第四篇-Antipyretic-Analgesic---解热镇痛抗炎药.ppt

解热解热(ji r)(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs 天津医科大学基础天津医科大学基础(jch)医学院医学院药理教研室药理教研室第一页，共五十七页。1第1节 概述(i sh)第2节 水杨酸类第3节 苯胺(bn n)类第4节 吡唑酮类第5节 其他(qt)抗炎有机酸类 目录目录第二页，共五十七页。2第第1 1节节 概述概述(i sh)(i sh)解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药是是一一类类具具有有解解热热、镇镇痛痛、较较强强抗抗炎炎和和抗抗风风湿湿作作用用的的药药物物。多多为为有有机机酸酸类类化化合合物物，有有相相似似的的药药理理作作用用、作作用用机机制制和和不不良良反反应应。由由于于阿阿司司匹匹林林是是本本类类药药物物的的典典型型代代表表(dibio)(dibio)药药，故故也也称称为为“阿阿司司匹匹林林类类药药物物”。鉴鉴于于其其抗抗炎炎作作用用与与糖糖皮皮质质激激素素不不同同，19741974年年在在意意大大利利米米兰兰召召开开的的一一次次国国际际会会议议上上将将这这类类药药归归入入非非甾甾体体类类抗抗炎炎药药类类（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。）。第三页，共五十七页。3花生四烯酸代谢途径、主要花生四烯酸代谢途径、主要(zhyo)代谢物的生物活性及药物作用环节代谢物的生物活性及药物作用环节 第四页，共五十七页。4共同共同(gngtng)药理作用及机制药理作用及机制n共同作用共同作用 -解热作用解热作用 -镇痛作用镇痛作用 -抗炎和抗风湿作用抗炎和抗风湿作用n机机 制制:抑抑 制制 中中 枢枢(zhngsh)(zhngsh)及及 外外 周周 前前 列列 腺腺 素素（prostaglandins，PGs）合合成成酶酶（环环氧氧酶酶）、减少减少PGPG的合成。的合成。第五页，共五十七页。5前列腺素（前列腺素（prostaglandin，PG）前前列列腺腺素素是是一一族族含含有有一一个个五五碳碳环环和和两两条条侧侧连连的的二二十十碳碳不不饱饱和和脂脂肪肪酸酸，广广泛泛存存在在于于人人和和哺哺乳乳动动物物的的各各种种(zhn)zhn)重重要要组组织织和和体体液液中中。参参与与多多种种体体内内功功能能的调节。的调节。PGE2PGF2a第六页，共五十七页。6PG的功能的功能(gngnng)(gngnng)PGPG合合成成和和释释放放的的增增多多导导致致体体温温调调定定点点的的提提高高，体温升高。体温升高。PGPG具具有有一一定定的的致致痛痛作作用用，同同时时还还具具有有显显著著地地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。PGPG参参与与炎炎症症反反应应，使使血血管管(xugun)(xugun)扩扩张张，通通透透性性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。增加，引起局部充血、水肿和疼痛。第七页，共五十七页。7（一）解热（一）解热(ji r)作用作用n发热发热(f r)(f r)的机制的机制n解解热热作作用用的的机机理理:抑抑制制PGPG合合成成酶酶（还还氧氧酶酶），减少减少PGPG的合成。的合成。n解热作用的特点解热作用的特点 -对各种原因引起的发热均有效。对各种原因引起的发热均有效。-对体温正常者几乎无影响。对体温正常者几乎无影响。-仅是对症治疗，应同时进行病因治疗。仅是对症治疗，应同时进行病因治疗。第八页，共五十七页。8（二）镇痛（二）镇痛(zhn tn)作用作用作用部位：外周神经系统作用部位：外周神经系统作用机制：抑制作用机制：抑制(yzh)(yzh)炎症局部的炎症局部的PGPG合成合成 在在组组织织损损伤伤或或发发炎炎时时，局局部部产产生生与与释释放放某某些些致致痛痛化化学学物物质质如如缓缓激激肽肽等等，同同时时产产生生与与释释放放PGPG。缓缓激激肽肽作作用用于于痛痛觉觉感感受受器器引引起起疼疼痛痛；PGPG则则可可使使痛痛觉觉感感受受器器对对缓缓激激肽肽等等致致痛痛物质的敏感性提高。而物质的敏感性提高。而PGPG本身也有致痛作用。本身也有致痛作用。第九页，共五十七页。9作用特点作用特点 -作用强度比吗啡弱作用强度比吗啡弱 -对对创创伤伤性性剧剧痛痛及及内内脏脏绞绞痛痛无无效效（直直接接刺刺激激感感觉觉神神经经 末末梢引起）梢引起）-对对慢慢性性钝钝痛痛（为为伴伴有有PGPG增增多多的的炎炎性性疼疼痛痛，如如牙牙痛痛(y(y tn)tn)、头痛、神经痛、肌肉痛等）效果好头痛、神经痛、肌肉痛等）效果好 -不产生欣快感与成瘾性不产生欣快感与成瘾性（二）镇痛（二）镇痛(zhn tn)作用作用第十页，共五十七页。10（三）抗炎和抗风湿作用（三）抗炎和抗风湿作用(zuyng)炎炎症症组组织织中中，包包括括类类风风湿湿性性关关节节炎炎，有有大大量量PGPG，PGPG与与缓缓激激肽肽等等致致炎炎物物质质有有协协同同作作用用。本本类类药药物物因因抑抑制制(yzh)(yzh)炎炎症症反反应应时时PGPG的的合合成成，能能减减轻轻红红、肿肿、热热、痛痛等等反反应应，故故可可明明显显缓缓解解风风湿湿及及类类风风湿湿性性关关节节炎炎的的症症状状，但但不不能能根根除除病病因因，也也不不能能阻阻止止病病程程的的发发展展或或并发症的出现，仅有对症治疗的作用。并发症的出现，仅有对症治疗的作用。第十一页，共五十七页。11环氧酶（环氧酶（cyclooxygenase,cox)n分类分类(fn li)(fn li)：nCOX-1COX-1：参与机体生理功能调控，如保护胃肠黏膜，调节血：参与机体生理功能调控，如保护胃肠黏膜，调节血小板聚集，外周血管阻力及肾脏血流量分布等，与药物的小板聚集，外周血管阻力及肾脏血流量分布等，与药物的不良反应有关。不良反应有关。nCOX-2COX-2：参与机体的病理生理过程，与红、肿、：参与机体的病理生理过程，与红、肿、热、痛等炎性反应相关，为治疗作用的基础。热、痛等炎性反应相关，为治疗作用的基础。第十二页，共五十七页。12常用药物常用药物(yow)的分类的分类一、非选择性环氧酶抑制剂一、非选择性环氧酶抑制剂 该类药物对环氧酶无选择该类药物对环氧酶无选择(xunz)(xunz)型抑制。如：水杨酸类、型抑制。如：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类。苯胺类、吡唑酮类及其他有机酸等四类。二、选择性环氧酶抑制剂二、选择性环氧酶抑制剂 选择性抑制选择性抑制COX-2COX-2。如：塞来昔布、罗非昔布、尼美。如：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利舒利 第十三页，共五十七页。13第第2 2节节 水杨酸类水杨酸类 水水杨杨酸酸类类（salicylates）药药物物是是应应用用最最早早的的NSAIDs，包包括括阿阿司司匹匹林林和和水水杨杨酸酸钠钠，其其中中(qzhng)(qzhng)阿阿司司匹匹林林（aspirin），又又称称乙乙酰酰水水杨杨酸酸（acetyl salicylic acid，ASA）最为常用。）最为常用。第十四页，共五十七页。14阿司匹林阿司匹林(s p ln)第十五页，共五十七页。15体内体内(t ni)过程过程n口口服服后后，小小部部分分在在胃胃，大大部部分分在在小小肠肠中中吸吸收收。1-2 1-2 小小时时血血药药浓浓度度达达峰峰值。值。n在在吸吸收收过过程程中中与与吸吸收收后后，迅迅速速被被胃胃肠肠粘粘膜膜、肝肝脏脏、血血浆浆和和红红细细胞胞中中的的酯酯酶酶水水解解，因因此此阿阿司司匹匹林林(s s p p ln)ln)浓浓度度低低，阿阿司司匹匹林林(s s p p ln)ln)t t1/21/2短短（约约分分钟钟），故故血血中中主主要要是是水水杨杨酸酸形形式式，并并主主要要以以此此形式分布到全身各组织器官。形式分布到全身各组织器官。n血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率约约85%85%，甲甲状状腺腺激激素素、青青霉霉素素、苯苯妥妥英英钠钠、苯苯磺磺唑唑酮酮、胆胆红红素素、尿尿酸酸和和其其他他有有机机酸酸类类NSAIDsNSAIDs等等能能竞竞争争性性与与蛋白结合。蛋白结合。第十六页，共五十七页。16n主要经肝脏代谢，但肝对水杨酸的代谢能力有限。主要经肝脏代谢，但肝对水杨酸的代谢能力有限。口服小剂量阿司匹林（口服小剂量阿司匹林（1 g1 g以下），水杨酸代谢按一级动力学进行，以下），水杨酸代谢按一级动力学进行，t t1/21/2为为2-32-3小时小时(xiosh)(xiosh)。口服大剂量阿司匹林（口服大剂量阿司匹林（1 g1 g以上），水杨酸代谢按零级动以上），水杨酸代谢按零级动力学进行，力学进行，t t1/21/2为为15-3015-30小时。小时。剂量继续加大，水杨酸浓度急剧上升，可出现中毒症状。剂量继续加大，水杨酸浓度急剧上升，可出现中毒症状。n由肾脏排泄。其排泄速度和量与给药剂量和尿液由肾脏排泄。其排泄速度和量与给药剂量和尿液pHpH值有关。值有关。体内体内(t ni)过程过程第十七页，共五十七页。17药理作用及应用药理作用及应用(yngyng)n解热镇痛解热镇痛 常常用用剂剂量量（0.5g0.5g）即即有有显显著著解解热热镇镇痛痛作作用用，增增强强散散热热过过程程，使使发发热热者者的的体体温温降降低低到到正正常常，而而对对正正常常体体温温一一般般无无影影响响。对对轻轻、中中度度体体表表疼疼痛痛，尤尤其其炎炎症症性性疼疼痛痛也也有有明明显显疗疗效效。临临床床常常以以复复方方制制剂剂，如如复复方方阿阿司司匹匹林林（亦亦称称APCAPC）用用于于伤伤风风感感冒冒发发热热头头痛痛、偏偏头头痛痛、牙牙痛痛、神神经经痛痛、关节痛、肌肉关节痛、肌肉(jru)(jru)痛和女性痛经等。痛和女性痛经等。第十八页，共五十七页。18药理作用及应用药理作用及应用(yngyng)n抗炎抗风湿抗炎抗风湿 使使用用最最大大耐耐受受剂剂量量（每每日日3 34g4g）有有明明显显的的抗抗炎炎、抗抗风风湿湿作作用用，使使急急性性风风湿湿热热患患者者用用药药后后24244848小小时时内内临临床床症症状状缓缓解解，血血沉沉下下降降，由由于于控控制制急急性性风风湿湿热热的的疗疗效效迅迅速速而而确确实实。可可作作鉴鉴别别诊诊断断性性用用药药。对对类类风风湿湿性性关关节节炎炎也也可可迅迅速速镇镇痛痛，消消退退关关节节炎症，减轻关节损伤，是治疗类风湿性关节炎的首选药。炎症，减轻关节损伤，是治疗类风湿性关节炎的首选药。由由于于使使用用的的是是最最大大耐耐受受量量，易易引引起起毒毒性性反反应应(fnyng)(fnyng)，因因此此需需要要进进行行血血药药浓浓度度的的监监测测，随随时时调调整整剂剂量量，做做到到用用药药剂剂量量的的个个体化。体化。第十九页，共五十七页。19药理作用及应用药理作用及应用(yngyng)n抑制抑制(yzh)(yzh)血小板聚集，抗血栓形成血小板聚集，抗血栓形成 血血小小板板产产生生的的血血栓栓素素A A2 2（TXATXA2 2）是是强强大大的的血血小小板板释释放放及及聚聚集的诱导物，可诱发血栓的生成。集的诱导物，可诱发血栓的生成。小小剂剂量量阿阿司司匹匹林林（75mg)75mg)可可使使PGPG合合成成酶酶（COX)COX)活活性性中中心心的的丝丝氨氨酸酸发发生生乙乙酰酰化化反反应应而而失失活活，因因而而减减少少血血小小板板中中TXATXA2 2的的生生成成而而抗抗血小板聚集及抗血栓形成。血小板聚集及抗血栓形成。PGIPGI2 2是是TXATXA2 2的的生生理理对对抗抗剂剂，它它的的合合成成减减少少可可促促进进血血栓栓的的形形成成。大大剂剂量量的的阿阿司司匹匹林林（0.3g）能能直直接接抑抑制制血血管管壁壁中中PGPG合合成成酶酶，减减少前列环素少前列环素PGIPGI2 2的合成。的合成。第二十页，共五十七页。20第二十一页，共五十七页。21药理作用及应用药理作用及应用(yngyng)服用小剂量阿司匹林可用于治疗：服用小剂量阿司匹林可用于治疗：n缺血性心脏病，包括稳定型、不稳定型心绞痛及缺血性心脏病，包括稳定型、不稳定型心绞痛及 进展性心肌梗死进展性心肌梗死(n s)患者能降低病死率及再梗死患者能降低病死率及再梗死(n s)率。率。n血管形成术及旁路移植术。血管形成术及旁路移植术。n一过性脑缺血发作者。一过性脑缺血发作者。机制：抑制血小板聚集，防止血栓形成。机制：抑制血小板聚集，防止血栓形成。第二十二页，共五十七页。22药理作用及应用药理作用及应用(yngyng)n其他其他 -最最近近报报道道，脑脑内内COX-2COX-2过过表表达达与与老老年年性性痴痴呆呆有有关关(yugun)(yugun)，认为每日服用认为每日服用100mg100mg对老年性痴呆发生有阻遏作用。对老年性痴呆发生有阻遏作用。-也也有有报报道道孕孕妇妇血血中中TXATXA2 2/PGIPGI2 2比比值值增增高高与与妊妊娠娠高高血血压压和和先先兆兆子子痫痫的的发发生生有有关关，每每天天服服用用40mg40mg100mg100mg阿阿司司匹匹林林可可降降低低妊娠高血压发生率和减少先兆子痫的危险。妊娠高血压发生率和减少先兆子痫的危险。第二十三页，共五十七页。23不良反应不良反应n胃肠道反应胃肠道反应 最最常常见见。胃胃肠肠粘粘膜膜存存在在COX-1COX-1，催催化化PGsPGs形形成成，后后者者对对胃胃肠肠粘粘膜膜有有保保护护作作用用。阿阿司司匹匹林林抑抑制制COX-1COX-1，干干扰扰PGsPGs（主主要要为为PGEPGE2 2）合成，合成，PGE PGE2 2对胃粘膜有保护作用。对胃粘膜有保护作用。口口服服可可直直接接刺刺激激胃胃粘粘膜膜，引引起起上上腹腹不不适适(bsh)(bsh)恶恶心心和和呕呕吐吐；大大剂剂量量阿阿司司匹匹林林可可刺刺激激延延髓髓催催吐吐化化学学感感受受区区兴兴奋奋而而引引起起恶恶心心和和呕呕吐吐；抗抗风风湿湿剂剂量量可可损损伤伤胃胃粘粘膜膜，诱诱发发或或加加重重溃溃疡疡和和无无痛痛性性出出血血（每每天天失失血血3 38ml8ml）。将将本本饭饭后后服服用用，药药片片压压碎碎，同同服服抗抗酸酸药药碳碳酸酸钙钙或或服服用用肠肠溶溶片片可可减减轻胃肠道反应，也可同服轻胃肠道反应，也可同服PGEPGE2 2 。第二十四页，共五十七页。24不良反应不良反应n凝血障碍凝血障碍 本本药药一一般般剂剂量量长长期期使使用用因因抑抑制制血血小小板板聚聚集集功功能能(gngnng)(gngnng)，使使血血液液不不能能凝凝固固,使使出出血血时时间间延延长长。大大剂剂量量(5g/d)(5g/d)可可抑抑制制肝肝脏脏合合成成凝凝血血酶酶原原。故故出出血血倾倾向向多多见见。维维生生素素K K可可以以预预防。防。严严重重肝肝损损害害、低低凝凝血血酶酶原原血血症症、维维生生素素K K缺缺乏乏和和血血友友病病患患者者禁禁用用。术术前前一一周周的的患患者者亦亦应应停停用用，以以防防出出血血。产产妇妇临临产产前前不不宜宜应用，以免延长产程和增加产后出血。应用，以免延长产程和增加产后出血。第二十五页，共五十七页。25不良反应不良反应n过敏反应过敏反应 主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。主要为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。“阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘：与与本本药药抑抑制制了了COXCOX，而而脂脂氧氧酶酶活活性性相相对对升升高高，白白三三烯烯合合成成增增加加有有关关，内内源源性性支支气气管管收收缩缩物物质质居居于于优优势势，导导致致支支气气管管强强烈烈痉痉挛挛，诱诱发发哮哮喘喘，肾肾上上腺腺素素治治疗疗 “阿阿司司匹匹林林哮哮喘喘”无无效。效。哮喘、鼻息肉及慢性前麻疹患者哮喘、鼻息肉及慢性前麻疹患者(hunzh)(hunzh)禁用。禁用。第二十六页，共五十七页。26不良反应不良反应n水杨酸反应水杨酸反应 为为本本药药过过量量(5g/d)(5g/d)出出现现的的中中毒毒反反应应，表表现现为为头头痛痛、头头晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、耳耳鸣鸣、以以及及视视力力和和听听力力减减退退等等，总总称称为为水水杨杨酸酸反反应应，严严重重者者可可致致过过度度换换气气、酸酸碱碱平平衡衡(pnghng)(pnghng)障障碍碍、高高热热、精精神神错错乱乱、等等，甚甚至至出出现现惊惊厥厥和和昏昏迷迷。应应立立即即停停药药，静静脉脉滴滴注注碳碳酸酸氢氢钠钠碱碱化化尿尿液液可可加加快快本本药从尿中排出药从尿中排出 。第二十七页，共五十七页。27不良反应不良反应n瑞夷综合征（瑞夷综合征（ReyReys syndromes syndrome）本本药药血血药药浓浓度度超超过过150150g/mlg/ml时时可可产产生生剂剂量量依依赖赖性性肝肝脏脏毒毒性性，主主要要表表现现为为血血转转氨氨酶酶活活性性升升高高，个个别别病病人人有有肝肝肿肿大、厌食、恶心和黄疸大、厌食、恶心和黄疸(hungdn)(hungdn)。患患病病毒毒性性感感染染发发热热的的儿儿童童和和青青少少年年服服用用阿阿司司匹匹林林罕罕有有致致瑞瑞夷夷综综合合征征（ReyReys s syndromesyndrome），表表现现为为严严重重肝肝损损害害和和脑脑病病。与与其其他他NSAIDsNSAIDs相相比比，本本药药致致肾肾功功能能损损伤伤的的发发生生率率较较低低 。第二十八页，共五十七页。28药物药物(yow)相互作用相互作用n阿司匹林与双香豆素合用，可提高双香豆素血药浓度，增强其阿司匹林与双香豆素合用，可提高双香豆素血药浓度，增强其抗凝作用，易致出血。抗凝作用，易致出血。n阿司匹林与甲磺丁脲合用，可提高甲磺丁脲血药浓度，阿司匹林与甲磺丁脲合用，可提高甲磺丁脲血药浓度，增强其降血糖作用，易致低血糖。增强其降血糖作用，易致低血糖。n阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，可提高肾上腺皮质激阿司匹林与肾上腺皮质激素合用，可提高肾上腺皮质激素血药浓度，增强其抗炎作用，易诱发溃疡。素血药浓度，增强其抗炎作用，易诱发溃疡。n阿司匹林妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。阿司匹林妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性。n阿司匹林与呋塞米合用，因在肾小管中的竞争作用，使阿司匹林与呋塞米合用，因在肾小管中的竞争作用，使水杨酸排泄减少水杨酸排泄减少(jinsho)(jinsho)，造成蓄积中毒。，造成蓄积中毒。第二十九页，共五十七页。29第第3 3节节 苯胺苯胺(bn n)(bn n)类类 苯苯胺胺衍衍生生物物中中，以以非非那那西西丁丁（phenacetin）最最 早早 使使 用用(shyng)(shyng)，但但因因肾肾毒毒性性大大，已已不不单单独独使使用用(shyng)(shyng)，目目前前除除复复方方制制剂剂还还应应用用外外，均均为为其其活活性性代代谢谢产产物物对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚（paracetamol），又又名名扑扑热热息息痛痛（paracetamol）取代。取代。非那西丁乙酰氨基(nj)苯酚（扑热息痛）第三十页，共五十七页。30体内体内(t ni)过程过程n口口服服吸吸收收(xshu)(xshu)快快而而完完全全，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率取取决决于于血血药药浓度，急性中毒时达浓度，急性中毒时达20%20%50%50%。n主主要要经经肝肝脏脏代代谢谢，形形成成葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸或或硫硫酸酸结结合合物物形形式式从从尿尿排出。排出。n非非那那西西丁丁在在肝肝内内去去乙乙基基，产产生生对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚；或或去去乙乙酰酰基基，生生成成对对氨氨基基苯苯乙乙醚醚，该该物物质质可可进进一一步步转转化化为为羟羟基基化化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。第三十一页，共五十七页。31第三十二页，共五十七页。32药理作用及应用药理作用及应用(yngyng)n解解热热镇镇痛痛作作用用较较强强，而而抗抗炎炎抗抗风风湿湿作作用用很很弱弱。本本类类药药物物抑抑制制中中枢枢神神经经系系统统(xtng)(xtng)PG合合成成的的作作用用强强度度与与阿阿司司匹匹林林相相似似，但抑制外周但抑制外周PG合成的作用很弱合成的作用很弱。n临临床床用用于于解解热热镇镇痛痛，如如感感冒冒发发热热、神神经经痛痛、肌肌肉肉痛痛等等。因因无无明明显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人。显胃肠刺激，适合于不宜使用阿司匹林的头痛发热病人。第三十三页，共五十七页。33不良反应不良反应n本药为非处方药，常用剂量安全可靠。本药为非处方药，常用剂量安全可靠。n对胃无刺激性，不引起对胃无刺激性，不引起(ynq)(ynq)胃出血。胃出血。n偶见皮肤粘膜过敏反应。偶见皮肤粘膜过敏反应。n高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。n长长期期使使用用治治疗疗剂剂量量极极少少数数人人可可致致肝肝、肾肾毒毒性性，如如肾肾乳乳头头坏坏死死和和慢性间质性肾炎等。慢性间质性肾炎等。n过量误服（过量误服（101015g15g以上），可致急性中毒性肝坏死。以上），可致急性中毒性肝坏死。n对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚不不宜宜大大剂剂量量或或长长期期服服用用，肝肝、肾肾疾疾病病患患者者慎用。慎用。n急急性性中中毒毒治治疗疗措措施施：洗洗胃胃、催催吐吐，使使用用乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸或或巯乙胺以补充谷胱甘肽的贮存。巯乙胺以补充谷胱甘肽的贮存。第三十四页，共五十七页。34第第4 4节节 吡唑酮类吡唑酮类 包包 括括 氨氨 基基 比比 林林、保保 泰泰 松松（phenylbutazone）及及其其代代谢谢产产物物羟羟布布宗宗（oxyphenbutazone）等等。氨氨基基比比林林可可引引起起致致命命的的粒粒细细胞胞减减少少和和过过敏敏反反应应，临临床床已已不不用用，只只保保留留(boli)(boli)其其作作为为某某些些复复方方解解热热镇镇痛痛药的成分之一。药的成分之一。保泰松第三十五页，共五十七页。35体内过程体内过程 口服保泰松吸收迅速完全，口服保泰松吸收迅速完全，2 2小时达峰浓度，吸收小时达峰浓度，吸收后后98%98%与血浆蛋白结合，故作用持久，与血浆蛋白结合，故作用持久，t t1/21/2为为50-6550-65小时。小时。保泰松可穿透滑液膜，浓度可达血药浓度的保泰松可穿透滑液膜，浓度可达血药浓度的50%50%，停药后可，停药后可保持较高浓度达保持较高浓度达3 3周。周。在肝内被代谢为有活性的羟基保泰松，长期在肝内被代谢为有活性的羟基保泰松，长期(chngq)(chngq)使用保泰使用保泰松，可造成蓄积中毒。松，可造成蓄积中毒。保泰松为肝药酶的诱导剂。保泰松为肝药酶的诱导剂。吡唑酮类吡唑酮类第三十六页，共五十七页。36药理作用及应用药理作用及应用n保泰松抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱。保泰松抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用较弱。n通过抑制通过抑制(yzh)(yzh)外周外周PGPG的合成。的合成。n用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，对以上疾用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，对以上疾病的急性进展期疗效很好；病的急性进展期疗效很好；较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收，促进尿酸排泄，较大剂量可减少肾小管对尿酸盐的再吸收，促进尿酸排泄，治疗急性痛风。治疗急性痛风。偶可用于某些高热如恶性肿瘤及寄生虫病引起的发热。偶可用于某些高热如恶性肿瘤及寄生虫病引起的发热。吡唑酮类吡唑酮类第三十七页，共五十七页。37不良反应不良反应胃肠道反应胃肠道反应：常见：常见(chn jin)恶心、呕吐、上腹不适、腹泻。饭后服恶心、呕吐、上腹不适、腹泻。饭后服用可减轻；大剂量可引起胃、十二指肠出血、溃疡。用可减轻；大剂量可引起胃、十二指肠出血、溃疡。水钠潴留水钠潴留：保泰松能直接促进肾小管对氯化钠及水的再吸保泰松能直接促进肾小管对氯化钠及水的再吸收，引起水肿。高血压、心功能不全患者禁用。收，引起水肿。高血压、心功能不全患者禁用。过敏反应过敏反应：皮疹、偶致剥脱性皮炎、粒细胞减少及再生障：皮疹、偶致剥脱性皮炎、粒细胞减少及再生障碍性贫血，可致死。碍性贫血，可致死。肝、肾损害肝、肾损害：肝、肾功能不全的病人慎用。：肝、肾功能不全的病人慎用。甲状腺肿大及粘液性水肿甲状腺肿大及粘液性水肿 为保泰松抑制甲状腺摄取碘所为保泰松抑制甲状腺摄取碘所致。致。吡唑酮类吡唑酮类第三十八页，共五十七页。38第第5 5节节 其它其它(qt)(qt)抗炎有机酸类抗炎有机酸类n吲哚吲哚(yn du)(yn du)衍生物及类似物衍生物及类似物n丙酸类丙酸类n选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制剂抑制剂 第三十九页，共五十七页。39吲哚吲哚(yn du)衍生物及类似物衍生物及类似物 n吲哚吲哚(yn du)(yn du)美辛（美辛（indometacinindometacin）-为最强的为最强的PG PG 合成酶抑制药之一，有显著的抗炎及解热作用，合成酶抑制药之一，有显著的抗炎及解热作用，对炎性疼痛有明显的镇痛效果。对炎性疼痛有明显的镇痛效果。-主要用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎、键鞘炎、主要用于抗炎和镇痛，如关节炎，滑液囊炎、键鞘炎、强直性脊椎炎等。对痛经也有很好疗效。不良反应多，强直性脊椎炎等。对痛经也有很好疗效。不良反应多，仅仅用于其它药物不能耐受或疗效不显著的病例。对新生儿动脉用于其它药物不能耐受或疗效不显著的病例。对新生儿动脉导管未闭者或早产儿，能促进动脉导管闭合。导管未闭者或早产儿，能促进动脉导管闭合。-第四十页，共五十七页。40胃肠反应胃肠反应 厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指厌食、恶心、腹痛、诱发或加重胃和十二指肠溃疡等。肠溃疡等。中枢神经系统中枢神经系统 以眩晕、前额痛、精神障碍等，发生频以眩晕、前额痛、精神障碍等，发生频率最高。率最高。造血系统抑制造血系统抑制 中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生中性粒细胞和血小板减少等，但罕有再生障碍性贫血发生。障碍性贫血发生。过敏反应过敏反应 也可出现皮肤粘膜、哮喘发作。也可出现皮肤粘膜、哮喘发作。不良反应发生率高且重。孕妇、从事危险或精细工人不良反应发生率高且重。孕妇、从事危险或精细工人员、精神病、癫痫、活动性胃十二指肠员、精神病、癫痫、活动性胃十二指肠(sh rzhchng)(sh rzhchng)溃疡病人禁用。溃疡病人禁用。吲哚吲哚(yn du)衍生物及类似物衍生物及类似物 第四十一页，共五十七页。41吲哚吲哚(yn du)衍生物及类似物衍生物及类似物 n舒林酸（舒林酸（sulindacsulindac）-为吲哚为吲哚(yn du)(yn du)类似物。类似物。-适应证与吲哚美辛相似。适应证与吲哚美辛相似。-因本药在吸收入血前较少被胃肠粘膜转化因本药在吸收入血前较少被胃肠粘膜转化成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾成活性代谢物，故胃肠反应发生率较低；肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于吲哚美辛。吲哚美辛。第四十二页，共五十七页。42丙酸类丙酸类 丙丙酸酸类类衍衍生生物物包包括括萘萘普普生生（naproxennaproxen）、布布洛洛芬芬（ibuprofenibuprofen）、芬芬 布布 芬芬（fenbufenfenbufen）、酮酮 布布 芬芬（ketoprofenketoprofen）、氟氟苯苯布布洛洛芬芬（flurbiprofenflurbiprofen）等等。为为目目前前临临床床应应用用较较广广的的NSAIDsNSAIDs。病病人人长长期期使使用用对对本本药药的的耐耐受受性性明明显显优优于于吲吲哚哚美美辛辛和和阿阿司司匹匹林林。本本类类药药物物之之间间除除效效价强度不同外，其他价强度不同外，其他(qt)(qt)特性难分优劣。特性难分优劣。第四十三页，共五十七页。43药理作用与临床药理作用与临床(ln chun)应用应用n本本类类药药物物均均属属强强的的非非选选择择性性COXCOX抑抑制制剂剂，抗抗炎炎作作用用突突出出。其其中中萘萘普普生生效效价价强强度度为为阿阿司司匹匹林林的的2020倍倍，布布洛洛芬芬和和芬芬布布芬芬与与阿阿司司匹匹林林相相当当。也也能能改改变变血血小小板板功功能能，延延长长出出血血时时间，但胃肠反应发生率低于阿司匹林。间，但胃肠反应发生率低于阿司匹林。n临临床床主主要要用用于于风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎、强强直直性性关关节节炎炎、急急性性肌肌腱腱炎炎、滑滑液液囊囊炎炎等等，也也可可用用于于女女性性(nxng)(nxng)痛痛经。经。第四十四页，共五十七页。44不良反应不良反应n本类药即使长期使用病人也多能耐受。本类药即使长期使用病人也多能耐受。n胃肠反应低于阿司匹林和吲哚美辛。胃肠反应低于阿司匹林和吲哚美辛。n个个别别病病人人有有皮皮肤肤粘粘膜膜过过敏敏、血血小小板板减减少少、头头痛、头晕及视力痛、头晕及视力(shl)(shl)障碍等。障碍等。第四十五页，共五十七页。45选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制剂抑制剂 n传传统统的的解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药为为非非选选择择性性COX抑抑制制剂剂，其其治治疗疗作作用用主主要要与与COX-2抑抑制制有有关关，而而COX-1抑抑制制涉涉及及其其常常见见不不良良反反应应，如如胃肠粘膜损伤、肾功能损害和血凝障碍等。胃肠粘膜损伤、肾功能损害和血凝障碍等。n近近年年合合成成了了选选择择性性COX-2抑抑制制剂剂，如如塞塞来来昔昔布布（celecoxib）、诺诺芬芬昔昔布布（rofenxib）和和美美洛洛昔昔康康（meloxicam）等等。临临床床(ln(ln chun)chun)用用于于治治疗疗风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎及及其其他他炎炎症症性性疼疼痛痛。初初步步显显示示疗疗效效确确实实，不不良良反反应应较较轻轻、且且发发生生率率较较低低。远远期期不不良良反反应应有有待待进进一步考证。一步考证。第四十六页，共五十七页。46美洛昔康（美洛昔康（meloxicam）n口服吸收快而完全口服吸收快而完全(wnqun)(wnqun)，经肝脏代谢，主要由肾脏排出。，经肝脏代谢，主要由肾脏排出。n对对各各靶靶组组织织和和器器官官的的COX-2抑抑制制作作用用比比COX-1强强1010倍倍以以上上。其其效效价价强强度度高高于于吲吲哚哚美美辛辛、萘萘普普生生、阿阿司司匹匹林林和和双双氯氯芬芬酸。酸。n临临床床研研究究证证明明，对对风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎、类类风风湿湿、神神经经炎炎、软软组组织织炎炎均均有有良良好好的的抗抗炎炎镇镇痛痛作作用用，而而对对血血小小板板聚聚集集功功能能无无明明显影响。显影响。n长长期期应应用用，胃胃粘粘膜膜损损伤伤及及胃胃肠肠出出血血发发生生率率也也远远低低于于萘萘普普生生和和双双氯芬酸缓释片。氯芬酸缓释片。第四十七页，共五十七页。47塞来昔布（塞来昔布（celecoxib）n口口服服吸吸收收较较好好，蛋蛋白白结结合合率率高高，分分布布广广泛泛，经经肝肝脏脏代代谢谢，以以与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合形形式式主主要要从从肠肠道道中中排排出出，少少量量从从尿尿中中排出。排出。n临临床床主主要要用用于于骨骨关关节节炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎和和牙牙痛痛症症的的治治疗。疗。n不不良良反反应应发发生生率率远远低低于于其其他他非非选选择择性性NSAIDsNSAIDs。其其中中(qzhng)(qzhng)消消化化道道不不良良反反应应比比传传统统NSAIDsNSAIDs低低8 8倍倍，长长期期治治疗疗（12122424周周）胃胃、十二指肠溃疡发生率亦比传统十二指肠溃疡发生率亦比传统NSAIDsNSAIDs低低2.52.54 4倍。倍。第四十八页，共五十七页。48第四十九页，共五十七页。49第五十页，共五十七页。50第五十一页，共五十七页。51第五十二页，共五十七页。52寒战肌紧张肌肉(jru)运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类不感蒸发(zhngf)出汗皮肤血流体表面积衣着环境条件传导、辐射蒸发3637383935产热散热下丘脑的体温(twn)调 节中枢使产热、散热平衡，达 到 体 温(twn)恒定。调定点学说第五十三页，共五十七页。53体温(twn)调节中枢前列腺素PG中性粒细胞或其它(qt)细胞病原体毒素(d s)及其它内热原中枢神经系统发热产生和释放进入（可能是白介素1）发热机制发热机制第五十四页，共五十七页。54第五十五页，共五十七页。55第五十六页，共五十七页。56内容(nirng)总结解热(ji r)镇痛抗炎药antipyretic，analgesic，and anti-inflammatory drugs。-仅是对症治疗，应同时进行病因治疗。主要经肝脏代谢，但肝对水杨酸的代谢能力有限。对轻、中度体表疼痛，尤其炎症性疼痛也有明显疗效。本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使血液不能凝固,使出血时间延长。长期使用治疗剂量极少数人可致肝、肾毒性，如肾乳头坏死和慢性间质性肾炎等。56第五十七页，共五十七页。