人工肝支持系统和肝移植.ppt

人工人工(rngng)肝支持系统肝支持系统和肝移植和肝移植第一页，共七十九页。人工肝支持系统人工肝支持系统 人工肝脏，又称人工肝脏支持系统，人工肝脏，又称人工肝脏支持系统，是采用非药物性手段或装置暂时支持肝是采用非药物性手段或装置暂时支持肝脏以维持患者生命，初步纠正肝功能脏以维持患者生命，初步纠正肝功能(gngnng)(gngnng)衰竭所引起的严重代谢紊乱，清除衰竭所引起的严重代谢紊乱，清除体内蓄积的各种毒性物质，使病变的肝体内蓄积的各种毒性物质，使病变的肝脏有时间和条件通过再生逐渐恢复其原脏有时间和条件通过再生逐渐恢复其原有的结构和功能有的结构和功能(gngnng)(gngnng)而获得生存的一种而获得生存的一种治疗方法。治疗方法。第二页，共七十九页。一、概述一、概述 5050年代，年代，MerrillMerrill首先用血液透析首先用血液透析方法治疗肝功能衰竭的患者。方法治疗肝功能衰竭的患者。19561956年，年，SorrentionSorrention证实新鲜肝脏匀浆证实新鲜肝脏匀浆(yn jin)(yn jin)的解的解毒能力，首次提出了毒能力，首次提出了“人工肝人工肝”的概念。的概念。此后的几十年内，人工肝的研究虽然取此后的几十年内，人工肝的研究虽然取得了一定的进展，但疗效欠佳。得了一定的进展，但疗效欠佳。第三页，共七十九页。概概 述述 NybergNyberg等人统计等人统计19761976年以前年以前物理人工肝装置物理人工肝装置(zhungzh)(zhungzh)，肝性脑病改善，肝性脑病改善率为率为68%68%，生存率仅为，生存率仅为28%28%。因此，人工。因此，人工肝的系统研究虽然已有近半个世纪的历肝的系统研究虽然已有近半个世纪的历史，但长期以来一直处于徘徊状态，直史，但长期以来一直处于徘徊状态，直至采用培养肝细胞为材料的生物人工肝至采用培养肝细胞为材料的生物人工肝（bioartificial liverbioartificial liver）的出现，才）的出现，才再次掀起了该领域的研究热潮，并取得再次掀起了该领域的研究热潮，并取得了较大进展。了较大进展。第四页，共七十九页。概概 述述一人工一人工(rngng)肝支持系统的分类肝支持系统的分类1 1、物理性人工肝辅助物理性人工肝辅助(fzh)(fzh)（1 1）血液透析；）血液透析；（2 2）血液滤过；）血液滤过；（3 3）血液灌流；）血液灌流；（4 4）血浆分离；）血浆分离；（5 5）分子吸附再循环装置）分子吸附再循环装置（molecular absorbents recirculation system,MARS）第五页，共七十九页。概概 述述分分 类类 2 2、生物人工肝、生物人工肝（1 1）体外人工肝辅助）体外人工肝辅助(fzh)(fzh)系统系统（2 2）体内肝细胞移植）体内肝细胞移植3 3、混合生物人工肝、混合生物人工肝第六页，共七十九页。概概 述述二适应症二适应症1、急性急性(jxng)(jxng)、亚急性、亚急性(jxng)(jxng)或慢性重症病或慢性重症病毒性肝炎；毒性肝炎；2、中毒性肝脏损伤；中毒性肝脏损伤；3、高胆红素血症；、高胆红素血症；4、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬、各类型肝硬化的失代偿期，或肝硬化病人已做过分流术又产生肝功能不化病人已做过分流术又产生肝功能不全或屡发门全或屡发门体循环性脑病；体循环性脑病；第七页，共七十九页。5、肝移植前的肝移植前的“待肝期待肝期”；6、肝脏手术后的无功能或低功能状态；肝脏手术后的无功能或低功能状态；7、肝移植后，经过若干时间肝移植后，经过若干时间(shjin)产生不产生不可逆的排异或其他原因，又出现肝昏迷的可逆的排异或其他原因，又出现肝昏迷的预兆者；预兆者；概概 述述适应症适应症第八页，共七十九页。8、肝功能衰竭的严重肝功能衰竭的严重(ynzhng)(ynzhng)并发症，如并发症，如肝肾综合症、心衰、脓毒血症；肝肾综合症、心衰、脓毒血症；9、先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治先天性非溶血性黄疸，尤其应用于治疗疗Crigler-NajjarCrigler-Najjar综合征；综合征；10、蛋白结合药物的急性中毒。、蛋白结合药物的急性中毒。概概 述述适应症适应症第九页，共七十九页。三禁忌症三禁忌症1 1、心肺功能不全的病人；、心肺功能不全的病人；2 2、各种原因引起的末梢循环衰竭、各种原因引起的末梢循环衰竭3 3、出凝血机制、出凝血机制(jzh)(jzh)明显异常者；明显异常者；4 4、病人高度烦躁，不能安静卧床者。、病人高度烦躁，不能安静卧床者。第十页，共七十九页。二、物理性人工肝辅助装置二、物理性人工肝辅助装置一血液透析一血液透析(Hemodialysis,HD)(Hemodialysis,HD)主要是通过半透膜把血液与透析液隔主要是通过半透膜把血液与透析液隔 开，中小分子物质借助浓度梯度在膜的两开，中小分子物质借助浓度梯度在膜的两侧弥散，从而侧弥散，从而(cng r)(cng r)达到清除血液中的毒性达到清除血液中的毒性物质的目的。物质的目的。第十一页，共七十九页。血液血液(xuy)透透析析 早期常用的为铜纺膜，可滤过相早期常用的为铜纺膜，可滤过相对分子量对分子量10001000以内的低分子物质，但以内的低分子物质，但某些引起肝性脑病的毒性物质，不能某些引起肝性脑病的毒性物质，不能被一般透析膜清除。被一般透析膜清除。第十二页，共七十九页。后采用聚丙烯腈膜，可滤过后采用聚丙烯腈膜，可滤过(l u)(l u)相对相对分子量在分子量在1500015000以内的物质，能有效去除以内的物质，能有效去除氨、游离脂肪酸及胆汁、尿素、肌酐及氨、游离脂肪酸及胆汁、尿素、肌酐及无机磷酸盐等小分子物质。无机磷酸盐等小分子物质。血液血液(xuy)透析透析第十三页，共七十九页。二血液滤过二血液滤过(Hemofilitration,HF)主要通过采用孔径较大（平均为主要通过采用孔径较大（平均为100A100A）的膜，依靠液体）的膜，依靠液体(yt)(yt)静压力差作静压力差作为跨膜压，通过对流作用使血液中的毒为跨膜压，通过对流作用使血液中的毒物经膜滤过而清除。物经膜滤过而清除。第十四页，共七十九页。滤滤过过膜膜为为聚聚丙丙烯烯腈腈膜膜或或聚聚砜砜支支撑撑的的中中空空滤滤过过器器，可可以以(ky)滤滤过过水水分分、电电解解质质及及相对分子量中等或小的代谢产物。相对分子量中等或小的代谢产物。血液血液(xuy)滤过滤过第十五页，共七十九页。YoshibaYoshiba等等采采用用新新型型膜膜材材料料三三醋醋酸酸纤纤维维膜膜及及聚聚甲甲基基丙丙烯烯酸酸甲甲酯酯膜膜制制成成中中空空纤纤维维血血液液透透析析滤滤过过器器。此此膜膜孔孔径径(kngjng)(kngjng)比比聚聚丙丙烯烯腈腈膜膜更更大大，能能使使蛋蛋白白质质分分子子通通过。过。血液血液(xuy)滤过滤过第十六页，共七十九页。用用血血液液滤滤过过治治疗疗病病人人时时，体体内内必必需需物物质质丧丧失失较较为为严严重重，临临床床上上要要注注意意及及时时予予以以(yy)纠正。纠正。血液血液(xuy)滤滤过过 第十七页，共七十九页。血血液液灌灌注注(hemoperfusion,Hp)是是一一种种血血液液净净化化装装置置。基基本本装装置置是是一一灌灌流流柱柱,柱柱中中有有吸吸附附剂剂.灌灌流流柱柱的的输输出出管管接接患患者者的的动动脉脉,输输入入管管接接患患者者的的静静脉脉,构构成成一一体体外外分分流流.所所用用吸吸附附剂剂包包括括树树脂脂、活活性性炭炭、聚聚苯苯乙乙烯烯纤纤维维、清清蛋蛋白白(dnbi)(dnbi)琼琼脂脂糖糖电电泳泳凝凝胶胶等。等。第十八页，共七十九页。血液灌注血液灌注1 1、树脂、树脂 为网状高分子聚合物，一般为离为网状高分子聚合物，一般为离子交换树脂和非离子交换树脂。其有良好子交换树脂和非离子交换树脂。其有良好的吸附性能。由于其血液组织的吸附性能。由于其血液组织(zzh)(zzh)相容性差，相容性差，易引起血液有形成分明显减少（白细胞下易引起血液有形成分明显减少（白细胞下降降60-80%60-80%，血小板下降，血小板下降60-98%60-98%），加重出），加重出血倾向，因而临床应用受到限制。血倾向，因而临床应用受到限制。第十九页，共七十九页。血液血液(xuy)(xuy)灌注灌注2 2、活性炭、活性炭 为一多孔非极性吸附剂，可以吸附相为一多孔非极性吸附剂，可以吸附相对分子量在对分子量在300-1500300-1500的多种物质。由于常的多种物质。由于常出现炭微粒性肺栓塞、低血压、血小板被出现炭微粒性肺栓塞、低血压、血小板被吸附和损伤等不良反应，在临床上曾一度吸附和损伤等不良反应，在临床上曾一度被废弃。近年来，对活性炭颗粒大小、制被废弃。近年来，对活性炭颗粒大小、制作方法进行改进，才得以迅速发展。作方法进行改进，才得以迅速发展。第二十页，共七十九页。3、清蛋白琼脂凝胶法、清蛋白琼脂凝胶法 又称亲和层析法。其基本又称亲和层析法。其基本(jbn)装置为装置为人血清的蛋白分子与琼脂小珠结合。此人血清的蛋白分子与琼脂小珠结合。此法可选择性清除血液中的某些物质，主法可选择性清除血液中的某些物质，主要清除与蛋白质紧密结合的物质。要清除与蛋白质紧密结合的物质。血液血液(xuy)灌注灌注第二十一页，共七十九页。四血浆分离四血浆分离 又称血液置换。将病人血液引入血又称血液置换。将病人血液引入血浆分离器，分离血浆，再将健康人的血浆浆分离器，分离血浆，再将健康人的血浆置换，或者将分离出的患者血浆直接通过置换，或者将分离出的患者血浆直接通过(tnggu)吸附装置吸附后再回输至患者。吸附装置吸附后再回输至患者。第二十二页，共七十九页。该方法可清除活化的血栓产物，该方法可清除活化的血栓产物，选择性地去除选择性地去除(q ch)与血浆蛋白分子相结与血浆蛋白分子相结合的分子病理成分（如内毒素、免疫合的分子病理成分（如内毒素、免疫复合物）及中、小分子物质。复合物）及中、小分子物质。血浆血浆(xujing)分离分离第二十三页，共七十九页。同时可补充肝功能衰竭病人所缺乏的凝同时可补充肝功能衰竭病人所缺乏的凝血因子、清蛋白、调理素等多种生物血因子、清蛋白、调理素等多种生物(shngw)活性物质，因而对肝功能衰竭的抢活性物质，因而对肝功能衰竭的抢救尤为适宜。救尤为适宜。血浆血浆(xujing)分离分离第二十四页，共七十九页。国外常用多孔膜材料制成的中空纤维管国外常用多孔膜材料制成的中空纤维管型血浆分离器，并配有自动控制装置。型血浆分离器，并配有自动控制装置。用此法治疗苏醒率较高，但脑水肿常不用此法治疗苏醒率较高，但脑水肿常不可避免的要发生，因此病死率降低不明可避免的要发生，因此病死率降低不明显。并可引起显。并可引起(ynq)(ynq)空气栓塞、感染、低血空气栓塞、感染、低血糖和消化道出血等不良反应。糖和消化道出血等不良反应。血浆血浆(xujing)(xujing)分离分离第二十五页，共七十九页。五五 分分 子子 吸吸 附附 再再 循循 环环 装装 置置（MARSMARS）19971997年年，德德国国罗罗斯斯托托克克大大学学的的两两位位科科学学家家-Jan-Jan Stange Stange 和和Steffen Steffen MitzerMitzer根根据据蛋蛋白白质质分分子子配配位位原原理理，研研制制出出了了一一种种新新型型(xnxng)(xnxng)的的人人工工肝肝MARSMARS，该该系系统统一一经经推推出出立立即即引引起起关关注注。目目前前，国国内内已已有有数数家家医医院院开开始始使使用该系统。用该系统。第二十六页，共七十九页。血浆白蛋白具有两项基本血浆白蛋白具有两项基本(jbn)(jbn)生理功能：生理功能：（1 1）维持血浆胶体渗透压；）维持血浆胶体渗透压；（2 2）转运多种生理及代谢产物。）转运多种生理及代谢产物。MARS第二十七页，共七十九页。正正常常情情况况下下，这这些些物物质质(wzh)(wzh)在在血血液液中中被被白白蛋蛋白白结结合合，运运输输到到肝肝脏脏，使使其其得得以以进进入入肝肝细细胞胞在在肝肝细细胞胞内内被被降降解解，最最后后由由有有胆胆道或肾脏排除体外。道或肾脏排除体外。MARS第二十八页，共七十九页。MARS就就是是(jish)(jish)基基于于上上述述肝肝脏脏解解毒毒和和白白蛋蛋白白运运输输机机制制而而设设计计的的。同同时时采采用用了了血血液液净净化化技技术术，如如血血液液透透析析和和血血流流灌灌注。注。MARS第二十九页，共七十九页。MARSMARS主主要要由由膜膜分分离离、白白蛋蛋白白再再生生循循环环和和低低流流透透析析三三部部分分组组成成。膜膜分分离离的的功功能能由由透透析析柱柱完完成成(wn(wn chng)chng)。后后者者是是由由聚聚砜砜组组成成的的中中空空纤纤维膜。维膜。MARS第三十页，共七十九页。MARSMARS的的整整个个(zhngg)(zhngg)工工作作过过程程：患患者者血血液液中中的的水水溶溶性性游游离离毒毒素素借借浓浓度度梯梯度度差差首首先先转转移移到到白白蛋蛋白白再再生生循循环环中中，再再进进一一步步移移动动到到低低流流透透析析液液中中，得得以以清清除除，整整个个(zhngg)(zhngg)过过程程是一个被动过程。是一个被动过程。MARS第三十一页，共七十九页。患患者者血血液液中中的的白白蛋蛋白白结结合合毒毒素素则则在在跨跨过过MARS膜膜后后，立立即即被被白白蛋蛋白白再再循循环环液液中中的的白白蛋蛋白白结结合合，在在流流经经阴阴离离子子交交换换柱柱和和活活性性炭炭吸吸附附柱柱时时，毒毒素素被被滞滞留留在在吸吸附附柱柱上上，白白蛋蛋白白与与毒毒素素分分离离，白白蛋蛋白白上上的的毒毒素素结结合合位位点点再再次次空空缺缺，得得以以(dy)(dy)重重新新与与进进入入白白蛋蛋白白再再生循环的毒素结合。生循环的毒素结合。MARS第三十二页，共七十九页。这这样样反反复复重重复复以以上上过过程程，就就不不断断地地降降低低了了患患者者血血液液中中的的毒毒素素，替替代代(tdi)(tdi)了了正正常常肝脏的解毒功能。肝脏的解毒功能。MARS第三十三页，共七十九页。MARS是是在在血血液液透透析析的的基基础础上上设设计计的的，因因此此，在在使使用用过过程程中中，需需同同时时配配备备(pibi)(pibi)一一台台血血液液透透析析机机和和一一套套水水处处理理系系统统，也也可可以以与与不不需需水水处处理理装装置置的的新新型型血液透析机配套使用。血液透析机配套使用。MARS第三十四页，共七十九页。第三十五页，共七十九页。第三十六页，共七十九页。由由于于MARS较较之之血血液液透透析析增增加加(zngji)(zngji)了了一一个个白白蛋蛋白白循循环环，使使得得整整个个解解毒毒过过程程更更缓缓和和、平平稳稳。但但仍仍可可能能发发生生以以下下并并发发症症：低低血血压压、透透析析器器过过敏敏、出出血血、溶溶血血、空空气栓塞、发热和肌肉痉挛等。气栓塞、发热和肌肉痉挛等。MARS第三十七页，共七十九页。三、生物人工肝三、生物人工肝 是将同种和异种供体的全肝、肝组织是将同种和异种供体的全肝、肝组织片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微片、肝细胞悬液、培养肝细胞、肝细胞微粒及特定的肝细胞酶等与生物合成粒及特定的肝细胞酶等与生物合成(hchng)材材料相结合，组装成某种形式的人工肝装置。料相结合，组装成某种形式的人工肝装置。第三十八页，共七十九页。理想的生物人工肝应具有理想的生物人工肝应具有(jyu)(jyu)以下特点：以下特点：（1 1）参与糖、蛋白质、脂肪三大物）参与糖、蛋白质、脂肪三大物 质代谢；质代谢；（2 2）完成中间代谢，清除毒性物质及中）完成中间代谢，清除毒性物质及中间代谢产物；间代谢产物；生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝第三十九页，共七十九页。（3 3）具具 有有(jyu)(jyu)生生 物物 合合 成成 转转 化化 功功 能能；（4 4）分分泌泌具具有有(jyu)(jyu)促促进进肝肝细细胞胞生生长长的的活活性性物物 质质，如如 肝肝 细细 胞胞 生生 长长 因因 子子 等等；（5 5）对氨基酸、糖代谢具有）对氨基酸、糖代谢具有(jyu)(jyu)反馈能力。反馈能力。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝第四十页，共七十九页。一早期的生物人工一早期的生物人工(rngng)(rngng)肝装置肝装置 1 1、交叉循环交叉循环 是在健康人和狒狒与患者之间进是在健康人和狒狒与患者之间进 行交叉循环。这种方法对供体有极大的行交叉循环。这种方法对供体有极大的危害，而狒狒又可将人猿病毒传给受体危害，而狒狒又可将人猿病毒传给受体，同时由于引起血小板减少、凝血酶原，同时由于引起血小板减少、凝血酶原时间延长及其它原因可致严重出血。时间延长及其它原因可致严重出血。生物生物(shngw)(shngw)人工人工肝肝第四十一页，共七十九页。生物人工肝生物人工肝-早期早期(zoq)(zoq)装置装置2 2、离体肝脏灌流离体肝脏灌流 利用异种动物如猪、狒狒、小牛、猴利用异种动物如猪、狒狒、小牛、猴的肝脏以及的肝脏以及3636小时内死于非肝脏疾病患者小时内死于非肝脏疾病患者的尸体肝脏，进行体外整个肝脏血液灌流的尸体肝脏，进行体外整个肝脏血液灌流（即体外循环）以代替已衰竭的肝脏起治（即体外循环）以代替已衰竭的肝脏起治疗作用。疗作用。n 第四十二页，共七十九页。体外生物人工肝支持系统体外生物人工肝支持系统 由培养的肝细胞来提供肝功能衰竭由培养的肝细胞来提供肝功能衰竭患者的肝功能是最好患者的肝功能是最好(zu ho)(zu ho)的方法。有两的方法。有两种途径：种途径：（1 1）体外生物人工肝支持系统）体外生物人工肝支持系统（extracorporeal bioartificial extracorporeal bioartificial liver support system,EBLSSliver support system,EBLSS），），或称肝细胞反应器，即通过体外装置中或称肝细胞反应器，即通过体外装置中肝细胞提供肝功能肝细胞提供肝功能；生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝第四十三页，共七十九页。（2 2）肝细胞移植）肝细胞移植 又称体内肝细胞系统，即将肝细胞植入又称体内肝细胞系统，即将肝细胞植入体内发挥功能。体内发挥功能。体外生物人工肝支持系统的体外生物人工肝支持系统的基本工作基本工作原理是，将培养的肝细胞置于体外循环原理是，将培养的肝细胞置于体外循环装置即生物反应器，患者血液装置即生物反应器，患者血液/血浆流过血浆流过生物反应器时，通过半透膜或直接接触生物反应器时，通过半透膜或直接接触与培养肝细胞之间进行物质交换与培养肝细胞之间进行物质交换(jiohun)(jiohun)，从而达到人工肝支持作用。从而达到人工肝支持作用。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第四十四页，共七十九页。1 1、生生 物物 人人 工工 肝肝 的的 肝肝 细细 胞胞 选选 择择 肝肝细细胞胞选选择择标标准准：有有特特异异性性的的肝肝细细胞胞功功能能、无无不不良良反反应应、取取材材来来源源广广泛泛、分分离离培培养养简简单单、存存活活时时间间长长、产产量量(chnling)(chnling)多、易于传代和免疫原性小。多、易于传代和免疫原性小。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第四十五页，共七十九页。目前肝细胞来源目前肝细胞来源(liyun)(liyun)有有3 3种：种：异种肝细胞异种肝细胞 国外用得最多的为原代猪肝细胞，另国外用得最多的为原代猪肝细胞，另外还有鼠、狗肝细胞等，多数用于实验，外还有鼠、狗肝细胞等，多数用于实验，极少用于临床。极少用于临床。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第四十六页，共七十九页。同种肝细胞同种肝细胞 主要是肝胚细胞瘤建株后的细胞系主要是肝胚细胞瘤建株后的细胞系（如（如C3AC3A，HepG2HepG2）,可无限分裂传代，可无限分裂传代，但分化成熟的能力差，虽然能表达某些但分化成熟的能力差，虽然能表达某些(mu xi)(mu xi)特异的肝功能，但其基因无序导致特异的肝功能，但其基因无序导致其相关结构和功能紊乱其相关结构和功能紊乱。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第四十七页，共七十九页。基因工程的基因工程的“永生永生”肝细胞株肝细胞株 根据肝细胞代谢、分化机制构建的根据肝细胞代谢、分化机制构建的基因工程细胞，在不久的将来基因工程细胞，在不久的将来(jingli)(jingli)有望有望完全分化为正常的肝细胞完全分化为正常的肝细胞 。总之，肝细胞来源仍是一个尚未解总之，肝细胞来源仍是一个尚未解决的问题。决的问题。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第四十八页，共七十九页。2 2、生物人工肝的肝细胞培养生物人工肝的肝细胞培养(piyng)(piyng)（1 1）肝细胞悬液系统）肝细胞悬液系统（2 2）肝细胞单层培养）肝细胞单层培养(piyng)(piyng)（3 3）肝细胞微载体培养）肝细胞微载体培养(piyng)(piyng)技术技术（4 4）球形聚集培养）球形聚集培养(piyng)(piyng)生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第四十九页，共七十九页。（5 5）中中 空空 纤纤 维维 肝肝 细细 胞胞 反反 应应 器器中中空空纤纤维维装装置置含含有有多多个个平平行行排排列列于于一一圆圆形形外外壳壳的的半半透透膜膜纤纤维维管管，按按功功能能它它可可分分为为两两个个独独立立的的腔腔，即即纤纤维维管管内内腔腔与与纤纤维维管管和和外外壳壳间间的的外外腔腔，两两部部分分通通过过中中空空纤纤维维管管壁壁上上的的微微孔孔（孔孔径径0.2m0.2m）进进行行物物质质(wzh)(wzh)交换。交换。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第五十页，共七十九页。这种装置的优点在于：这种装置的优点在于：中空纤维半透膜作为宿主和肝细胞中空纤维半透膜作为宿主和肝细胞间的免疫屏障，无需免疫抑制治疗；间的免疫屏障，无需免疫抑制治疗；在一有限的容量内提供最大面积供在一有限的容量内提供最大面积供肝细胞粘附生长，粘附于毛细中空纤维肝细胞粘附生长，粘附于毛细中空纤维管外表面管外表面(biomin)的肝细胞可提供代谢。的肝细胞可提供代谢。其维持肝细胞正常形态和生物功能其维持肝细胞正常形态和生物功能可达可达6-86-8周以上。周以上。（6 6）微囊肝细胞灌注）微囊肝细胞灌注生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝体外支持系统体外支持系统第五十一页，共七十九页。三体内肝细胞系统（肝细胞移植）三体内肝细胞系统（肝细胞移植）将大量游离的有活性的肝细胞移植将大量游离的有活性的肝细胞移植到受体内，以代替功能衰竭到受体内，以代替功能衰竭(shuiji)的肝脏。的肝脏。植入的肝细胞能定植、增殖，并具有活植入的肝细胞能定植、增殖，并具有活跃的生物学功能，可补充不足的肝功能跃的生物学功能，可补充不足的肝功能和整个器官。与肝大体移植相比，该技和整个器官。与肝大体移植相比，该技术简便易行、费用低廉。术简便易行、费用低廉。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝第五十二页，共七十九页。肝肝 细细 胞胞 移移 植植 体体 内内 的的 部部 位位 有有：宿宿 主主 肝肝 脏脏 本本 身身(bnshn)、皮皮 下下 组组 织织、网膜囊、腹腔、肾皮质、肺脏和脾脏等。网膜囊、腹腔、肾皮质、肺脏和脾脏等。生物人工生物人工(rngng)(rngng)肝肝肝细胞移植肝细胞移植第五十三页，共七十九页。目目前前认认为为脾脾脏脏是是单单独独肝肝细细胞胞移移植植的的最最佳佳场场所所。同同基基因因异异体体肝肝细细胞胞在在脾脾内内存存活活2121月月之之久久，形形成成肝肝索索和和假假腺腺泡泡样样结结构构，并并重重建建DisseDisse间间隙隙，窦窦状状结结构构被被覆覆(bif)(bif)窦窦状状上上皮皮细细胞胞，使使40%40%的的脾脾“肝肝化化”。植植入入脾脾的的肝肝细胞可分泌白蛋白并分解胆红素等。细胞可分泌白蛋白并分解胆红素等。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝肝细胞移植肝细胞移植第五十四页，共七十九页。移植肝细胞系统有微载体移植肝细胞系统有微载体(zit)、球、球形体、微囊凝胶滴、游离肝细胞等。其形体、微囊凝胶滴、游离肝细胞等。其中微载体中微载体(zit)粘附肝细胞和微囊包裹肝粘附肝细胞和微囊包裹肝细胞移植系统较常用。细胞移植系统较常用。生物人工生物人工(rngng)(rngng)肝肝肝细胞移植肝细胞移植第五十五页，共七十九页。为为了了避避免免移移植植后后发发生生门门脉脉高高压压及及肺肺栓栓塞塞等等严严重重并并发发症症，移移植植的的肝肝细细胞胞一一般般控控制制在在宿宿主主肝肝细细胞胞量量的的3%3%以以内内。然然而而，若若要要使使移移植植的的肝肝细细胞胞经经受受免免疫疫排排斥斥反反应应而而生生存存并并真真正正替替代代(tdi)(tdi)受受体体肝肝脏脏的的功功能能，植植入入的的肝肝细细胞胞总总量量应应占占宿宿主主细细胞胞量量的的15%15%以上。以上。生物人工生物人工(rngng)(rngng)肝肝肝细胞移植肝细胞移植第五十六页，共七十九页。四四、混混合合型型（或或杂杂交交型型）生生物物人人工工肝肝(hybrid(hybrid bioartificial bioartificial liver)liver)虽虽然然生生物物人人工工肝肝支支持持系系统统能能较较好好地地替替代代(tdi)(tdi)肝肝脏脏的的部部分分生生物物功功能能，但但是是患患者者血血液液中中大大量量的的代代谢谢产产物物及及毒毒性性物物质质，难难以以在在短短时时间间内内清清除除，这这些些毒毒性性物物质质对对生物反应器中的肝细胞造成损伤。生物反应器中的肝细胞造成损伤。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝第五十七页，共七十九页。解解毒毒性性肝肝支支持持系系统统和和生生物物人人工工(rngng)肝肝联联合合更更有有利利于于急急性性肝肝衰衰竭竭的的替替代代疗疗法法。混混合合型型生生物物人人工工(rngng)肝肝即即是是由由物物理理型型人人工工(rngng)肝肝和和生生物物人人工工(rngng)肝肝组组成成。最最常常用用的的是是血血液液或或血血浆浆吸吸附附系系统统和和生生物物人人工工(rngng)肝肝联合。联合。生物生物(shngw)(shngw)人工肝人工肝第五十八页，共七十九页。肝肝 移移 植植 19631963年年3 3月月1 1日，日，StatzlStatzl首先进行人首先进行人类的第类的第1 1例临床原位肝移植术例临床原位肝移植术（Orthotopic liver Orthotopic liver transplantation,OLTtransplantation,OLT），揭开了人类肝），揭开了人类肝移植的篇章。移植的篇章。19771977年由上海瑞金医院与年由上海瑞金医院与武汉同济医院相继开展肝移植，标志武汉同济医院相继开展肝移植，标志(biozh)(biozh)我国肝移植正式实施。我国肝移植正式实施。第五十九页，共七十九页。肝移植肝移植一、肝移植手术适应症和禁忌症一、肝移植手术适应症和禁忌症一肝移植的适应症一肝移植的适应症 1 1、先天性肝胆系统代谢疾病、先天性肝胆系统代谢疾病 是一类少见的幼儿疾病。包括：是一类少见的幼儿疾病。包括：肝豆状核变性肝豆状核变性(binxng)(binxng)、半乳糖血症、新、半乳糖血症、新生儿先天性非溶血性黄疸等。这些疾生儿先天性非溶血性黄疸等。这些疾病均属肝脏良性病，肝移植后病人的病均属肝脏良性病，肝移植后病人的代谢异常得以纠正。代谢异常得以纠正。第六十页，共七十九页。2 2、终末期肝实质性疾病、终末期肝实质性疾病（1 1）酒精性肝硬化）酒精性肝硬化 （2 2）原发性硬化性胆管炎）原发性硬化性胆管炎 （3 3）急性、亚急性肝坏死）急性、亚急性肝坏死(hui s)(hui s)（4 4）原发性、继发性胆汁性肝硬化）原发性、继发性胆汁性肝硬化（5 5）慢性进行性肝炎和肝炎肝硬化）慢性进行性肝炎和肝炎肝硬化 肝移植肝移植-适应症适应症第六十一页，共七十九页。乙型肝炎病毒感染乙型肝炎病毒感染 对该疾病能否行肝移植历来存在分对该疾病能否行肝移植历来存在分歧。由于歧。由于(yuy)(yuy)存在存在HBVHBV复制，再加上免疫复制，再加上免疫抑制剂的应用，乙肝病人接受肝移植抑制剂的应用，乙肝病人接受肝移植HBVHBV再感染的发生率高达再感染的发生率高达80%80%。肝移植肝移植-适应症适应症第六十二页，共七十九页。肝移植肝移植3 3年内年内HBVHBV的再感染率与术前的再感染率与术前病毒的病毒的复制水平复制水平有关：有关：术前术前HBeAgHBeAg阳性、阳性、HBV DNAHBV DNA阳性的阳性的患者再感染率最高为患者再感染率最高为83%83%；术前术前HBeAgHBeAg阴性、阴性、HBV DNAHBV DNA阴性肝阴性肝硬化者为硬化者为58%58%；术前同时合并术前同时合并(hbng)(hbng)HDVHDV感染者为感染者为32%32%（HDVHDV可干扰可干扰HBVHBV的复制）；的复制）；肝移植肝移植-适应症适应症第六十三页，共七十九页。暴发性乙型肝炎病人虽然术前病暴发性乙型肝炎病人虽然术前病毒毒(bngd)(bngd)复制活跃且肝损害严重，但其复复制活跃且肝损害严重，但其复发率低（发率低（16%16%）。）。肝移植后一旦发生肝移植后一旦发生HBVHBV再感染，则再感染，则在在2-32-3年内发展为肝硬化和肝衰竭。年内发展为肝硬化和肝衰竭。肝移植肝移植-适应症适应症第六十四页，共七十九页。由于大量乙型肝炎免疫球蛋白由于大量乙型肝炎免疫球蛋白（HBIGHBIG）的应用能够）的应用能够(nnggu)(nnggu)在在80%80%的病人的病人中预防中预防HBVHBV的再感染，尤其是具有较强的再感染，尤其是具有较强抗乙肝病毒活性的核苷类似物的使用，抗乙肝病毒活性的核苷类似物的使用，大大减少了大大减少了HBVHBV的再感染，从而改善了的再感染，从而改善了病人的预后病人的预后。肝移植肝移植-适应症适应症第六十五页，共七十九页。丙型肝炎病毒感染丙型肝炎病毒感染 肝移植后肝移植后HCVHCV的再感染率几乎达的再感染率几乎达100%100%，其中大部分（其中大部分（50-80%50-80%）病人）病人(bngrn)(bngrn)有组织学有组织学上的肝炎和（或）肝功能试验异常，但短上的肝炎和（或）肝功能试验异常，但短期内发生肝功能衰竭者较少，期内发生肝功能衰竭者较少，肝移植肝移植-适应症适应症第六十六页，共七十九页。肝活检显示移植术后肝活检显示移植术后5-75-7年肝硬化发生年肝硬化发生率为率为8-30%8-30%。约。约2-5%2-5%的再感染可引起严的再感染可引起严重的、进行性的胆汁淤积综合症，同时重的、进行性的胆汁淤积综合症，同时伴血循环和肝脏伴血循环和肝脏(gnzng)(gnzng)内极高水平的内极高水平的HCV HCV RNARNA。对丙肝出现肝硬化，国外主张肝。对丙肝出现肝硬化，国外主张肝移植。移植。肝移植肝移植-适应症适应症第六十七页，共七十九页。3 3、肝脏恶性肿瘤、肝脏恶性肿瘤 包括包括(boku)(boku)原发性肝癌、继发性肝癌、原发性肝癌、继发性肝癌、肝脏血管内皮肉瘤及胆管癌等。对于肝脏血管内皮肉瘤及胆管癌等。对于肝脏恶性肿瘤的治疗，一般以手术切肝脏恶性肿瘤的治疗，一般以手术切除首选。肝移植作为治疗方法之一，除首选。肝移植作为治疗方法之一，目前认为早期小肝癌（直径目前认为早期小肝癌（直径3cm3cm、肿、肿块块1-21-2个）是肝移植的最好适应症。个）是肝移植的最好适应症。肝移植肝移植-适应症适应症第六十八页，共七十九页。因为，多数原发性肝癌是多中心生长的，因为，多数原发性肝癌是多中心生长的，切除切除(qich)(qich)一处后，别处会出现迟发性癌，一处后，别处会出现迟发性癌，且肝硬化呈进行性恶化，肝切除且肝硬化呈进行性恶化，肝切除(qich)(qich)术后术后并发大出血或肝功能衰竭超过并发大出血或肝功能衰竭超过70%70%，3 3年存年存活率仅活率仅16%16%左右。左右。肝移植肝移植-适应症适应症第六十九页，共七十九页。4 4、肝移植术后肝功能衰竭、肝移植术后肝功能衰竭肝移植术后供肝无功能或出现肝移植术后供肝无功能或出现(chxin)(chxin)肝功能肝功能衰竭时，再次肝移植是挽救病人生命的唯衰竭时，再次肝移植是挽救病人生命的唯一方法。但是，再次肝移植手术难度、手一方法。但是，再次肝移植手术难度、手术效果及预后皆不如第一次肝移植。术效果及预后皆不如第一次肝移植。肝移植肝移植-适应症适应症第七十页，共七十九页。二肝移植的禁忌症二肝移植的禁忌症 1 1、病人伴有严重、病人伴有严重(ynzhng)(ynzhng)的心、肺、肾等功的心、肺、肾等功能不全者，不能耐受手术；能不全者，不能耐受手术；2 2、有严重、有严重(ynzhng)(ynzhng)的出血倾向，凝血酶原时的出血倾向，凝血酶原时间低于间低于50%50%；肝移植肝移植第七十一页，共七十九页。3 3、有明显黄疸、腹水、浮肿或恶液质；、有明显黄疸、腹水、浮肿或恶液质；4 4、肝癌病人出现明显黄疸、大量、肝癌病人出现明显黄疸、大量(dling)(dling)腹水、腹腔内或远处转移者；腹水、腹腔内或远处转移者；5 5、有明显的感染、活动性肺结核。、有明显的感染、活动性肺结核。肝移植肝移植-禁忌症禁忌症第七十二页，共七十九页。二、肝移植术前和术后的抗肝炎二、肝移植术前和术后的抗肝炎病毒治疗病毒治疗 1 1、乙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染（1 1）肝移植术前的抗病毒治疗）肝移植术前的抗病毒治疗 拉米夫定可有效抑制拉米夫定可有效抑制HBVHBV的复制，因此的复制，因此能减轻术后的能减轻术后的 HBV HBV复发问题。但，术前复发问题。但，术前长期使用长期使用(shyng)(shyng)拉米夫定会增加术后拉米夫定会增加术后HBVHBV发生发生YMDDYMDD变异的机会，因而不主张用。变异的机会，因而不主张用。肝移植肝移植第七十三页，共七十九页。（2 2）肝移植术后）肝移植术后HBVHBV再感染再感染(gnrn)(gnrn)的预防的预防 20002000年亚太地区肝病专家达成共识，在服年亚太地区肝病专家达成共识，在服用拉米夫定的同时，术后第一周每天肌注用拉米夫定的同时，术后第一周每天肌注HBIG 400-800IUHBIG 400-800IU，以后每，以后每2 2周周1 1次持续次持续1 1个个月，然后每月，然后每2 2周周1 1次或每月次或每月1 1次持续次持续2-62-6个月，个月，此后每月此后每月1 1次长期应用。次长期应用。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗(zhlio)(zhlio)第七十四页，共七十九页。（3 3）肝移植术后）肝移植术后HBVHBV再感染的治疗再感染的治疗 若术后病人血清若术后病人血清HBsAgHBsAg和和HBV DNAHBV DNA又转又转为阳性，应当给病人服用拉米夫定，为阳性，应当给病人服用拉米夫定，同时将皮质激素的量减至最低（最好同时将皮质激素的量减至最低（最好停用）。停用）。如果出现如果出现YMDDYMDD变异，则试用变异，则试用(shyng)(shyng)新的新的核肝类似物如阿德弗韦。核肝类似物如阿德弗韦。如已发生肝衰竭，则只有进行再次肝如已发生肝衰竭，则只有进行再次肝移植。移植。肝移植肝移植-抗病毒治疗抗病毒治疗(