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ICS 11.040.30 C 30 DB61 陕西省地方标准 DB 61/T 13042019 增材制造医疗器械生产质量管理规范 Manufacturing management specifications for additive manufactured medical device 2019-12-30 发布 2020-01-30 实施 陕西省市场监督管理局 发 布 DB61/T 13042019 I 目 次 前言.II 1 范围.1 2 规范性引用文件.1 3 术语和定义.1 4 机构和人员.2 5 厂房和设施.2 6 设备.3 7 设计开发.4 8 物料采购.5 9 生产管理.5 10 质量控制.6 11 售后服务.7 12 不合格品控制.7 13 不良事件监测、分析和改进.7 DB61/T 13042019 II 前 言 本标准按照GB/T 1.12009给出的规则起草。本标准由陕西省药品监督管理局提出并归口。本标准起草单位：陕西省医疗器械质量监督检验院、西安交通大学。本标准主要起草人：蔡虎、李涤尘、许文锋、王晶、刘立科、王燕慧、张娜、邵文鹏、王培荣、王韵晴、史晓明。本标准由陕西省医疗器械质量监督检验院负责解释。本标准首次发布。联系信息如下：单位：陕西省医疗器械质量监督检验院 电话：[phone] 地址：陕西省西咸新区沣西新城兴咸路中段 邮编：712046 DB61/T 13042019 1 增材制造医疗器械生产质量管理规范 1 范围 本标准规定了增材制造（3D打印）医疗器械产品及其零部件生产的机构和人员、厂房和设施、设备、设计开发、物料采购、生产管理、质量控制、售后服务、不合格品控制、不良事件监测、分析和改进的基本要求。本标准适用于增材制造医疗器械（不涵盖细胞、组织等生物活性物质的生物3D打印等特殊设计的医疗器械）注册人、注册申请人及备案人。2 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T 6682 分析实验室用水规格和试验方法 GB/T 35351 增材制造 术语 YY/T 0033 无菌医疗器具生产管理规范 YY/T 0287 医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求 医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（国家市场监督管理总局令第1号）中国人民共和国药典 3 术语和定义 GB/T 35351、YY/T 0033和YY/T 0287界定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1 增材制造 additive manufacturing 以三维模型数据为基础，通过材料堆积的方式制造零件或实物的工艺。3.2 增材制造医疗器械 additive manufacturing medical device 通过增材制造工艺实现的医疗器械。3.3 医工交互 interaction of medicine and engineering 临床信息与工程设计信息进行交流、沟通、互动、互补等合作及制衡。3.4 后处理 post treatment DB61/T 13042019 2 增材制造成形工艺后的处理工艺。4 机构和人员 4.1 组织机构 4.1.1 注册申请人应建立与质量管理体系和产品生产要求相适应的组织机构，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能；生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任；注册申请人应建立良好的医工交互机制，明确分工及职责界限。4.1.2 注册申请人作为产品质量的主要责任人，应明确管理者代表，负责质量管理体系的建立、实施、保持并报告质量管理体系的运行情况和改进需求。4.2 人员 4.2.1 生产、技术和质量管理人员应具有相应的 3D 打印专业知识，并具有相应的 3D 打印医疗器械医工交互能力和相应的实践经验。4.2.2 从事影响产品质量工作的人员，应制定人员健康要求，建立人员健康档案；直接接触物料和产品的人员每年至少体检一次；患有传染性和感染性疾病的人员不得从事直接接触产品的工作。4.2.3 凡在洁净室（区）工作的人员应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训，临时进入洁净室（区）的人员，应对其进行指导和监督。4.2.4 人员进入洁净室（区）应按照程序进行净化，并穿戴工作帽、口罩、洁净工作服、工作鞋，裸手接触产品的操作人员每隔一定时间应再次进行消毒，裸手消毒剂的种类应定期更换。4.2.5 在洁净区的工作人员工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能够满足保护产品和人员的要求。4.2.6 工作服不得脱落纤维和颗粒性物质，无菌工作服应能够包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。5 厂房和设施 5.1 总体要求 5.1.1 厂房与设施应根据所生产产品的特性、工艺流程及相应的洁净级别要求进行合理设计、布局和使用。5.1.2 生产厂房应设置防尘、防止昆虫和其他动物进入的设施。5.1.3 生产区应有足够的空间，并与其产品生产规模、品种相适应。5.1.4 仓储区应能满足原材料、包装材料、中间品、产品等的贮存条件和要求，按照待验、合格、不合格、退货或者召回等情形进行分区存放。5.1.5 应配备与产品生产规模、品种、检验要求相适应的检验场所和设施。5.2 洁净室（区）5.2.1 无菌 3D 打印医疗器械生产区空气洁净级别不同的洁净室（区）之间的静压差应大于 5 帕，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于 10 帕，并应有指示压差的装置。特殊情况下，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。DB61/T 13042019 3 5.2.2 植入和介入到血管内的无菌 3D 打印医疗器械及需要在 10,000 级下的局部 100 级洁净室（区）内进行后续加工（如灌装封等）的无菌 3D 打印医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于 10,000 级洁净度级别。5.2.3 与血液、骨髓腔或非自然腔道直接或间接接触的无菌 3D 打印医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于100,000 级洁净度级别。5.2.4 与人体损伤表面和粘膜接触的无菌 3D 打印医疗器械或单包装出厂的配件，其末道清洁处理、组装、初包装、封口的生产区域和不经清洁处理的零部件的加工生产区域应当不低于 300,000 级洁净度级别。5.2.5 与无菌 3D 打印医疗器械的使用表面直接接触、不需清洁处理即使用的初包装材料，其生产环境洁净度级别的设置应当遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求；若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应当在不低于 300,000 级洁净室（区）内生产。5.2.6 对于有要求或采用无菌操作技术加工的无菌医疗器械（包括医用材料），应当在 10,000 级下的局部 100 级洁净室（区）内进行生产。5.2.7 洁净工作服清洗干燥间、洁具间的末道清洁处理与消毒的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别，但不得低于 300,000 级。无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应当在 10,000 级洁净室（区）内。5.2.8 洁净室（区）应当按照无菌医疗器械的生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局，人流、物流走向应当合理。同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间的生产操作不得互相交叉污染。5.2.9 洁净室（区）空气洁净度级别指标应当符合医疗器械相关行业标准的要求。5.2.10 洁净室（区）的温度和相对湿度应当与产品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应当控制在 18 28，相对湿度控制在 45%65%。5.2.11 进入洁净室（区）的管道、进回风口布局应当合理，水、电、气输送线路与墙体接口处应当可靠密封，照明灯具不得悬吊。5.2.12 洁净室（区）内操作台应当光滑、平整、不脱落尘粒和纤维，不易积尘并便于清洁处理和消毒。5.2.13 洁净室（区）的门、窗及安全门应密闭，洁净室（区）的门应向洁净度高的方向开启，洁净室（区）的内表面应便于清洁，不受清洁和消毒的影响。100 级的洁净室（区）内不得设置地漏。在其他洁净室（区）内，水池或地漏应有适当的设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌，同外部排水系统的连接方式应能够防止微生物的侵入。5.2.14 洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气均应经过净化处理。与产品使用表面直接接触的气体，其对产品的影响程度应进行验证和控制。5.2.15 洁净室（区）内的人数应与洁净室（区）面积相适应。6 设备 6.1 生产设备 6.1.1 生产打印设备、工艺装备和工位器具应当与所生产产品和规模相匹配，并保持有效运行。设备的设计、选型、安装、维修和维护必须符合预定用途，便于操作、清洁和维护。生产设备应有明显的状态标识。6.1.2 生产设备、工艺装备和工位器具应当符合环境控制和工艺文件的要求。DB61/T 13042019 4 6.1.3 与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道应与物料或产品不发生化学反应和粘连，易于清洁处理、消毒或灭菌。6.1.4 应配备与产品检验要求相适应的检验仪器和设备，主要检验仪器和设备应具有明确的操作规程。6.1.5 应建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容包括使用、校准、维护和维修等情况。6.1.6 应配备适当的计量器具，计量器具的量程和精度应当满足使用要求，标明其校准有效期，并保存相应记录。6.2 软件 6.2.1 所涉及的医工交互软件应验证从患者影像数据采集和处理、三维建模过程中软件兼容性、数据转换正确性和完整性。应能通过边界条件下文件的测试转换过程，确保预期性能。应明确所使用软件名称和版本号。6.2.2 与产品的设计、生产相关的关键软件，申请人应当定期对其有效性进行确认。6.3 空气净化系统 6.3.1 洁净室（区）的空气净化系统应能够维持相应的洁净度级别并适时进行再确认。6.3.2 若停机后再次开启洁净室（区）的空气净化系统应进行测试或验证。6.4 工艺用水 6.4.1 根据需要的工艺用水配备相应的制水设备，并有防止污染的措施，用量较大时应当通过管道输送至洁净室（区）的用水点，工艺用水应满足产品质量的要求。6.4.2 工艺用水的储罐和输送管道应满足产品要求，并定期清洗、消毒。7 设计开发 7.1 控制程序 应建立设计控制程序并形成文件，对产品的设计和开发过程实施策划和控制，并保持相关记录。7.2 数据输入 作为设计输入重要信息载体的制作订单，应能够全面地、完整地反映所要设计产品的各种参数特点。如：必要的患者信息、材料、结构、尺寸、规格、配套使用的手术工具要求、包装及灭菌的要求、供货方式等文件。7.3 数据转化 用于数据处理或采集数据（影像资料）转化、数据传递的医工交互平台软件应当经过验证和确认。7.4 设计验证 设计验证可以采用物理测试、设计评价、三维计算机模拟（有限元分析等）、临床对比等多种模式，企业应在包括设计和开发在内的产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件，保持相关记录。7.5 设计确认 7.5.1 产品设计完成后，申请人应及时将设计效果图（设计模型）、手术解决方案交给临床医生并签字确认、存档。DB61/T 13042019 5 7.5.2 设计确认内容应形成产品设计方案，至少包含材料要求、结构特征、特殊要求、包装和灭菌方式、供货方式等要求。7.5.3 需经过医工交互平台进行数据传递时，医工交互平台应经过必要的验证，防止信息丢失。7.6 设计变更 应告知临床医生并经过其认可，并经过验证或确认，保留设计变更记录。8 物料采购 8.1 控制程序 8.1.1 建立采购控制程序，根据采购物品对产品的影响，确定对采购物品实行控制的方式和程度。8.1.2 建立供应商审核制度，并对供应商进行审核评价。8.1.3 与主要物料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任。8.1.4 明确采购信息，清晰表述采购要求，包括采购物品类别、验收准则、规格型号、规程、图样等内容。8.1.5 建立采购记录，包括采购合同、物料清单、供应商资质证明文件、质量标准、检验报告及验收标准等，采购记录应满足可追溯要求。8.2 物料 8.2.1 应明确原材料和加工助剂、添加剂、交联剂的初始状态，建立健全验收规则。8.2.2 进行生物学评价的材料，采购物品应与经生物学评价的材料相一致。8.2.3 动物源性的原、辅材料应满足产品质量控制要求。8.2.4 无菌产品的初包装材料应满足所用的灭菌过程或无菌加工的包装要求，根据产品质量要求确定所采购初包装材料的初始污染菌和微粒污染可接受水平并形成文件，对采购的初包装材料进行进货检验并保持相关记录。9 生产管理 9.1 产品标识和可追溯性 9.1.1 产品实行唯一标识管理，注册人应规定产品的放行程序、条件和批准要求。9.1.2 产品交付应包括定制授权方的确认，保持记录并存档。9.2 过程管理 9.2.1 生产过程（包括后处理）中产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线等有害物质的厂房、设备应安装相应的防护装置，评估生产工艺过程（包括后处理）对材料和终产品的安全性、有效性的影响。建立生产环境条件的要求并形成文件。9.2.2 应制定洁净室（区）的卫生管理文件，对洁净室（区）进行清洁处理和消毒，并保存记录。所用的消毒剂或消毒方法不得对设备、工艺装备、物料和产品造成污染。消毒剂品种应当定期更换，防止产生耐药菌株。9.2.3 生产设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂及在洁净室（区）内通过模具成型后不需清洁处理的零配件所用的脱模剂，不对产品造成污染。9.2.4 应制定工位器具的管理文件，所选用的工位器具应能避免产品在存放和搬运中被污染和损坏。DB61/T 13042019 6 9.2.5 进入洁净室（区）的物品，包括原料和零配件等应按程序进行净化处理。9.2.6 对于需清洁处理的无菌医疗器械的零配件，末道清洁处理应在相应级别的洁净室（区）内进行，末道清洁处理介质应满足产品质量的要求。9.2.7 应建立清场的管理规定，防止产品的交叉污染，并做好记录。9.2.8 3D 打印后处理工艺应满足相关产品质量要求。9.3 灭菌或无菌 无菌提供的医疗器械应满足以下要求：a)选择适宜的方法对产品进行灭菌或采用适宜的无菌加工技术以保证产品无菌，并执行相关法规和标准的要求；b)建立无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件，灭菌过程按照相关标准要求在初次实施前进行确认，并保持灭菌过程确认记录；c)制定灭菌过程控制文件，保持每一灭菌批的灭菌过程参数记录，灭菌记录应可追溯到产品的每一生产批；d)根据对产品质量影响的程度规定各种无菌医疗器械产品和材料的贮存条件，贮存场所具有相应的环境监控设施，控制和记录贮存条件。10 质量控制 10.1 设备确认 应满足3D打印产品主要控制技术要求，仪器设备状态及工艺稳定性应定期进行验证和确认，并予以标识。10.2 原材料回收再利用 对于部分可回收、再利用的打印原材料，应明确打印环境对材料的化学成分和物理性能的影响，论证工艺稳定性和临床可接受性，明确重复使用的次数以及新旧粉的混合比例。建立材料回收、再利用标准操作流程，至少包括：原材料验收规则、原材料化学成份控制措施、材料回收和再使用的要求以及验证。10.3 产品检测 3D打印医疗器械半成品和终产品宜考虑但不限于下列检测：a)产品材料的化学成分和力学性能应符合申报材料的相关标准；b)产品表面质量、尺寸及产品尺寸精度；c)特殊结构的形貌及要求；d)产品的功能性评价和测试；e)产品的清洗确认及无菌检测；f)产品与提供模型的匹配性及可用性评价。10.4 工艺用水 应明确工艺用水种类，应符合中国药典或GB/T 6682等标准要求。10.5 洁净室（区）DB61/T 13042019 7 应符合YY/T 0033的要求。10.6 初始污染菌和微粒污染控制 根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平并形成文件，明确中间品的存储环境要求和存放时间，定期检测并保存记录。11 售后服务 11.1 能力、制度和记录 应具备与生产产品相适应的售后服务能力，建立健全售后服务制度。应规定售后服务要求并建立售后服务记录，并满足可追溯的要求。11.2 顾客反馈 应建立顾客反馈处理程序，对顾客反馈信息进行跟踪分析。11.3 信息保护 除法律法规允许的例外，不得将患者信息用于生产和使用产品以外的其他用途。12 不合格品控制 12.1 不合格品处置 应对不合格品进行标识、记录、隔离、评审，根据评审结果采取相应的处置措施。12.2 交付不合格品处置措施 在产品交付后发现产品不合格时，应及时召回，经评审可以返工的，应按照产品初始设计进行评判、改进、验证，不能返工的，应建立相关处置制度。13 不良事件监测、分析和改进 按照医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（国家市场监督管理总局令第1号）执行。_