注射用水验证方案1.doc

注射用水系统验证方案
(滴眼液车间)
一． 系统概述
注射用水即无热原蒸馏水，它是用纯化水通过多效蒸馏水机再蒸馏获得的。注射用水为配制注射液与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌水针、粉针生产洗瓶洗胶塞等直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水，无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。注射用水系统由注射用水制备，储存，输送和循环使用等几个部分组成。
1. 制备过程简述
经过反渗透处理的合格纯化水经过其用水点进入蒸馏水进料水箱,再经多级泵进入多效蒸馏水机(六效),经工业蒸汽加热，列管降膜多效蒸发，六次蒸馏, 螺旋板分离热原和各种杂质,产生合格蒸馏水，水质符合中国药典（2010版）注射用水要求，水温达97~ 99℃，合格蒸馏水进入注射用水储罐，不合格注射用水直接排放。
注射用水贮罐的注射用水经不锈钢水泵增压后经0.22μm精密过滤器后送入车间各使用点。

2. 工艺流程详见图1
热交换器
纯蒸汽发生器
输送泵
注射用水储罐
工业蒸汽
纯化水
图 1 : 本系统工艺流程方框图

使用点1
输送泵
纯化水储罐
多效蒸馏水机

纯蒸汽排放

压缩空气
使用点n
使用点2

电导率测试

TOC测试

3. 设备一览表 详见表1
表 (1): 主 要 设 备 一 览 表
序号
设 备 名 称
规格与型号
材料
数量
备 注
1
纯化水箱
V=1000L连续
316L
1
内外抛光
2
多级进料离心泵
LOWARA-V208立式
304
1
美国
3
凝液离心泵
NOCCHI-MCX型卧式
304
1
意大利
4
多效蒸馏水机
LDZ-500/5型
316L
1
上海天鼎通用设备公司
5
凝液收集罐
LCY-1000型
304
1
上海天鼎通用设备公司
6
注射用水储罐
ZCY-2000型
316L
1
上海天鼎通用设备公司
7
注射用水水泵
GRUNDFOS-CHI2-30
316L
1
丹 麦
8
热交换器
HRL-3型
316L
1
上海天鼎通用设备公司
9
过滤器
3R10〃316L型
316L
1
密虑波虑芯0.22um

4. 冻干剂、水针剂车间注射用水系统图 详见图2

图2 : 冻干水针车间注射用水流程方框示意图：
纯蒸汽
加热蒸汽
纯化水

凝液收集罐
水箱
输送泵
多效蒸馏水机

热交换器
蒸馏水贮罐
压缩空气
输送泵

过滤器
车间各用水点

安瓶水针供水装置
配料间

清洗间
胶塞清洗机

西林瓶供水装置
冷冻干燥机

稀配罐
冷冻干燥机

浓配罐
冻干配液罐

二. 注射用水系统验证主要程序与内容
1. 验证目的
考验和验证该注射用水系统在生产能力0.5T/H, 工艺流程采用先进的多级离心泵进料，列管降膜，五次蒸馏，螺旋板分离热原结构,控制上选用高温电导仪，PLC+双变频全自动控制下的多效蒸馏水机（五效）系统能有效保证产出去除热源和其它杂质的注射用水，同时注射用水在注射用水贮罐中80℃以上保温,管道中70℃以上保温循环，即注射用水制备，储存，输送和循环使用整个系统的长期稳定运行，水质符合中国药典（2000版）注射用水要求，同时系统内的各设备如多效蒸馏水机，注射用水储罐，高压泵，过滤器也得到验证。
2. 注射用水系统的安装确认
(1). 准备工作
在设备进公司开箱后, 设备管理人员或验证检查人员必须检查设备厂家提供的设备图纸、手册、备件清单、操作说明书、维修、保养指南等技术数据。并在熟悉这些数据的基础上进行质量检查。(表2)
(2). 注射用水制备、输送装置的安装质量检查
机器设备按工艺流程要求安装后，对照设计图纸及供货商提供的技术数据、检查安装是否符合设计与规范。注射用水系统装置主要有进料水箱、多级进料离心泵、凝液离心泵、多效 (五效)蒸馏水机、凝液收集罐、注射水储罐、注射水水泵、热交换器、终端过滤器等。检查项目有：水、电、气、等管线、仪表、过滤器等安装、连接情况。详见表3:
(3). 管道分配系统的安装质量检查及其确认
①. 管道、管件及其连接质量的确认：注射用水的管件应采用内外抛光316L不锈钢材质，阀门选用抛光316L不锈钢材质的洁净球阀和隔膜阀。不锈钢管道应采用热熔式氩弧焊接，内壁要光滑，应检查焊接质量,并做X光拍片。将检查结果记录于“表4”中。
在实际操作中，由于管道在技术夹层中难以拍片，一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据施工计划确定当日计划的焊接数量，先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，作为样品，在安装前先拍片，如符合要求，以后在安装时可控制该焊接参数，可保证焊缝光滑，焊接结束后进行试压，无渗漏为合格。
②. 管道压力试验：用纯化水试压，实验压力为工作压力的1.5倍，各接头在实验压力下应无渗漏，将检查结果记录于“表5”中。
③.管道的清洗、钝化、消毒：不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水清洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→注射用水冲洗→纯蒸汽消毒→注射用水冲洗等几个步骤
实际操作由于注射用水制备时间较长,管道冲洗次数较多,用水量非常大,故钝化后清洗先使用纯化水,最后几次才使用注射用水清洗,纯蒸汽消毒,最后再用注射用水清洗一遍。
a.纯化水循环预冲洗：首先用纯化水设备制备足够的纯化水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计；当贮罐的纯化水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的纯化水。
b.碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，打开注射用水贮罐顶部的入孔，加入已从新制备的注射用水中（温度不低于700C）配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放贮罐中清洗水；
c.冲洗：从新注入足够的纯化水，启动水泵，同时打开排水阀排放贮罐中的清洗水，当贮罐的清洗水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的清洗水。反复以上过程，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放时间至少30min;
d.钝化：（a）用纯化水和化学纯的硝酸配制成8%的酸液，在49-500C温度下循环60min后排放；（b）或用3%氢氟酸、20%硝酸、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25-350C，循环处理10-20min,然后排放；
e.初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min；
f.最后冲洗：用注射用水再次冲洗至进、出口注射用水的电导率一致；
g.纯蒸汽消毒：将纯蒸汽发生器产生的洁净纯蒸汽同时或分别通入整个注射用水的循环管道系统，包括注射用水管道和注射用水贮罐，消毒灭菌至少在121C 已上保持1小时。
上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录(表6-表7)中。
④贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。测试方法参阅《药品生产验证指南》(2003年版)P127-129。
⑤仪器仪表的校正：包括电阻（导）仪，数字仪，温度、水位控制/记录仪，压力表，转子流量计以及分析水质用的各种仪器。需要注意的是德国宝得的电导仪。见表8
⑥操作手册和SOP。
列出注射用水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清单
(4). 安装确认记录
a. 安装确认所需资料及存放地点记录；
b. 系统设备安装质量检查记录；
c. 系统管道安装质量检查记录；
d. 清洗、钝化、消毒记录；
e. 仪器仪表校正结果记录；
f. 管道材质检验报告书；
g.管道做X拍片检测报告书。
(5). 安装检查确认结果分析评价
安装检查结束，验证小组必须对检查结果进行分析、评价、关作出是否合乎要求的结论。如不合格，进行偏差分析，必须及时通知验证人员进行改进或重新验证直至检查合格。
(6). 安装检查确认后期工作
根据安装确认结果整理制定以下主要文档：
a. 注射用水制备工艺规程；
b. 注射用水检验标准操作规程；
c. 注射用水系统标准SOP（主要含多效蒸馏水机操作SOP、注射用水系统管道、贮罐清洗、消毒SOP等）。
d. 注射用水水质检测SOP。
3．注射用水系统的运行确认
注射用水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。试验时所有水处理设备均应开动，运行主要工作如下：
（1）检查注射用水制备设备的运行情况，逐个检查所有设备，如进料水箱、进料水泵、凝水水泵，多效蒸馏水机，注射用水输送泵等设备和各仪表是否运行、控制、显示正常，检查电压、电流、压缩空气、供水压力，工业蒸汽压力等。见表9
（2）对多效蒸馏水机进行验证和运行确认。通过对多效蒸馏水机制备的注射用水水质的分析、产量等指标的检测，看是否达到设计要求。注射用水水质检测见表10，注射用水产量可通过表12注射用水系统运行记录查看注射用水贮罐液位看是否达到≥500L／H。
（3）检查管道情况、堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。
（4）检查水泵，保证水泵按规定方向运转。
（5）检查阀门和控制装置是否正常。
（6）检查注射用水贮水罐的情况。“GMP”(1998年修订)规定注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染,贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期, 注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。。
（7）对注射用水水质的预先测试分析，在正式开始注射用水监测（验证）之前，先对注射用水水质进行测试，以便在测试发现问题时及时解决, 主要测试项目是热原，测点可选择在蒸馏水机或纯蒸汽发生器出口处。

4.注射用水系统的性能确认
注射用水系统按照设计要求正常运行后，确认该系统符合生产要求，送水口、回水口、各使用点的注射用水各项指标符合注射用水质量标准。
(1). 性能确认周期：注射用水系统连续运行3个周期，每个周期7天。
(2). 取样点及取样频率：见表10
表10 取样频率表
取样点名称
取样频率
注射用水贮罐
天天取样
送水口
天天取样
回水口
天天取样
注射用水各使用点
天天取样.
取样说明：取样时间定在系统运转1小时后进行。
(3) 注射用水合格标准
注射用水水质首先符合《中华人民共和国药典》2000版注射用水标准，另外对主要理化化学指标，电导率，细菌内毒数，微生物限度等，企业宜自行制定高于法定标准的内控标准。合格标准见表11 。
表 11 注射用水水质的分析
项目
要求
结果
细菌内毒数
〈0. 25EU／ml

电导率
〈1Μs/cm

PH值
5.0～7.0

菌落数
≤5CUF／100ml

氨盐
依法检验应〈0.％

氯化物、硫酸盐与钙盐
依法检验应符合规定

硝酸盐
依法检验应〈0.％

亚硝酸盐
依法检验应〈0.％

二氧化碳
依法检验应符合规定

易氧化物
依法检验应符合规定

不挥发物
依法检验应符合规定

重金属
依法检验应〈0.％

(4). 异常情况处理程序：注射用水系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、取样程序、检验规程和质量标准进行操作和判定。出现个别取样点水质量不符合标准的结果时，应按下列程序进行处理：
① 重新取样
由于取样、化验等因素，有时会出现个别点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验。
a.在不合格的使用点再取样一次；
b.重新化验不合格的指标；
c.重测这个指标必须合格。如不合格, 需检查原因, 可发不合格报告书，并通知有关部门处理，经处理合格后, 此系统方可投入运行。
② 必要时，在不合格的前后分段取样，进行对照检测，确定不合格原因。
③若属于系统运行方面的原因，必要时报验证委员会、调整系统运行参数
或对系统进行处理。
(5). 注射用水系统日常监控
①. 取样点及取样频率同(2).项，每天一次。
②. 测试指标和合格要求: 同(3).项。每周上班第一天应全项检查，应符合规定。每天取样作重点项目检查由各企业自定内控标准。
③. 重新取样: 同(4).
(6)．注射用水系统日常维护
①. 注射用水贮罐和管道中的注射用水当日排空。
②． 注射用水贮罐和管道每周用纯蒸汽消毒一次，然后再用注射用水冲洗一次。
③． 注射用水贮罐和管道有72小时以上未使用,应用纯蒸汽消毒一次，然后再用注射用水冲洗一次。

5．注射用水系统验证的周期
（1）注射用水系统新建或改建后必须作验证。
（2）注射用水正常运行后一般循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产三个星期前开启注射用水系统并做三个周期监控。
(3) 注射用水管道一般每周用纯蒸汽消毒一次。消毒方法为用纯蒸汽发生
器产生的活洁净蒸汽经输水管道通入注射用水系统中, 一直到注射用水储罐, 用储水罐下排水口作排汽, 保持系统灭菌压力为0.09~0.1MPa,温度：121℃， 消毒1小时。
6. 结果分析评价
在系统安装确认、运行确认完成后, 验证小组必须对结果进行分析、评价, 在完成验证报告后, 由验证委员会主任批准验证结果。

7.注射用水系统验证记录目录
A.安装确认记录
（1）设备文件及存放地点（表2）；
（2）系统设备安装质量检查记录（表3）；
（3）系统管道安装质量检查记录（表4）；
（4）管道压力试验记录（表5）；
（5）清洗、钝化、消毒记录（表6、表7）；
（6）仪器仪表校正结果记录（表8）；
B.运行确认记录
（1）注射用水运行确认系统操作参数的检测记录（表9）；
（2）注射用水水质的预测试分析记录（见注射用水检测报告）
C.性能确认记录
(1)注射用水水质检测结果记录(表12)；
(2)注射用水系统操作参数运行记录(表13)。
(3)注射用水水质检测结果记录(附注射用水检测报告及检验原始记录)。

注射用水系统验证记录
1. 安装确认记录
表2 安装确认所需资料及存放地点
资料名称
确认
存放地点
多效蒸馏水机产品质量证明书、使用说明书、电气手册

冷凝器产品质量证明书

纯蒸汽发生器产品质量证明书、使用说明书、峻工图、电气手册

蒸馏塔（6个）产品质量证明书、使用说明书

过滤器产品合格证

储罐（2个）产品质量证明书

换热器产品质量证明书

面板流量计合格证

蒸汽柱塞阀合格证

A27W-10弹簧式安全阀合格证

CS19H-16疏水器合格证

MCX80/60泵使用说明书

SV208泵使用说明书

压力变送器合格证和使用说明书

筒式滤芯合格证

电器电路图和使用说明书

电导仪说明书

记录仪说明书

变频器说明书

XMT系列数字仪说明书

PLC说明书

交流接触器说明书

附标准件合格证

仪器、仪表检定记录及鉴定证书

设备及管道材质报告

设备开箱验收单

检查人： 复核人： 日期：
表3 系统设备安装质量检查表
序号
部 位
检查项目
技术要求
检查结果
1
纯化水箱
材 质
304不锈钢

液位控制
电磁阀自动控制

供水管连接
供水管连接合理

2
多级进料离心泵
型号与材质
LOWARA-V208立式304不锈钢

电源连接
接相正确

3
凝液离心泵
型号与材质
NOCCHI-MCX型卧式, 304不锈钢

电源连接
接相正确

4
多效蒸馏水机
型号与材质
LDZ500/5,凡接触蒸馏水部分均采用316L材质

自动和手动控制双向切换
具备此功能

水质在位自动监测
记录功能
德国宝得高温电导仪

自动显示和记录
的功能
记录仪表

蒸馏水出水温度的
自动调节
具备此功能

合格和不合格蒸馏水
的自动切换
二位三通气动切换阀316L材质

取样装置
316L卫生隔膜阀符合GMP规范

管道连接
装有进出管道,有取样口, 安装合理，采用卫生件连接

5
凝液收集罐
材 质
304#不锈钢

液位显示
液位计

消毒系统连接
纯蒸汽消毒灭菌, 管道安装合理

呼吸器
装有0.22µ空气呼吸器, 检漏合格

管道连接
装有进出及回流管道,安装合理

6
注射用水贮罐
材 质
316L#不锈钢

液位显示,控制
带液位数值显示和控制器,

温度显示,控制
带温度数值显示和控制器

消毒系统连接
纯蒸汽消毒灭菌, 管道安装合理

呼吸器
装有0.22µ空气呼吸器, 检漏合格

管道连接
装有进出及回流管道,安装合理

7
注射用水水泵
型号与材质
GRUNDFOS-CHI2-30,316L,钝化处理

电源连接
接相正确

润滑剂
采用注射用水自身

8
热交换器
型号与材质
HRL-3型 316L

管道连接
具有排空阀,管道安装合理

9
过滤器
（滤芯0.22um）
型号与材质
3R10〃316L型不锈钢,内外抛光

滤沁
滤沁材质为聚丙烯, 孔径为0.22μ

仪表管道连接
具有压力表,取样阀,管道连接正确

结论

检验人： 复核人： 日期：

表4 系统管道分配系统安装质量检查
检查项目
技术要求
检查结果
进料水泵至多效蒸馏水机连接管材质
304＃不锈钢管道

凝水泵至多效蒸馏水机连接管材质
304＃不锈钢管道

注射用水至注射用水储罐连接管材质
316L＃不锈钢、洁净球阀

不合格注射用水至收集罐连接管材质
304＃不锈钢、洁净球阀

注射用水贮罐以后的管道、阀门材质
316L＃不锈钢、洁净球阀，洁净隔膜阀

管道连接方式
各连接点和使用点采用不锈钢卡箍

管道布置方式
采用串联循环布置,无盲管

管道残水处理
管道内有一定的倾斜度,最低点有排放口,管道能够排空

管道清洗钝化处理
按上述配方进行清洗、碱洗、钝化、冲洗等处理均符合要求(见表5、表6)

消毒措施
有纯蒸汽消毒灭菌系统，安装合理

结论

检验人： 复核人： 日期：

表5 管道压力实验记录
工程名称及编号：
分部工程名称及编号： 年 月 日
分部工程名称
试验压力
试验方法
持续时间
压降（pa）
结 论

附注：

技术负责人：
施工员：
建设单位：
年 月 日
代表：

施工单位：
年 月 日
代表：

表6 管道钝化记录
工程名称：
分部工程名称： 年 月 日
管道用水点
名 称
材质
工作
介质
通酸起始
时 间
冲洗
时间
PH值
结论

附注：
技术负责人：
施工员：
建设单位：
年 月 日
代表：

施工单位：
年 月 日
代表：

表7 管道系统清洗记录
工程名称：
分部工程名称： 年 月 日
编号
材质
工作
介质
吹洗 / 清洗
介 质
压力
流速
次数
方 法
鉴定

检查
意见：

工长或技术负责人： 施工员：
建设单位：

年 月 日

代表（签章）：
施工单位：

年 月 日

代表（签章）：

表8 仪表校正项目与要求
设备名称
仪器仪表名称
校正项目
技术要求
校正日期
进料水箱
进料水泵出口压力表
压力
符合国家标准

凝液水泵出口压力表
压力
符合国家标准

多 效
蒸馏水机
蒸汽进口压力表
压力
符合国家标准

进水转子流量计
流量
校验读数与实际流量值之关系

电导率表
电导率
符合国家标准

温度控制数字仪
温度值
符合国家标准

注射水
贮 罐
储罐温度控制数字仪
温度值
符合国家标准

储罐水位控制数字仪
液位
符合国家标准

过滤器
过滤器压力表
压力
符合国家标准

管路
管道上压力表
压力
符合国家标准

管道上温度表
温度
符合国家标准

表9 注射用水运行确认系统操作参数的检测
检查项目
合格要求
检查结果
进料
水箱
水箱液位控制
符合要求

进料水泵转向
符合要求

进料水泵流量
0.6~0.8 m3/h

凝水泵转向
符合要求

多效蒸馏水机
蒸汽压力
3.8～4.2kg

压缩空气压力
4～7kg

电导仪显示
显示符合要求

温度显示数字仪
显示符合要求

记录仪记录
记录准确

注射水贮 罐
注射水贮罐液位
显示、控制
液位显示、控制符合要求

当贮罐水低于80℃时能自动加温
低于80℃时能自动加温

注射水贮罐温度显示
温度显示符合要求

输送泵
输送泵转向
正确

空载运行停泵
具备

管路
1.5倍工作压力时，管道应无渗漏
无

注射用水循环情况
良好

结论

检查人： 复核人： 日期：

表12 注射用水水质检测结果记录
使用点

检查项目
多效蒸
馏水机
注射用水储罐（过滤器前）
送水管（过滤器后（
清洗间
西林瓶
供水水箱
冻干机
配料间
回水管
水质分析检测标准
结论
细菌内毒数

〈0. 25EU／ml

电导率

〈1Μs/cm

PH值

5.0～7.0

菌落数

≤5CUF／100ml

氨盐

依法检验应〈0.％

氯化物、硫
酸盐与钙盐

依法检验应符合规定

硝酸盐

依法检验应〈0.％

亚硝酸盐

依法检验应〈0.％

二氧化碳

依法检验应符合规定

易氧化物

依法检验应符合规定

不挥发物

依法检验应符合规定

重金属

依法检验应〈0.％

表13 注射用水系统运行记录
车间名称：滴眼液车间 日期： 年 月 日
时间
注射用水
储 罐
过滤器
压 力
MPa
送水口
回水口
检查项目
操作人
审核人
温度
℃
液位
M
温度
℃
压力
MPa
温度℃
压力MPa
PH值
电导率
（Ms/cm）
氯化物