99%。大部分学者认为，现在发达国家的病原菌也以肺炎链球菌为主了5-7 ，但也有个别的研究发现脑膜炎萘瑟菌引起的脑膜炎发病率高于肺炎链球菌8 。尽管如此，从全世界范围来看，Hib仍是儿童化脑的重要病原菌之一，因为该疫苗只在20多个发达国家得到常规接种，而在众多的发展中国家因为经济方面的限制没有得到推广，故全球Hib脑膜炎的发病率只下降了6%2 。传统观点认为亚洲儿童Hib感染的发生率较低，但有作者通过对18个亚洲国家的文献进行综合分析，发现在2000多例亚洲患儿中，Hib是儿童化脑的最主要病原菌9 ，目前这个观点尚未得到进一步证实。此外，美国自2000年批准对婴儿常规使用一种7价的肺炎链球 菌结合疫苗后，其国内侵袭性肺炎链球菌感染性疾病减少了90%，如果该疫苗能得到广泛的应用，也许会对全世界儿童化脑的流行病学产生新的影响1 。 对于大于5岁的儿童，肺炎链球菌和脑膜炎萘瑟菌仍是化脑最主要的病原菌。2 关于预后的研究进展 随着抗生素及支持治疗手段的不断发展，发达国家的化脑患儿存活率有了明显改善，总死亡率低于10%，脑膜炎球菌脑膜炎低于5%，但是持续性后遗症的发生率仍没有明显下降，约10%到大于30%1 。一个对来自多个发达国家的研究结果的综合分析显示，在1602个患儿中死亡率为%，但是存活者中有%发生了后遗症，并且这个数字还不包括发生远期后遗症的病例2 。在许多发展中国家，化脑的发病率、病死率及后遗症发生率都居高不下，每年在发展中国家有400000儿童发生Hib脑膜炎，其中近30%患儿死亡，另有30%遗留了严重的功能障碍2 。因此如何防止和早期发现后遗症是化脑患儿治疗随访的重要内容。在此我们主要介绍听力损害及远期后遗症的情况。 耳蜗导水管和听神经受炎症波及可引起5%30%的化脑患儿听力受损1 ，这在各种原因引起的听力损害中占到了%10 。有实验证明这种听力损害发生在病程的初期，且与确诊前的症状持续时间、病情严重程度和开始有效治疗的时间无关11 。通常认为，早期合并使用地塞米松治疗可以减少听力损害的发生1，6，11-13 。因为听力损害是化脓性脑膜炎最常见的后遗症之一，且幼年患者轻中度的听力损害在日常生活中不易被发现，因此有作者认为，所有化脑患儿均应常规进行听力检测10 。 目前研究显示，化脑的存活患儿中约有50%会发生远期后遗症，其中约一半存在明显的功能障碍，如听力和视力损害、语言障碍、精神发育迟滞、运动障碍和惊厥，并且随着年龄的增长，许多患儿会出现学习和行为方面的问题2，14，15 。在一个澳大利亚开展的研究中，作者发现在化脑12年后，130个儿童中有41%存在不同程度的功能障碍，而正常对照组中只有11%，其中患儿组的学习和行为障碍发生率均明显高于正常对照组14 。而另一个来自美国的研究发现，有29%的脑膜炎球菌性脑膜炎患儿存在严重的神经系统后遗症，并且有43%的患儿因神经系统后遗症、学习和行为障碍等问题在学校留级，明显高于其同胞对照组和普通对照组15 。3 治疗进展 抗生素的选择 化脑抗生素的选择始终遵循以下原则:对病原菌敏感;在CSF中浓度高;能快速杀菌达到无菌化1，12 。新生儿的传统经验性用药为氨苄西林加一种氨基糖苷类抗生素。由于氨基糖苷类可引起肾脏和听力损害，且已有耐氨基糖苷类革兰阴性肠杆菌的出现，在美国等国家现在选用氨苄西林加头孢噻肟。头孢曲松可能会影响胆红素和白蛋白的结合，并且对肠道菌群也有抑制作用，因此不推荐新生儿使用1 。 对于1月的患儿，广谱的第三代头孢菌素是最合适的经验性选择，它们使用安全，对常见的化脑病原菌杀菌活性强，且在CSF中浓度高。 目前，全世界关于耐药性肺炎链球菌的报道逐渐增加，全球有25%40%的肺炎链球菌菌株对青霉素耐药1 ，另一个临床试验中，有31%的肺炎链球菌对青霉素耐药，16%对头孢曲松耐药8 。因此，尽管大部分化脑患儿均适于上述经验性治疗，但随着肺炎链球菌脑膜炎的相对发病比例的增加及其耐药菌株的增加，这种传统治疗方案的可靠性下降了。美国儿科学会感染性疾病分会在2000年推荐，对于年龄大于1月的确诊或可疑的化脑患儿，经验性用药方案为万古霉素加头孢噻肟或头孢曲松6，12 。美国、荷兰等国家已经开始使用这种治疗方案1，6，12，16 。目前认为，万古霉素对耐药性肺炎链球菌的治疗效果是可靠的，并且有试验证明早期加用万古霉素治疗的患儿，即使感染的是耐内酰胺酶的肺炎链球菌，其CSF中也不存在灭菌延迟6 。 虽然现在还没有关于万古霉素治疗多耐药性肺炎链球菌失败的病例报道，但是在个别的体外及体内试验中已经分离出了对万古霉素具有耐受性的肺炎链球菌菌株，所谓耐受性即能够被万古霉素抑制，但不能被杀灭1 。而且，在美国、南非已经出现了对青霉素不敏 感的脑膜炎萘瑟菌菌株1，12 ，因此新的抗生素正在被进一步开发。氟喹喏酮类抗生素，如曲伐沙星、加替沙星和莫西沙星对多耐药性的肺炎球菌具有潜在的效果，因其具有较强的杀菌活性和较高的CSF浓度，即使在使用了地塞米松后也是如此12 。研究显示曲伐沙星对肺炎球菌，包括多耐药菌株的抗菌活性高，并且它对流感嗜血杆菌和脑膜炎萘瑟菌杀菌活性也很强，对血脑屏障的渗透性很好，即使是对没有炎症的脑膜也是如此，其在CSF中的浓度大于血清浓度的25%8 。一个随机试验证明，曲伐沙星与头孢曲松加或不加万古霉素治疗化脑患儿的效果是等同的，两个治疗组的细菌杀灭率、治愈率、严重后遗症发生率和死亡率在治疗结束及随访时都是相似的。但是，在这个试验中也出现了一例不明原因的肝损害患儿，因此，在正式应用于临床前，氟喹诺酮抗生素的使用安全性还应得到进一步验证8 。 有资料显示，利福平作为一种抗生素，不仅对常见脑膜炎病原菌具有良好的抗菌力，同时兼具人类糖皮质激素受体的配体和激活剂的作用，故能起到与地塞米松相似的抗炎作用17，18 。在一个动物试验中，作者对比了利福平和头孢曲松对肺炎链球菌脑膜炎模型的治疗效果，结果显示利福平不仅具有良好的抗菌活性，且能降低促炎症介质的释放，从而减少继发性脑损害和降低早期死亡率，因此他们推荐治疗初期联合使用利福平和内酰胺类抗生素治疗12 。此外，由于万古霉素对接受辅助性皮质激素治疗的患者的血脑屏障渗透性有可能下降，美国和英国推荐利福平为肺炎链球菌第三代头孢菌素耐药株成人患者的最佳选择3，18，19 。 地塞米松的合并使用 自1949年皮质激素首次被引入严重感染性疾病的治疗措施后，人们对地塞米松在化脑中的作用就一直存在着争论11 。现在人们已经公认，地塞米松辅助治疗能减少脑膜炎患者总后遗症的发生及耳聋的发生。一个大型成人试验中，地塞米松组及对照组预后良好的比例分别为74%与48%。但目前对地塞米松在其预后不良方面的作用尚无统一观点1，6，11-13 。一个多中心随机对照试验发现，使用地塞米松治疗的患者预后不良的总病例数及死亡病例数均低于对照组，但在其它预后不良的方面没有显着差异20 。另一个对多个临床试验进行的综合分析中发现，地塞米松治疗降低了患儿听力损害及远期神经系统后遗症的发生率，但其对病死率无影响13 。美国儿科学会于2003年推荐对流感嗜血杆菌脑膜炎患儿使用地塞米松，但是对大于6周龄的肺炎链球菌脑膜炎患儿，仅仅建议考虑使用，这也反映了目前的研究还不能完全明确其使用效果3，11 。现在地塞米松较公认的治疗方案为，每6h一次，连续应用4d，或，每12h一次，连续应用2d，且必须在首次使用抗生素前或同时使用1，10-13 。无菌性及部分治疗后脑膜炎，和小于6周的患儿均不宜使用糖皮质激素治疗11 。 目前糖皮质激素在化脑中的作用机制已得到公认，它能限制炎症因子的产生和释放，从而减少脑膜炎症，能降低血管源性水肿和减少诱生型一氧化氮合酶的产物，从而减少后遗症。但是，尽管地塞米松已经较广泛地应用于化脑患儿的临床治疗中，人们对其还存在如下的顾虑:皮质激素减少了脑膜炎症，因此可能会对抗生素，如万古霉素对血脑屏障的渗透性产生影响，并且这一假设已经在动物试验中被证明16，11-13 ，人们担心皮质激素会影响抗生素对化脑尤其是耐药性肺炎链球菌化脑的治疗效果，但目前有许多资料显示，万古霉素在化脓性脑膜炎患儿CSF中的有效浓度仍较可靠1，3，11，13，16 ;糖皮质激素有其自身的副作用，约1%2%使用地塞米松的化脑患儿发生了胃肠出血，并且最近有两个动物试验显示，加用地塞米松治疗肺炎链球菌脑膜炎加快了海马细胞的凋亡，并影响了患儿的学习能力和空间记忆力1，3，21 。从以上两个角度出发，在美国等发达国家，由于Hib疫苗的推广已使流感嗜血杆菌脑膜炎几乎消失，且存在许多耐内酰胺酶的肺炎链球菌菌株，因此也有一些临床医生不推荐使用糖皮质激素1 。补液治疗 传统观点认为化脑患儿应在发病初期限制补液量，以控制抗利尿激素异常分泌综合征的发展。但现在人们认为，脑膜炎的儿童具有体内液体总量和细胞外液量过多，抗利尿激素的分泌适当增加，和轻微的全身性高血压的特点，而这些变化对于克服升高的颅内压和维持足够的脑血流灌注是有利的，因此抗利尿激素浓度的升高是对低血容量症的正性反应，故保持足够的静脉补液量是有利的1，12，16 。在两个随机对照试验中，都证明限制补液组比非限制组有病情加重的趋势12，16 。英国感染协会推荐对成人脑膜炎患者应保持足够的血容量，不要因试图减少脑水肿而限制补液量12 。一些儿科医生也建议对儿童不要使用限制补液治疗。 4 展望过去的十年中，化脑的研究领域里实现了两个重要的进步:对疾病基本机制认识的提高和全球疫苗接种计划带来的流感嗜血杆菌脑膜炎在发达国家的消除。但是，我们还是面临着重大的挑战，我们需要开发能有效对抗耐药及耐受性的肺炎球菌菌株的抗生素，需要进一步发展和检测能有效减少后遗症发生的辅助治疗措施，更重要的是开发能对抗最重要的脑膜炎病原菌即肺炎链球菌、脑膜炎萘瑟菌和无乳糖链球菌的疫苗，并在发达国家及发展中国家推广。参考文献: 1 Saez-Llorens X，McCrachen 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