口服固体制剂工艺过程风险评估报告.doc

口服固体制剂
生产工艺过程风险评估
文件编码：STP/ZL/FX/002/00
口服固体制剂生产工艺过程风险评估
1 目的
本风险评估的目的即为对口服固体制剂生产工艺过程可能影响到最终产品质量的风险因素进行确定、评估和控制，保证最终的产品质量，指导公司规避质量事故或药害事件的发生，科学规避风险，保护患者的切身利益，并通过风险评估确定验证活动的范围及深度。
本风险评估涉及到的剂型包括糖浆剂、合剂（口服液）、酊剂等。
2 范围
本评估包括口服固体制剂生产工艺过程所涉及的工艺设备、控制系统及生产工艺等。据此，验证总计划范围确定如下：
2.1 口服固体制剂生产所需的工艺设备（包括其相关控制系统），主要包括：配料罐、洗瓶机、灭菌隧道烘箱、灌装机、轧盖机、灯检机以及包装设备等。
2.2 口服固体制剂所涉及的生产工艺，包括配制、灌装、轧盖、灯检、外包装等。
3 质量风险管理流程图

4 风险评估小组的成立
根据口服固体制剂生产工艺过程风险评估项目，我们成立了相应的风险评估小组，明确了各自责任与分工，具体分工如下表：
表1 口服固体制剂生产工艺过程风险评估小组成员及责任与分工表
姓 名
部 门
小组职务
责任与分工

质量受权人
小组长
负责风险评估方案和风险评估报告的审核和批准，并提供技术支持；
负责人
生产部
副组长
指定人员起草风险评估方案及风险评估报告的编制，审核方案并组织实施；
负责人
质量部
副组长
日常质量风险管理的组织、协调、监督、管理工作，并对产品质量回顾、召回、供应商审计、过程控制等潜在的产品质量风险进行控制与管理。

质量部
组 员
负责风险评估方案和风险评估报告的审核，并负责组织控制措施的评审；
QA
质量部
组 员
负责控制措施的评审管理；
QC
质量部
组 员
负责产品取样、质量控制方面对产品的质量风险控制；
负责人
制剂车间
组 员
负责参与起草风险评估方案起草及风险评估报告的编制，并实施控制措施；

动力车间
组 员
负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；

动力车间
组 员
负责生产设备管理对产品的质量风险控制及设备维修过程中对产品质量的风险控制；
5 风险评估采用方法
本风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析（FMEA）技术，它包括以下几点：
5.1 风险识别：识别可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
5.2 风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
5.3 风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价，即通过评价风险的严重性、可能性和可检测性从而确认风险的等级。
5.3.1 严重程度（S）：测定风险的潜在后果，主要对可能危害产品质量、患者健康及数据完整性的影响。严重程度分为4个等级，如下：
表2 严重程度的4分制
严重程度（S）
描 述
得分
关键
直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用。
直接影响GMP原则，危害生产厂区活动。
4
高
直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。
未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差。
3
中
尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。
此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。
2
低
尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。
1
5.3.2 可能性程度（P）：测定风险产生的可能性。根据积累的经验、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据，可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：
表3 可能性程度的4分制
可能性（P）
描 述
得 分
极高
极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误
4
高
偶尔发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误
3
中
很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败
2
低
发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败
1
5.3.3 可检测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：
表4 可检测性的4分制
可检测性（D）
描 述
得分
极低
不存在能够检测到错误的机制
4
低
通过周期性手动控制可检测到错误
3
中
通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误
2
高
自动控制装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能继续进人下一阶段工艺）
1
5.3.4 RPN(风险优先级数)计算及风险评定
5.3.4.1 风险优先级数（RPN ）=严重性（S）×可能性(P)×可测定性(D)
5.3.4.2 失效模式与影响分析矩阵
表5 失效模式与影响分析矩阵
风险水平
行 动
RPN
高
此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其RPN降低至不大于8。
RPN>16
或严重程度S =4
中
此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
16≥RPN≥8
低
此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
RPN≤7

6 风险评估及风险控制
6.1 中药提取与浓缩风险评估及风险控制
6.1.1 中药提取与浓缩等生产工艺流程图
溶 剂
中药饮片

配 料

粉 碎
提 取

过 滤

浓 缩

精 制

D级洁净区

浓 缩

收挥发油
收 膏

减压干燥

灭菌干燥
粉碎过筛

处 理

质量
检查

NO

YES
冷库或净料库

6.1.2 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制
应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对中药提取与浓缩工艺过程进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行评分，确定风险水平；在采取了相应的控制措施后，再次对其风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行重新评估后，改进后的RPN降低到了可接受水平，即通过全面的过程失效模式与影响分析后，对关键风险控制点进行了相应的控制，从而降低了整个过程的质量风险。具体结果见表6。
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
1
备料
—
中药饮片领用错误
产品成分错误
没有根据SOP要求操作
4
2
1
8
高
1、领料时严格核对生产指令，确保领用中药饮片无误。
2、领料时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。
4
1
1
4
可接受
——
2
—
领用中药饮片质量不符合要求
产品失效
没有按要求检查领用中药饮片质量
4
2
1
8
高
1、领用前确认中药饮片已经检验合格，有合格标识。
2、不领用已过贮存期且未复验的中药饮片。
3、确保称量时所用的用具已经清洁。
4、不领用其他存在质量风险的中药饮片。
4
1
1
4
可接受
3
—
领用中药饮片数量与指令不符。
产品成分比例错误
没有根据SOP要求操作
2
2
2
8
低
1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按要求进行使用前的校准。
2、领料称量时须专人进行复核，确保领用数量无误。
2
1
1
2
可接受
4
称量
—
称量的中药饮片错误
产品成分错误
没有根据SOP要求操作
4
2
1
8
高
1、称量前再次核对生产指令，确保称量中药饮片无误。
2、称量时严格执行复核制度，双人检查确认物料信息。
4
1
1
4
可接受
——
5
—
错误的称重
产品成分比例错误
没有根据SOP要求操作
4
2
2
16
高
1、使用前确认计量器具已经检定，且在有效期内，并按要求进行使用前的校准。
2、称量过程须经独立复核人按要求进行独立复核。
4
1
1
4
可接受
6
中药饮片粉碎
粗碎
粉碎机选择不当
粉碎后的碎料或粗粉不能满足提取工艺要求
没有根据要求选用粉碎机
2
2
1
4
低
1、根据相关SOP操作。
2、根据工艺要求选用粉碎机。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）。
2、生产工艺验证。
7
粉碎机筛网选择不当
粉碎后的物料粒度不符合工艺要求，影响提取效果
1、粉碎机筛网选择不当；
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、根据相关SOP操作。
2、根据工艺要求选用筛网。
2
2
1
4
可接受
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前1）
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
8
中药饮片粉碎
粗碎
设备、器具清洁不到位
混药、交叉污染
1、粉碎机选择不当。
2、没有根据SOP要求操作。
3
3
2
18
高
1、对制定的设备清洁SOP进行验证，确保其可操作性。
2、按相关SOP对设备、器具进行清洁。
3
2
1
6
可接受
1、生产工艺验证。
2、清洁验证。
9
粉碎时进料速度等操作不当
易致设备堵塞，烧毁电机
没有根据SOP要求操作
2
2
1
4
低
1、按相关SOP要求进行操作。
2、按工艺要求控制进料速度。
2
2
1
4
可接受
10
粉碎
（散剂用）
药粉粒度不符合要求
不能满足制剂工艺要求
没有根据SOP要求操作
3
3
2
18
高
1、按验证管理要求对粉碎设备进行确认，确认结果应符合设计要求；
2、按验证管理要求对粉碎工艺进行验证，并按验证结果控制工艺参数。

1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）。
2、生产工艺验证。
11
设备、器具清洁不到位
混药、交叉污染
没有根据SOP要求操作
3
3
2
18
高
1、对制定的设备清洁SOP进行验证，确保其可操作性。
2、按相关SOP对设备、器具进行清洁。
3
2
1
6
可接受
12
粉碎时进料速度等操作不当
易致设备堵塞，烧毁电机
没有根据SOP要求操作
2
2
1
4
低
1、按相关SOP要求进行操作。
2、按工艺要求控制进料速度。
2
2
1
4
可接受
13
提取
煎煮
溶剂加入量不准
煎煮液量存在偏差，产品成分比例错误
1、计量器具（水表）失效。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、提取前确认计量器具（水表）已经校验，且在有效期内。
2、专人对加溶剂过程进行复核。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
14
蒸汽压力控制不当
有效成分不能被有效提出
1、蒸汽压力不够。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、蒸汽供应部门应确保蒸汽压力能满足提取要求。
2、按工艺要求控制蒸汽压力。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
15
煎煮时间控制不当
有效成分不能被有效提出
1、煎煮时间未从水开始沸腾时开始计算。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、煎煮时间从水开始沸腾时开始计算。
2、按工艺要求控制煎煮时间。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
16
煎煮次数与工艺不符
产品成分比例错误
没有根据SOP要求操作
2
1
1
2
低
严格按各品种工艺要求控制煎煮次数
2
1
1
2
可接受
17
回流
溶剂加入量不准
回流液量存在偏差，产品成分比例错误
1、溶剂浓度及加入量计算错误，或体积与重量换算错误。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、提取前确认计量器具（电子称等）已经校验，且在有效期内。
2、专人对溶剂配制及投料进行复核。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前2）
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
18
提取
回流
回流温度不符合工艺要求
有效成分不能被有效提出
1、蒸汽压力不够。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、蒸汽供应部门应确保蒸汽压力能满足提取要求。
2、按工艺要求控制回流温度。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
19
回流速度过快
1、溶剂流失；
2、回流效果不佳。
1、蒸汽压力过大。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、按工艺要求控制蒸汽压力。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
20
回流时间控制不当
有效成分不能被有效提出
1、回流时间未从溶剂开始沸腾时开始计算。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、回流时间从溶剂开始沸腾时开始计算。
2、按工艺要求控制回流时间。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
21
回流次数与工艺不符
产品成分比例错误
没有根据SOP要求操作
2
1
1
2
低
严格按各品种工艺要求控制回流次数
2
1
1
2
可接受
22
回流液量低于工艺要求
产品成分比例错误
1、跑料。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、加强生产工艺过程检查，杜绝跑料。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
23
渗漉
药粉粒度不符合工艺要求
浸出效果差
1、药粉过细，易堵塞，吸附性增强。
2、药粉过粗，不易压紧，减小粉粒与溶剂的接触面。
2
2
1
4
低
1、按工艺要求控制药粉粒度。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
24
溶剂加入量不准
渗漉液量存在偏差，产品成分比例错误
1、溶剂浓度及加入量计算错误，或体积与重量换算错误。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、提取前确认计量器具（电子称等）已经校验，且在有效期内。
2、专人对溶剂配制及投料进行复核。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
25
饮片粗粉浸润不充分
药粉在筒内膨胀，造成装筒过紧，影响渗漉操作
1溶剂用量偏少或浸润时间太短。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
2
8
低
1、按工艺要求控制浸润溶剂用量或浸润时间。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
26
装筒时药粉装得过松或过紧
影响浸出效果
1、装筒操作不当。
2、没有根据SOP要求操作。
2
3
2
12
中
1、按工艺要求控制装筒松紧度。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
27
渗漉液量超出工艺要求范围
产品成分比例错误
1、渗漉速度未按要求进行控制。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
2
8
低
1、按工艺要求控制渗漉速度和渗漉液量。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
28
渗漉液质量不符合要求
产品失效
1、饮片质量存在差异。
2、投料错误。
3、没有根据SOP要求操作。
4
2
2
16
高
1、确保投入的中药饮片质量合格。
2、按相关SOP要求操作，并严格执行复核制度。
4
2
1
8
可接受
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前3）
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
29
提取
水蒸气蒸 馏
蒸馏蒸汽压力控制不当
不能有效蒸馏出需用挥发油，产品成分比例错误
1、蒸汽压力不够。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、蒸汽供应部门应确保蒸汽压力能满足提取要求。
2、按工艺要求控制蒸馏蒸汽压力。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
30
蒸馏时间控制不当
收集的挥发油量存在差异，产品成分比例错误
没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、按验证管理要求对蒸馏工艺进行验证，并按验证结果对蒸馏时间进行控制；
2、严格按有关SOP操作。
2
2
1
4
可接受
31
提取的挥发油量达不到工艺要求
产品成分比例错误
1、饮片质量存在差异。
2、设备性能不能满足工艺要求。
3、没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
1、确保投入的中药饮片质量合格。
2、根据工艺要求制定有关设备URS，根据URS选用或定制所需设备，并按要求对设备进行确认及再确认，符合要求后才能投入使用。
3、严格按验证管理要求对挥发油提取工艺进行验证。
4、严格按相关SOP要求操作及工艺参数控制。
3
2
1
6
可接受
32
挥发油收集环境不当
收集的挥发油发生污染，产品失效
没有根据SOP要求操作。
3
2
1
6
低
1、挥发油收集应在洁净环境下进行。
2、严格按有关SOP操作。
3
2
1
6
可接受
33
收集的挥发油质量不符合要求
产品失效
1、对溜出液未按要求重蒸馏。
2、重蒸馏次数过多。
3、没有根据SOP要求操作。
4
2
2
16
高
1、按要求对溜出液进行重蒸馏，以提高溜出液的浓度或纯度。
2、按要求控制重蒸馏次数，以免挥发油中某些成分氧化或分解。
3、严格按验证管理要求对挥发油提取工艺进行验证及再验证。
4、按相关SOP要求操作。
4
2
1
8
可接受
34
减压
浓缩
水提液浓缩或
乙醇提取液乙醇回收及浓缩
真空度控制不当
1、真空度偏低，致浓缩效率降低。
2、真空度太高，易致跑料。
设备或配套设施性能不当
2
2
1
4
低
1、真空系统应经验证并符合要求；
2、按设备设施预防性维护保养有关规定进行维护；
3、及时修复故障，确保真空系统运行正常。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
4、对设备及有关管道进行清洁验证。
35
蒸汽压力控制不当
1、浓缩效率降低。
2、影响热敏物质的质量。
未按要求对蒸汽压力进行控制
2
2
1
4
低
1、按工艺要求对浓缩时蒸汽压力进行控制，确保浓缩正常进行。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
36
冷凝水过小或无冷凝水（停水）
影响浓缩时的真空度，致影响浓缩效率
供水故障
2
2
1
4
低
1、修复供水管道或其他设施。
2、一旦出现供水故障即应停止浓缩，待供水正常后再进行浓缩。
2
2
1
4
可接受
37
进料速度未按要求进行控制
1、浓缩效率不高。
2、影响浓缩液或浸膏最终质量。
没有根据SOP要求操作
2
2
1
4
低
1、严格按工艺要求控制进料速度。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前4）
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
38
减压
浓缩
收膏
乙醇回收率超出工艺要求范围
1、产生生产偏差；
2、造成生产成本偏高。
1、乙醇回收时蒸汽压力过高，致冷凝效果不佳，乙醇蒸汽溢出。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、按验证管理要求对乙醇回收设备进行确认，确认结果应符合设计要求；
2、严格按工艺要求控制乙醇回收时蒸汽压力。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
同前
39
收集的浸膏量超出工艺要求范围
1、收膏量偏少或偏多，致制剂生产时浸膏投入量不足或剩余，即产品成分比例错误。
2、若浸膏需作干燥处理，则干燥时间将受影响。
1、浓缩时蒸汽压力过高，致冷凝效果不佳而发生跑料现象。
2、浸膏密度偏低，致收膏量偏多。
3、没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
1、严格按工艺要求控制浓缩时蒸汽压力。
2、按工艺要求制定并控制浸膏密度。
3、对有关品种乙醇回收及浓缩工艺按验证管理要求进行验证。
4、按相关SOP要求操作。
3
2
1
6
可接受
40
容器具、管道清洁、消毒不当
微生物污染
未按要求对容器具、管道进行清洁、消毒
4
3
2
24
高
1、操作人员上岗前资格认证。
2、严格按相关SOP做好容器具、管道等的清洁、消毒工作。
4
2
1
8
可接受
41
收膏环境不当
收集的浸膏发生污染，产品失效
空调净化系统运行不正常
3
2
1
6
低
按要求做好空调净化系统日常维护保养工作，并正常开启；定期对洁净环境进行监测，确保生产环境符合GMP要求
3
2
1
6
可接受
42
浓缩液(浸膏)密度不符合工艺要求
产品成分比例错误
1、未经检测浓缩液密度即出料。
2、没有根据SOP要求操作。
3
2
1
6
低
1、出料前须按要求检测浓缩液密度，符合要求后才可以出料。
2、对有关品种浓缩工艺按验证管理要求进行验证及再验证。
3、按相关SOP要求操作。
3
2
1
6
可接受
43
浓缩液（浸膏）含量低于内控标准要求
产品失效
1、饮片质量存在差异。
2、投料错误。
3、浸膏密度偏低。
4、没有根据SOP要求操作。
4
2
2
16
高
1、确保投入的中药饮片质量合格。
2、按要求对浸膏密度进行控制。
3、按相关SOP要求操作，并严格执行复核制度。
4
2
1
8
可接受
44
精制
水提醇沉或醇提水沉
醇沉时浓缩液密度不符合工艺要求
1、密度偏小，致乙醇用量增加。
2、密度偏大，致醇沉时部分有效成分被包裹，造成成分损失。
1、浓缩时未按要求控制浓缩液密度。
2、没有根据SOP要求操作。
3
2
1
6
低
1、浓缩时严格按工艺要求控制浓缩液密度。
2、按相关SOP要求操作。
3
2
1
6
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
45
醇沉时转溶溶剂加入量不准
产品成分比例错误或产品失效
1、溶剂浓度及加入量计算错误，或体积与重量换算错误。
2、没有根据SOP要求操作。
3
3
1
9
中
1、提取前确认计量器具（电子称等）已经校验，且在有效期内。
2、专人对溶剂配制及投料进行复核。
3、按相关SOP要求操作。
3
2
1
6
可接受
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前5）
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
46
精制
水提醇沉或醇提水沉
精制时静置或冷藏温度不符合工艺要求
精制效果不佳，致产品成分比例错误
1、冷藏设施设备性能不佳。
2、未按要求对静置环境进行温度控制。
3、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、按要求做好冷藏设施的维护保养工作，确保运行正常。
2、按工艺要求制定并控制精制时温度。
3、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
同前
47
精制时静置时间与工艺不符
精制效果不佳，致产品成分比例错误
没有根据SOP要求操作
2
2
1
4
低
严格按各品种工艺要求控制静置时间
2
2
1
4
可接受
48
乙醇回收率超出工艺要求范围
1、产生生产偏差；
2、造成生产成本偏高。
1、乙醇回收时蒸汽压力过高，致冷凝效果不佳，乙醇蒸汽溢出。
2、没有根据SOP要求操作。
2
2
1
4
低
1、严格按工艺要求控制乙醇回收时蒸汽压力。
2、按相关SOP要求操作。
2
2
1
4
可接受
49
减压干燥
浸膏
干燥
装量超出最大装量
干燥时起泡溢出盘外，污染干燥器，浪费物料
没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
1、按工艺要求对每次干燥装量进行控制。
2、按相关SOP要求操作。
3
2
1
6
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
4、对设备及有关管道进行清洁验证。
50
干燥温度不当
干燥时间过长或易致产品烤焦，产品失效。
1、设备性能/工艺参数不当。
2、没有根据SOP要求操作。
4
3
2
24
高
1、根据工艺要求制定有关设备URS，根据URS选用或定制所需设备，并按要求对设备进行确认及再确认，符合要求后才能投入使用。
2、严格按验证管理要求对真空干燥工艺进行验证及再验证。
3、严格按相关SOP要求操作及工艺参数控制。
4
2
1
8
可接受
51
干燥时真空度控制不当
干燥温度不能受控，干燥时间延长或产品失效。
没有根据SOP要求操作。
3
2
1
6
低
3
2
1
6
可接受
52
出箱前未对干膏进行水分检测即出箱
产品水分超标
没有根据SOP要求操作。
3
2
1
6
低
1、出箱前对干膏进行水分检测，确保水分符合要求后再出箱。
2、按相关SOP要求操作。
3
2
1
6
可接受
53
设备、容器具清洁、消毒不当
微生物污染
未按要求对容器具、管道进行清洁、消毒
4
3
2
24
高
1、操作人员上岗前资格认证。
2、严格按相关SOP做好设备、容器具、管道等的清洁、消毒工作。
4
2
1
8
可接受
54
洁净环境不符合GMP要求
微生物污染
没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
按要求做好空调净化系统日常维护保养工作，并正常开启；定期对洁净环境进行监测，确保生产环境符合GMP要求
3
2
1
6
可接受
表6 中药提取与浓缩工艺过程风险评估及风险控制（续前6）
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
55
灭菌
中药粉灭菌
灭菌温度不当或灭菌温度波动大于预期值
灭菌效果不佳，产品失效
1、设备性能/工艺参数不当。
2、没有根据SOP要求操作。
3
3
2
18
高
1、按验证管理要求对灭菌柜进行确认，确认结果应符合设计要求；
2、按设备设施预防性维护保养有关规定进行维护保养；
3、及时修复故障，确保冷库运行正常；
4、严格按相关SOP要求操作及工艺参数控制。
2
2
1
4
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
4、对设备及有关管道进行清洁验证。
56
灭菌压力不当
灭菌效果不佳，产品失效
1、设备性能/工艺参数不当。
2、没有根据SOP要求操作。
3
3
2
18
高
3
2
1
6
可接受
57
灭菌时间不当
灭菌效果不佳，产品失效
没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
3
1
1
3
可接受
58
干燥温度、真空度不当
被灭菌物上水冷凝或残留潮气不能完全去除，微生物滋生
1、设备性能/工艺参数不当。
2、没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
3
2
1
6
可接受
59
容器具清洁、消毒不当
微生物污染
未按要求对容器具、管道进行清洁、消毒
4
3
2
24
高
1、操作人员上岗前资格认证。
2、严格按相关SOP做好容器具等的清洁、消毒工作。
4
2
1
8
可接受
60
粉碎过筛
干膏或灭菌粉粉 碎
过 筛
粉碎机筛网或过筛筛网选择不当
药粉粒度不符合要求
没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
1、粉碎前检查确认筛网目数，应与工艺要求一致。
2、过筛前检查确认筛网目数，应与工艺要求一致。
3
2
1
6
可接受
1、设备确认（DQ、IQ、OQ、PQ）；
2、计量器具校准；
3、生产工艺验证。
4、对设备、容器具进行清洁验证。
61
粉碎后的药粉未经过筛处理或筛网破
药粉粒度不均匀，影响制剂质量
没有根据SOP要求操作。
3
3
2
12
中
1、严格按工艺要求对粉碎后药粉进行过筛处理。
2、过筛前、后确认筛网的完好性，及时更换破损的筛网，并将药粉进行重新过筛处理。
4
2
1
8
可接受
62
设备、容器具清洁、消毒不当
微生物污染
未按要求对容器具、管道进行清洁、消毒
4
3
2
24
高
1、操作人员上岗前资格认证。
2、严格按相关SOP做好设备、容器具、管道等的清洁、消毒工作。
4
2
1
8
可接受
63
洁净环境不符合GMP要求
微生物污染
没有根据SOP要求操作。
3
2
2
12
中
按要求做好空调净化系统日常维护保养工作，并正常开启；定期对洁净环境进行监测，确保生产环境符合GMP要求
3
2
1
6
可接受
64
领用内包装袋不当
微生物污染
没有根据SOP要求操作。
3
2
1
6
低
1、确保采购符合食用标准要求的内包装袋。
2、按物料供应商有关管理规定对洁净内包装袋供应商进行质量审计。
3、确保领用经检验合格的内包装袋。
3
2
1
6
可接受

6.2 制剂生产工艺过程风险评估及风险控制
6.2.1 颗粒剂生产工艺流程图
原辅料

配 料

其他辅料

混 合

粘合剂
或湿润剂
制软材

制 粒

干 燥

筛 分
D 级
洁净区

总 混

内包装材料
分 装
‘’

外包装材料

外包装

入 库

6.2.2 胶囊剂生产工艺流程图
原辅料

配 料

其他辅料
混 合

粘合剂
或湿润剂

制软材

制 粒

干 燥

D级
洁净区

整 粒

总 混

胶囊填充

内包装材料
铝塑包装

外包装材料

外包装

入 库

6.2.3 散剂生产工艺流程图
中药材

净 制

其他物料
干 燥

粉 碎

处 理

灭 菌

D级
洁净区

粉碎、过筛

总 混

内包装材料
分 装

外包装材料
外包装

入 库

库

口服固体制剂工艺过程风险评估报告
6.2.3 固体制剂生产工艺过程风险评估及风险控制
应用失效模式与影响分析（FMEA）技术对固体制剂工艺过程进行风险评估，识别潜在的失效模式，对风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行评分，确定风险水平；在采取了相应的控制措施后，再次对其风险的严重程度、发生的可能性及可检测性进行重新评估后，改进后的RPN降低到了可接受水平，即通过全面的过程失效模式与影响分析后，对关键风险控制点进行了相应的控制，从而降低了整个过程的质量风险。具体结果见表7。
表7 固体制剂生产工艺过程风险评估及风险控制
编号
步骤
子步骤
风险评估
风险控制
潜在的失效模式
可能的影响效应
失效模式的可能原因
S
P
D
RPN
风险
水平
控制措施
S
P
D
RPN
剩余风险等级
验证活动
1
人流
进入车间洁净区
未经授权人员进入车间洁净区
厂房使用不当；产品污染
1、进入控制设计不当。
2、不符合SOP。
3、缺乏培训。
3
2
2
12
中
1、人工控制；
2、日志中记录人员进入
3
2
1
6
可接受
检查车间的进入控制及人流（IQ）
2
在未进行正确更衣或未在更衣室内进行更衣的情况下进入生产车间
来自于外部环境或人员带入的活粒子及非活性粒子。厂房污染
1、不符合SOP。
2、缺乏培训。
3
2
2
12
中
1、设计上只有经过更衣室才能进入车间；
2、SOP到位
3